Комбинации, включающие ингибиторы bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk, для лечения рака

Комбинации, включающие ингибиторы bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk, для лечения рака

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к комбинации, включающей ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R; и один или несколько фармацевтически активных агентов; фармацевтическим композициям, содержащим указанные комбинации; способам лечения, включающим указанную комбинацию; способам получения указанной комбинации и к коммерческой упаковке, содержащей указанную комбинацию.

Уровень техники

Протеинкиназы (ПК) являются ферментами, которые катализируют фосфорилирование специфических остатков серина, треонина или тирозина в клеточных белках. Эти модификации после трансляции белков субстрата выступают в качестве молекулярных выключателей, регулирующих клеточную пролиферацию, активацию и/или дифференциацию. Нарушенная или избыточная активность ПК наблюдается при многочисленных заболеваниях, включая доброкачественные и злокачественные пролиферативные нарушения. Во многих случаях возможно лечение заболеваний, таких как пролиферативные нарушения, с помощью ингибиторов ПК in vitro и in vivo.

Также известно, что различные комбинации активных ингредиентов могут повышать противоопухолевое поведение. Следовательно, в настоящее время существует потребность в новых комбинациях ингибитора тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R, особенно 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил] бензамида.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к комбинации, которая включает:

(а) ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R и

(б) один или несколько фармацевтически активных агентов.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим:

(а) ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R;

(б) фармацевтически активный агент и

(в) фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к коммерческой упаковке или продукту, включающему:

(а) фармацевтический состав ингибитора тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R и

(б) фармацевтический состав фармацевтически активного агента для одновременного, параллельного, раздельного или последовательного применения.

Компоненты комбинации (а) и (б) могут вводиться вместе, один за другим или раздельно в одной объединенной единичной дозированной форме или в двух раздельных единичных дозированных формах. Единичная дозированная форма также может представлять собой фиксированную комбинацию.

Настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения пролиферативных заболеваний или заболеваний, которые связаны или запускаются постоянным ангиогенезом у млекопитающего, конкретно человека, с помощью комбинации, включающей:

(а) ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R и

(б) один или несколько фармацевтически активных агентов,

Краткое описание рисунков

На Фиг.1: показано процентное ингибирование для 81-точечной 9×9 матрицы доз для комбинации 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамида и виндезина в клетках А549.

На Фиг.2: показан синергизм для каждого значения дозы по сравнению с моделью аддитивности Луи для комбинации 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамида и виндезина в клетках А549.

На Фиг.3: показан контур изоболограммы при 20% ингибировании для комбинации 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамида и виндезина в клетках А549.

На Фиг.4: показано процентное ингибирование для 81-точечной 9×9 матрицы доз для комбинации 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамида и стауроспорина в клетках А549.

На Фиг.5: показано процентное ингибирование для 81-точечной 9×9 матрицы доз для комбинации 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамида и стауроспорина в клетках А549.

На Фиг.6: показан контур изоболограммы при 40% ингибировании для комбинации 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамида и стауроспорина в клетках А549.

Подробное описание изобретения

I. Ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R

Ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R настоящего изобретения представляет собой соединение формулы I:

где

R₁ представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси-низший алкил, ацилокси-низший алкил, карбокси-низший алкил, низший алкоксикарбонил-низший алкил или фенил-низший алкил;

R₂ представляет собой водород, низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами R₃, циклоалкил, бензциклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными;

и R₃ представляет собой гидрокси, низший алкокси, ацилокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амино, моно- или дизамещенный амино, циклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными;

или где R₁ и R₂ вместе представляют собой алкилен с четырьмя, пятью или шестью атомами углерода, необязательно моно- или дизамещенный низшим алкилом, циклоалкилом, гетероциклилом, фенилом, гидрокси, низшим алкокси, амино, моно- или дизамещенным амино, оксо, пиридилом, пиразинилом или пиримидинилом; бензалкилен с четырьмя или пятью атомами углерода; оксиалкилен с одним атомом кислорода и тремя или четырьмя атомами углерода; или азаалкилен с одним атомом азота и тремя или четырьмя атомами углерода, где атом азота является незамещенным или замещен низшим алкилом, фенил-низшим алкилом, низший алкоксикарбонил-низшим алкилом, карбокси-низшим алкилом, карбамоил-низшим алкилом, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил-низшим алкилом, циклоалкилом, низшим алкоксикарбонилом, карбокси, фенилом, замещенным фенилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом;

R₄ представляет собой водород, низший алкил или галоген;

и N-оксид или фармацевтически приемлемая соль такого соединения. Общие термины, использующиеся выше и далее, предпочтительно в контексте настоящего описания имеют следующие значения, если не указано иное.

Слово "низший" обозначает радикал, содержащий вплоть до и включая максимально 7, особенно вплоть до и включая максимально 4 атома углерода, причем указанные радикалы являются линейными или разветвленными один или несколько раз.

Когда используется множественное число для соединений, солей и им подобных, также подразумевается одно соединение, соль или им подобные,

Любые асимметричные атомы углерода могут присутствовать в (R)-, (S)- или (R,S)-конфигурации, предпочтительно в (R)- или (S)-конфигурации. Соединения, таким образом, могут присутствовать в виде смесей изомеров или в виде чистых изомеров, предпочтительно в виде энантиомерно чистых диастереомеров.

Настоящее изобретение также относится к возможным таутомерам соединений формулы I.

Низший алкил предпочтительно представляет собой алкил, содержащий от и включительно 1 и до включительно 7, предпочтительно от и включительно 1 и до включительно 4, и является линейным или разветвленным; предпочтительно, низший алкил представляет собой бутил, такой как н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пропил, такой как н-пропил или изопропил, этил или метил. Предпочтительно низший алкил представляет собой метил, пропил или трет-бутил.

Низший ацил предпочтительно представляет собой формил или низший алкилкарбонил, более конкретно ацетил.

Арильная группа представляет собой ароматический радикал, который связан с молекулой через связь с атомом углерода в ароматическом кольце радикала. В предпочтительном варианте осуществления арил представляет собой ароматический радикал, содержащий от 6 до 14 атомов углерода, особенно фенил, нафтил, тетрагидронафтил, флуоренил или фенантренил, и является незамещенным или замещен одним или несколькими, предпочтительно вплоть до трех, особенно одним или двумя заместителями, особенно выбранными из амино, моно- или дизамещенного амино, галогена, низшего алкила, замещенного низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, фенила, гидрокси, гидрокси, образующего простой или сложный эфир, нитро, циано, карбокси, этерифицированного карбокси, алканоила, бензоила, карбамоила, N-моно- или N,N-дизамещенного карбамоила, амидино, гуанидино, уреидо, меркапто, сульфо, низшего алкилтио, фенилтио, фенил-низшего алкилтио, низшего алкилфенилтио, низшего алкилсульфинила, фенилсульфинила, фенил-низшего алкилсульфинила, низшего алкилфенилсульфинила, низшего алкилсульфонила, фенилсульфонила, фенил-низшего алкилсульфонила, низшего алкилфенилсульфонила, галоген-низшего алкилмеркапто, галоген-низшего алкилсульфонила, такого как особенно трифторметансульфонил, дигидроксибора (-В(ОН)₂), гетероциклила, моно- или бициклической гетероарильной группы и низшего алкилендиокси, связанного с соседними С-атомами в кольце, такого как метилендиокси. Арил более предпочтительно представляет собой фенил, нафтил или тетрагидронафтил, который в каждом случае является либо незамещенным, либо независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, особенно фтор, хлор или бром; гидрокси; гидрокси, образующий простой эфир с низшим алкилом, например метилом, с галоген-низшим алкилом, например трифторметилом, или с фенилом; низший алкилендиокси, связанный с двумя соседними атомами С, например метилендиокси, низший алкил, например метил или пропил; галоген-низший алкил, например трифторметил; гидрокси-низший алкил, например гидроксиметил или 2-гидрокси-2-пропил; низший алкокси-низший алкил, например метоксиметил или 2-метоксиэтил; низший алкоксикарбонил-низший алкил, например метоксикарбонилметил; низший алкинил, такой как 1-пропинил; этерифицированный карбокси, особенно низший алкоксикарбонил, например метоксикарбонил, н-пропоксикарбонил или изо-пропоксикарбонил; N-монозамещенный карбамоил, более конкретно карбамоил, монозамещенный низшим алкилом, например метилом, н-пропилом или изо-пропилом; амино; низшим алкиламино, например метиламино; ди-низший алкиламино, например диметиламино или диэтиламино; низший алкиленамино, например пирролидино или пиперидино; низший оксаалкиленамино, например морфолино, низший азаалкиленамино, например пиперазино, ациламино, например ацетиламино или бензоиламино; низший алкилсульфонил, например метилсульфонил; сульфамоил или фенилсульфонил.

Циклоалкильная группа предпочтительно представляет собой циклопропил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, и может быть незамещенным или замещен одним или несколькими, особенно одним или двумя заместителями, выбранными из группы, определенной выше в качестве заместителей для арила, наиболее предпочтительно низшим алкилом, таким как метил, низший алкокси, такой как метокси или этокси, или гидрокси, а также оксо, или конденсирован с бензольным кольцом, таким как бензциклопентил или бензциклогексил.

Замещенный алкил представляет собой алкил, как определено выше, особенно низший алкил, предпочтительно метил; где один или несколько, особенно вплоть до трех заместителей, могут присутствовать, прежде всего из группы, выбранной из галогена, особенно фтора, амино, N-низшего алкиламино, N,N-ди-низшего алкиламино, N-низшего алканоиламино, гидрокси, циано, карбокси, низшего алкоксикарбонила и фенил-низшего алкоксикарбонила. Трифторметил является особенно предпочтительным.

Моно- или дизамещенный амино особенно представляет собой амино, замещенный одним или двумя радикалами, независимо друг от друга выбранными из низшего алкила, такого как метила; гидрокси-низшего алкила, такого как 2-гидроксиэтил; низший алкокси-низшего алкила, такого как метоксиэтил; фенил-низшего алкила, такого как бензил или 2-фенилэтил; низшего алканоила, такого как ацетил; бензоила; замещенного бензоила, где фенильный радикал особенно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из нитро, амино, галогена, N-низшего алкиламино, N,N-ди-низшего алкиламино, гидрокси, циано, карбокси, низшего алкоксикарбонила, низшего алканоила и карбамоила; и фенил-низшего алкоксикарбонила, где фенильный радикал является незамещенным или особенно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из нитро, амино, галогена, N-низшего алкиламино, N,N-ди-низшего алкиламино, гидрокси, циано, карбокси, низшего алкоксикарбонила, низшего алканоила и карбамоила; и предпочтительно N-низшего алкиламино, такого как N-метиламино, гидрокси-низшего алкиламино, такого как 2-гидроксиэтиламино или 2-гидроксипропила, низшего алкокси-низшего алкила, такого как метоксиэтил, фенил-низшего алкиламино, такого как бензиламино, N,N-ди-низшего алкиламино, N-фенил-низший алкил-N-низшего алкиламино, N,N-ди-низшего алкилфениламино, низшего алканоиламино, такого как ацетиламино, или заместителя, выбранного из группы, включающей бензоиламино и фенил-низший алкоксикарбониламино, где фенильный радикал в каждом случае является незамещенным или особенно замещен нитро или амино, или также галогеном, амино, N-низшим алкиламино, N,N-ди-низшим алкиламино, гидрокси, циано, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, низшим алканоилом, карбамоилом или аминокарбониламино. Дизамещенный амино также представляет собой низший алкилен-амино, например пирролидино, 2-оксопирролидино или пиперидино; низший оксаалкиленамино, например морфолино, или низший азаалкиленамино, например пиперазино или N-замещенный пиперазино, такой как N-метилпиперазино или N-метоксикарбонилпиперазино.

Галоген особенно представляет собой фтор, хлор, бром или йод, особенно фтор, хлор или бром.

Гидрокси, образующий простой эфир, особенно представляет собой C₈-С₂₀алкилокси, такой как н-децилокси, низший алкокси (предпочтительный), такой как метокси, этокси, изопропилокси или трет-бутилокси, фенил-низший алкокси, такой как бензилокси, фенилокси, галоген-низший алкокси, такой как трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси или 1,1,2,2-тетрафторэтокси, или низший алкокси, который замещен моно- или бициклическим гетероарилом, содержащим один или два атома азота, предпочтительно низший алкокси, который замещен имидазолилом, такой как 1Н-имидазол-1-ил, пирролил, бензимидазолил, такой как 1-бензимидазолил, пиридил, особенно 2-, 3- или 4-пиридил, пиримидинил, особенно 2-пиримидинил, пиразинил, изохинолинил, особенно 3-изохинолинил, хинолинил, индолил или тиазолил.

Гидрокси, образующий сложный эфир, особенно представляет собой низший алканоилокси, бензоилокси, низший алкоксикарбонилокси, такой как трет-бутоксикарбонилокси, или фенил-низший алкоксикарбонилокси, такой как бензилоксикарбонилокси.

Этерифицированный карбокси особенно представляет собой низший алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил, изо-пропоксикарбонил, метоксикарбонил или этоксикарбонил, фенил-низший алкоксикарбонил или фенилоксикарбонил.

Алканоил представляет собой предпочтительно алкилкарбонил, особенно низший алканоил, например ацетил.

N-Моно- или N,N-дизамещенный карбамоил особенно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, фенил-низшего алкила и гидрокси-низшего алкила, или низшего алкилена, окса-низшего алкилена или аза-низшего алкилена, необязательно замещенного при конечном атоме азота.

Моно- или бициклическая гетероарильная группа, включающая ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными, обозначает гетероциклическую группу, которая является ненасыщенной в кольце, связанном с гетероарильным радикалом с остатком молекулы в формуле I, и предпочтительно представляет собой кольцо, где в связанном кольце, а также необязательно в любом конденсированном кольце, по крайней мере один атом углерода замещен гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; где связанное кольцо предпочтительно содержит от 5 до 12, более предпочтительно 5 или 6 атомов в кольце; и которое может быть незамещенным или замещено одним или несколькими, особенно одним или двумя, заместителями, выбранными из группы, определенной выше как заместители для арила, наиболее предпочтительно низшим алкилом, таким как метилом, низшим алкокси, таким как метокси или этокси, или гидрокси. Предпочтительно моно- или бициклическая гетероарильная группа выбрана из 2Н-пирролила, пирролила, имидазолила, бензимидазолила, пиразолила, индазолила, пуринила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, 4Н-хинолизинила, изохинолила, хинолила, фталазинила, нафтиридинила, хиноксалила, хиназолинила, хиннолинила, птеридинила, индолизинила, 3Н-индолила, индолила, изоиндолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, триазолила, тетразолила, фуразанила, бензо[d]пиразолила, тиенила и фуранила. Более предпочтительно, моно- или бициклическая гетероарильная группа выбрана из группы, состоящей из пирролила, имидазолила, такого как 1H-имидазол-1-ил, бензимидазолила, такого как 1-бензимидазолил, индазолила, особенно 5-индазолила, пиридила, особенно 2-, 3- или 4-пиридила, пиримидинила, особенно 2-пиримидинила, пиразинила, изохинолинила, особенно 3-изохинолинила, хинолинила, особенно 4- или 8-хинолинила, индолила, особенно 3-индолила, тиазолила, бензо[d]пиразолила, тиенила и фуранила. В одном предпочтительном варианте осуществления по изобретению пиридильный радикал замещен гидрокси в орто-положении к атому азота и, следовательно, присутствует по крайней мере частично в форме соответствующего таутомера, который представляет собой пиридин-(1Н)2-он. В другом предпочтительном варианте осуществления пиримидинильный радикал замещен гидрокси в положениях 2 и 4 и, следовательно, присутствует в нескольких таутомерных формах, например, как пиримидин-(1Н,3Н)2,4-дион.

Гетероциклил особенно представляет собой пяти-, шести- или семичленную гетероциклическую систему с одним или двумя гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу, которая может быть ненасыщенной или полностью или частично насыщенной и является незамещенной или замещена, особенно низшим алкилом, таким как метил, фенил-низшим алкилом, таким как бензил, оксо или гетероарилом, таким как 2-пиперазинил;

гетероциклил особенно представляет собой 2- или 3-пирролидинил, 2-оксо-5-пирролидинил, пиперидинил, N-бензил-4-пиперидинил, N-низший алкил-4-пиперидинил, N-низший алкил-пиперазинил, морфолинил, например 2- или 3-морфолинил, 2-оксо-1H-азепин-3-ил, 2-тетрагидрофуранил или 2-метил-1,3-диоксолан-2-ил.

Соли особенно представляют собой фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I.

Другими соединениями, которые являются конкретно предпочтительными, являются:

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензанилид,

4-метил-N-(3-пиридинил)-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

N-(4-хлорфенил)-4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

2(R)- и 2(S)-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензоиламино]пропановая кислота,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-(8-хинолинил)бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-(3-[трифторметокси]фенил)бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]aминo]-N-(2-пирролидиноэтил)бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]aминo]-N-(3-пирролидинофенил)бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-(1-[2-пиримидинил]-4-пиперидинил)бензамид,

N-(4-ди-[2-метоксиэтил]амино-3-трифторметилфенил)-4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

N-(4-[1H-имидазолил]-3-трифтopметилфенил)-4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-(2-пирролидино-5-трифторметилфенил)бензамид,

N-(3,4-дифторфенил)-4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-(3-трифторметилбензил)бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-(3-трифторметилфенил)бензамид,

N-(3-хлор-5-трифторметилфенил)-4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

N-(4-диметиламинобутил)-4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

4-метил-N-[4-(4-метил-1-пиперазинил)-3-трифторметилфенил]-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-трифторметилфенил]бензамид,

4-метил-N-[4-(2-метил-1Н-имидазолил)-3-трифторметилфенил]-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

4-метил-N-(4-фенил-3-трифторметилфенил)-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

4-метил-N-[4-(4-метил-1Н-имидазолил)-3-трифторметилфенил]-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

метил 2(R)- и 2(S)-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензоиламино]-3-[4-гидроксифенил]пропаноат,

N-[2-(N-циклогексил-N-метиламинометил)фенил]-4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

N-[3-[2-(1Н-имидазолил)этокси]фенил]-4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

4-метил-N-[3-морфолино-5-трифторметилфенил]-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-(4-пирролидино-3-трифторметилфенил)бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]aминo]-N-(4-пипepидино-3-трифторметилфенил)бензамид,

4-метил-N-[4-морфолино-3-трифторметилфенил]-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

N-(4-этиламино-3-трифторметилфенил)-4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-(3-трифторметоксифенил)бензамид,

N-[4-(2-гидроксипропиламино)-3-трифторметилфенил]-4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

N-(4-диэтиламино-3-трифторметилфенил)-4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[3-(3-пиридинил)-5-трифторфенил]бензамид,

N-[3-[3-(1Н-имидазолил)пропокси]фенил]-4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]aминo]-N-[4-(3-пиридинил)-3-трифторфенил]бензамид,

4-метил-N-[3-(4-метил-1-пиперазинил)-5-трифторфенил]-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

4-метил-N-[3-метилкарбамоил-5-трифторфенил]-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид,

4-метил-N-[3-метилкарбамоил-5-морфолино]-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид.

Другими соединениями, которые конкретно предпочтительны, являются:

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[3-[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропокси]фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[3-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси]фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[4-(этиламино)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[4-(диэтиламино)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

(±)-4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[4-[(2-гидроксипропил)амино]-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[4-[бис(2-метоксиэтил)амино]-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[4-(4-метил-1-пиперазинил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[4-(1-пиперидинил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[4-(1-пирролидинил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[4-(4-морфолинил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]aминo]-N-[4-фенил-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[3-[4-(3-пиридинил)-3-(трифторметил)фенил]метил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[4-(1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[4-(2,4-диметил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[3-(4-морфолинил)-5-[(метиламино)карбонил]фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[3-[(метиламино)карбонил]-5-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(3-пиридинил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-морфолинил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(5-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид,

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]aминo]-N-[3-(4-метил-1-пиперазинил)-5-(трифторметил)фенил]бензамид и

4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[2-(1-пирролидинил)-5-(трифторметил)фенил]бензамид.

Настоящее изобретение также относится к 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензойной кислоте и к 3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензойной кислоте; промежуточным соединениям для образования предпочтительных амидов по изобретению.

II. Фармацевтически активные агенты

Термин "фармацевтически активные агенты" покрывает многочисленные фармацевтически активные агенты, имеющие различные механизмы действия. Комбинации некоторых из них с ингибитором тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R могут приводить к улучшениям при раковой терапии. Обычно фармацевтически активные агенты классифицируют в соответствии с механизмом действия. Многие из доступных агентов являются антиметаболитами развития путей различных опухолей или реагируют с ДНК опухолевых клеток. Существуют также агенты, которые ингибируют ферменты, такие как топоизомераза I и топоизомераза II, или которые являются антимиотическими агентами.

Под термином "фармацевтически активный агент" особенно подразумевается любой фармацевтически активный агент, отличный от ингибитора тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R, или его производное. Он включает, но не ограничиваясь ими:

I. ингибитор белков апоптоза;

II. стероид;

III. ингибитор аденозинкиназы;

IV. адъювант;

V. антагонист коры надпочечников;

VI. ингибитор пути АКТ;

VII. алкилирующий агент;

VIII. ингибитор ангиогенеза;

IX. антиандроген;

X. антиэстроген;

XI. агент против гиперкальцемии;

XII. антиметаболит;

XIII. индуктор апоптоза;

XIV. ингибитор киназы аврора;

XV. ингибитор тирозинкиназы Брутона (ВТК);

XVI. ингибитор кальциневрина;

XVII. ингибитор киназы СаМ II;

XVIII. ингибитор тирозинфосфатазы CD45;

XIX. ингибитор фосфатазы CDC25;

XX. ингибитор киназы СНК;

XXI. контролирующий агент для регулирования генистеина, оломуцина и/или тирфостинов;

XXII. ингибитор циклооксигеназы;

XXIII. ингибитор киназы cRAF;

XXIV. ингибитор циклинзависимой киназы;

XXV. ингибитор цистеинпротеазы;

XXVI. интеркалятор ДНК;

XXVII. разрушитель цепи ДНК;

XXVIII. ингибитор лигазы Е3;

XXIX. эндокринный гормон;

XXX. соединения, связывающие, понижающие или ингибирующие активность семейства эпидермального фактора роста;

XXXI. ингибитор тирозинкиназы EGFR, PDGFR;

XXXII. ингибитор фарнезилтрансферазы;

XXXIII. ингибитор киназы Flk-1;

XXXIV. ингибитор гликогенсинтазакиназы-3 (GSK3);

XXXV. ингибитор гистондеацетилазы (HDAC);

XXXVI. ингибитор HSP90;

XXXVII. ингибитор I-каппа В-альфа киназы (IKK);

XXXVIII. ингибитор тирозинкиназы рецептора инсулина;

XXXIX. ингибитор киназы c-Jun N-концевой киназы (JNK);

XL. микротубулярный связывающий агент;

XLI. ингибитор киназы митогенактивируемого белка (MAP);

XLII. ингибитор MDM2;

XLIII. ингибитор МЕК;

XLIV. ингибитор матричной металлопротеиназы (ММР);

XLV. ингибитор тирозинкиназы NGFR;

XLVI. ингибитор киназы р38 MAP, включая ингибитор киназы SAPK2/p38;

XLVII. ингибитор тирозинкиназы р56;

XLVIII. ингибитор тирозинкиназы PDGFR;

XLIX. ингибитор фосфатидилинозитол 3-киназы;

L. ингибитор фосфатазы;

LI. платиновый агент;

LII. ингибитор протеинфосфатазы, включая ингибитор РР1 и РР2 и ингибитор тирозинфосфатазы;

LIII. ингибитор РКС и ингибитор РКС дельта киназы;

LIV. ингибитор синтеза полиамина;

LV. ингибитор протеосомы;

LVI. ингибитор РТР1В;

LVII. ингибитор протеинтирозинкиназы, включая ингибитор семейства тирозинкиназы SRC; ингибитор тирозинкиназы Syk и ингибитор тирозинкиназы JAK-2 и/или JAK-3;

LVIII. ретиноид;

LIX. ингибитор удлинения РНК полимеразы II;

LX. ингибитор серин/треонинкиназы;

LXI. ингибитор биосинтеза стерола;

LXII. ингибитор топоизомеразы;

LXIII. ингибитор тирозинкиназы VEGFR.

Термин "ингибитор белков апоптоза", как здесь используется, относится к соединению, которое ингибирует связывание белка Smac с ингибитором белков апоптоза (IAP). Пример "ингибитора белка апоптоза" включает, но не ограничивается ими, соединения настоящего изобретения, относящиеся к соединениям формулы (I):

где

R₁ представляет собой Н; С₁-С₄алкил; C₁-C₄алкенил; C₁-C₄алкинил или С₃-С₁₀циклоалкил, которые являются незамещенными или замещенными;

R₂ представляет собой Н; C₁-C₄алкил; C₁-C₄алкенил; C₁-C₄алкинил или С₃-С₁₀циклоалкил, которые являются незамещенными или замещенными;

R₃ представляет собой Н; -CF₃; -C₂F₅; C₁-C₄алкил; C₁-C₄алкенил; C₁-C₄алкинил; -CH₂-Z или R₂ и R₃ вместе с атомом азота образуют het кольцо;

Z представляет собой Н; -ОН; F; Cl; -СН₃; -CF₃; -CH₂Сl; -СН₂F или -СН₂OH;

R₄ представляет собой C₁-C₁₆ линейный или разветвленный алкил; C₁-C₁₆алкенил; C₁-C₁₆алкинил или -С₃-С₁₀циклоалкил; -(CH₂)_1-6-Z₁; -(СН₂)_0-6-арилфенил и -(CH₂)_0-6-het; где алкил, циклоалкил и фенил являются незамещенными или замещенными;

Z₁ представляет собой -N(R₈)-C(O)-C₁-C₁₀алкил; -N(R₈)-C(O)-(CH₂)_1-6-C₃-С₇циклоалкил; -N(R₈)-С(O)-(СН₂)_0-6-фенил; -N(R₈)-С(O)-(СН₂)_1-6-het; -С(O)-N(R₉)(R₁₀); -С(O)-O-С₁-С₁₀алкил; -С(O)-O-(СН₂)_1-6-С₃-С₇циклоалкил; -С(O)-O-(СН₂)_0-6-фенил; -C(O)-O-(CH₂)_1-6-het; -O-С(O)-С₁-С₁₀алкил; -O-С(O)-(СН₂)_1-6-С₃-С₇циклоалкил; -O-С(O)-(СН₂)_0-6-фенил; -O-С(O)-(СН₂)_1-6-het; где алкил, циклоалкил и фенил являются незамещенными или замещенными;

het представляет собой 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, или 8-12-членную конденсированную кольцевую систему, включающую по крайней мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О, и S, где гетероциклическое кольцо или конденсированная кольцевая система является незамещенной или замещена при атоме углерода или атоме азота;

R₈ представляет собой Н; -CH₃; -CF₃; -СН₂OH или -СН₂Сl;

R₉ и R₁₀, каждый, независимо представляет собой Н; С₁-С₄алкил; С₃-С₇циклоалкил; -(СН₂)_1-6-С₃-С₇циклоалкил; -(СН₂)_0-6-фенил; где алкил, циклоалкил и фенил являются незамещенными или замещенными, или R₉ и R₁₀ вместе с атомом азота образуют het;

R₅ представляет собой Н; С₁-С₁₀-алкил; арил; фенил; С₃-С₇циклоалкил; -(CH₂)_1-3-С₃-С₇циклоалкил; -С₁-С₁₀алкиларил; -(СН₂)_0-6-C₃-C₇циклоалкил-(СН₂)_0-6-фенил; -(СН₂)_0-4СН-((СН₂)_1-4-фенил)₂; -(СН₂)_0-6-СН(фенил)₂; -инданил; -С(O)-С₁-С₁₀алкил; -С(O)-(СН₂)_1-6-С₃-С₇-циклоалкил; -С(O)-(СН₂)_0-6-фенил; -(СН₂)_0-6-С(O)фенил; -(CH₂)_0-6-het; -C(O)-(CH₂)_1-6-het; или R₅ представляет собой остаток аминокислоты, где алкильные, циклоалкильные, фенильные и арильные заместители являются незамещенными или замещенными;

U представляет собой структуру II:

где

n=0-5;

Х представляет собой -СН или N;

Ra и Rb независимо представляют собой атом О, S или N или С_0-8 алкил, где один или несколько атомов углерода в алкильной цепи могут быть замещены гетероатомом, выбранным из О, S или N, и где алкил может быть незамещенным или замещенным;

Rd выбран из:

(а)-Re-Q-(Rf)_p(Rg)_q; или

(б) Ar₁-D-Ar₂ или

(в) Ar₁-D-Ar₂;

Rc представляет собой Н, или Rc и Rd вместе могут образовывать циклоалкил или het; где когда Rd и Rc образуют циклоалкил или het, R₅ присоединен к образованному кольцу через атом С или N;

р и q независимо обозначают 0 или 1;

Re представляет собой C_1-8алкил или алкилиден, и Re, который может быть незамещенным или замещенным;

Q представляет собой N, О, S, S(O) или S(O)₂;

Ar₁ и Ar₂ представляют собой замещенный или незамещенный арил или het;

Rf и Rg каждый независимо отсутствует или представляет собой Н; -C₁-С₁₀алкил; C₁-С₁₀алкиларил; -ОН; -O-C₁-С₁₀алкил; -(СН₂)_0-6-C₃-C₇циклоалкил; -O-(CH₃)_0-6-арил; фенил; арил; фенилфенил; -(CH₂)_1-6-het; -O-(CH₂)_1-6-het; -OR₁₁; -C(O)-R₁₁; -C(O)-N(R₁₁)(R₁₂); -N(R₁₁)(R₁₂); -S-R₁₁; -S(O)-R₁₁; -S(O)₂-R₁₁; -S(O)₂-NR₁₁R₁₂; -NR₁₁-S(O)₂- R₁₂; S-C₁-С₁₀алкил; арил-С₁-С₄алкил; het-С₁-С₄-алкил, где алкил, циклоалкил, het и арил являются незамещенными или замещенными; -SO₂-С₁-C₂алкил; -SO₂-С₁-C₂алкилфенил; -O-С₁-С₄алкил; или R_g и R_f образуют кольцо, выбранное из het или арила;

D представляет собой -СО-; -С(O)- или C_1-7алкилен или арилен; -CF₂-; -О- -или S(O)_nr, где rn обозначает 0-2; 1,3-диоксолан или C_1-7алкил-ОН; где алкил, алкилен или арилен может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими атомами галогена, ОН, -О-С₁-С₆алкилом, -S-C₁-С₆алкилом или -CF₃; или D представляет собой -N(Rh), где Rh представляет собой Н; C_1-7алкил (незамещенный или замещенный); арил; -O(C_1-7циклоалкил) (незамещенный или замещенный); С(O)-С_1о-С₁₀алкил; С(O)-C_o-С₁₀алкил-арил; С-О-С₁-С₁₀алкил; С-О-С_о-С₁₀алкиларил или SO₂-C_1o-С₁₀-алкил; SO₂-(С_о-С₁₀-алкиларил);

R₆ R₇, R'₆ и R'₇, каждый, независимо представляет собой Н; -C₁-C₁₀алкил; -C₁-С₁₀алкокси; арил-C₁-C₁₀алкокси; -ОН; -O-C₁-C₁₀алкил; -(СН₂)_0-6-C₃-C₇циклоалкил; -O-(CH₂)_0-6-арил; фенил; -(CH₂)_1-6-het; -O-(CH₂)_1-6-het; -OR₁₁; -C(O)-R₁₁; -C(O)-N(R₁₁)(R₁₂); -N(R₁₁)(R₁₂); -S-R₁₁; -S(O)-R₁₁; -S(O)₂-R₁₁; -S(O)₂-NR₁₁R₁₂; -NR₁₁-S(O)₂- R₁₂; где алкил, циклоалкил и арил являются незамещенными или замещенными; и R₆, R₇, R'₆ и R'₇ могут вместе образовывать кольцевую систему;

R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой Н; C₁-C₁₀алкил; -(СН₂)_0-6-С₃-С₇циклоалкил; -(CH₂)_0-6-(CH)_0-1(арил)_1-2; -С(O)-С₁-С₁₀алкил; -C(O)-(CH₂)_1-6-С₃-С₇циклоалкил; -С(O)-O-(СН₂)_0-6-арил; -С(O)-(СН₂)_0-6-O-флуоренил; -C(O)-NH-(CH₂)_0-6-арил; -С(O)-(СН₂)_0-6-арил; -C(O)-(CH₂)_1-6-het; -C(S)-C₁-C₁₀алкил; -С(S)-(СН₂)_1-6-C₃-C₇циклоалкил; -С(S)-O-(СН₂)_0-6-арил; -C(S)-(СН₂)_0-6-O-флуоренил; -С(S)-NH-(СН₂)_0-6-арил; -С(S)-(СН₂)_0-6-арил; -C(S)-(CH₂)_1-6-het; где алкил, циклоалкил и арил являются незамещенными или замещенными; или R₁₁ и R₁₂ представляют собой заместитель, который облегчает транспорт