Четвертичные аммониевые дифенилметилсоединения, применимые в качестве антагонистов мускариновых рецепторов

Четвертичные аммониевые дифенилметилсоединения, применимые в качестве антагонистов мускариновых рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к четвертичным аммониевым соединениям, обладающим активностью антагонистов мускариновых рецепторов или антихолинергической активностью. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, способам их получения и способам применения для лечения легочных заболеваний.

Уровень техники

Легочным или респираторным заболеваниям, таким как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) и астма, подвержено много миллионов людей во всем мире, и такие расстройства являются основной причиной заболеваемости и смертности.

Известно, что антагонисты мускариновых рецепторов обеспечивают бронхозащитные действия и поэтому такие соединения являются применимыми для лечения респираторных заболеваний, таких как ХОЗЛ и астма. При применении для лечения таких заболеваний антагонисты мускариновых рецепторов обычно вводят ингаляцией. Однако, даже при введении ингаляцией, значительное количество антагониста мускариновых рецепторов часто абсорбируется в большом круге кровообращения, приводя к системным побочным действиям, таким как сухость во рту, мидриаз и сердечно-сосудистые побочные действия.

Кроме того, многие введенные ингаляцией антагонисты мускариновых рецепторов имеют относительно небольшую продолжительность действия, требующую, чтобы их вводили несколько раз в день. Такая схема введения несколько раз в день не только является затруднительной, но также создает значительный риск неадекватного лечения вследствие несоблюдения пациентом требуемой схемы с частым введением дозы.

Соответственно этому, существует потребность в новых антагонистах мускариновых рецепторов. В особенности, существует потребность в антагонистах мускариновых рецепторов, обладающих высокой активностью, пониженными системными побочными действиями при введении ингаляцией и длительным действием, тем самым позволяющим вводить дозу один раз в день или даже один раз в неделю. Кроме того, существует потребность в антагонистах мускариновых рецепторов, обладающих высокой аффинностью к рецептору и продолжительным периодом полураспада. Предполагается, что такие соединения являются особенно эффективными для лечения легочных заболеваний, таких как ХОЗЛ и астма, при снижении или устранении побочных действий, таких как сухость во рту и констипация.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к новым четвертичным аммониевым соединениям, которые обладают активностью антагонистов мускариновых рецепторов или антихолинергической активностью. Обнаружено, что среди других свойств соединения данного изобретения обладают повышенной аффинностью к подтипам мускариновых рецепторов hM₂ и hM₃, обладают более продолжительным периодом полураспада, имеют большее “терапевтическое окно” или обладают большей активностью по сравнению с родственными соединениями. Согласно этому предполагается, что соединения изобретения являются применимыми и подходящими в качестве терапевтических агентов для лечения легочных заболеваний.

Один аспект изобретения относится к соединениям, имеющим формулу I

,

в форме соли или цвиттерионной форме, где

а и b независимо равны 0 или целому числу от 1 до 5;

каждый R¹ и R² независимо выбран из -С_1-4алкила, -С_2-4алкенила, -С_2-4алкинила, -С_3-6циклоалкила, циано, галогена, -OR^a, -СН₂ОН, -СООН, -С(О)О-С_1-4алкила, -С(О)NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a и -NR^bR^c, где каждый R^a независимо выбран из водорода, -С_1-4алкила, -С_2-4алкенила, -С_2-4алкинила и -С_3-6циклоалкила; каждый R^b и R^c независимо выбран из водорода, -С_1-4алкила, -С_2-4алкенила, -С_2-4алкинила или -С_3-6циклоалкила, или R^b и R^c вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С_3-6гетероцикл; или две соседние группы R¹ или две соседние группы R² соединены вместе с образованием -С_3-6алкилена-, -С_2-4алкилен-О- или -О-С_1-4алкилен-О-;

R³ выбран из -С(О)NR^3aR^3b, -С(О)О-С_1-4алкила, -CN, -OH, -CH₂OH и -CH₂NH₂;

R^3a и R^3b независимо выбраны из водорода, -С_1-6алкила, -С_2-6алкенила, -С_2-6алкинила, -С_3-6циклоалкила, -С_6-10арила, -С_2-9гетероарила, -С_3-6гетероцикла и -(СН₂)_1-2-R^3c, где R^3c выбран из -ОН, -О-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -С_6-10арила, -С_2-9гетероарила и -С_3-6гетероцикла, или R^3a и R^3b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С_3-6гетероцикл, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из атома азота, кислорода или серы;

с равно 0 или целому числу от 1 до 3;

каждый R⁴ независимо представляет собой атом фтора или -С_1-4алкил;

d равно 1 или 2, и … означает необязательную двойную связь;

R⁵ выбран из -С_1-6алкила, -СН₂-С_2-6алкенила, -СН₂-С_2-6алкинила и -CH₂COR^5a, где R^5a выбран из -ОН, -О-С_1-6алкила и -NR^5bR^5c, и R^5b и R^5c независимо выбраны из Н и -С_1-6алкила;

Q представляет собой -С_0-5алкилен-Q'-С_0-1алкилен-, где Q' выбран из -СН₂-, -СН=СН-, -С≡С-, -О-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -SO₂-NR^Q1-, -NR^Q1-SO₂-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR^Q1C(O)-, -C(O)NR^Q1-, -NR^Q2-C(О)-NR^Q3-, -NR^Q2-C(S)-NR^Q3-, -C=N-O-, -S-S- и -С(=N-O-R^Q4)-, где R^Q1 представляет собой водород или -С_1-4алкил, R^Q2 и R^Q3 независимо выбраны из водорода, -С_1-4алкила и -С_3-6циклоалкила, или R^Q2 и R^Q3 взяты вместе с образованием -С_2-4алкилена или -С_2-3алкенилена, и R^Q4 представляет собой -С_1-4алкил или бензил;

е равно 0 или целому числу от 1 до 5;

каждый R⁶ независимо выбран из галогена, -С_1-4алкила, -С_0-4алкилен-ОН, циано, -С_0-2алкилен-СООН, -С(О)О-С_1-4алкила, -О-С_1-4алкила, -S-С_1-4алкила, -NH-C(O)-С_1-4алкила, -N(С_1-4алкил)₂ и -N⁺(O)O;

где каждая алкильная, алкенильная, алкиленовая, алкинильная и циклоалкильная группа в R^1-3, R^3a-3c, R^4-6 и R^a-с необязательно замещена 1-5 атомами фтора; где каждая алкильная, алкенильная и алкинильная группа в R⁵ необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из -О-С_1-6алкила, -ОН и фенила; каждая циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная группа в R^1-2, R^3a-3c и R^a-с необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из -С_1-4алкила, -С_2-4алкенила, -С_2-4алкинила, циано, галогена, -О-С_1-4алкила, -S-С_1-4алкила, -S(O)(С_1-4алкил), -S(O)₂(С_1-4алкил), -NH₂, -NH(С_1-4алкил) и -N(С_1-4алкил)₂, где каждая алкильная, алкенильная и алкинильная группа необязательно замещена 1-5 заместителями, атомами фтора; и каждая группа -СН₂- в Q необязательно замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из -С_1-2алкила, -ОН и фтора;

или их фармацевтически приемлемым солям.

Один аспект изобретения относится к четвертичным аммониевым соединениям, имеющим формулу I'

,

или их фармацевтически приемлемым солям, где Х^- представляет собой анион фармацевтически приемлемой кислоты, а R^1-6, a-e и Q имеют значения, указанные выше. Другой аспект изобретения относится к четвертичным аммониевым соединениям, имеющим формулу I'a

,

или их фармацевтически приемлемым солям, где R^1-2, R^3a-3b, R^5-6, a, b, e, Q и Х^- имеют значения, указанные выше. В одном конкретном варианте осуществления формулы I'a Q представляет собой -C_2-5алкилен-Q'-. Еще в одном аспекте изобретение относится к четвертичным аммониевым соединениям, имеющим формулу I'b

,

или их фармацевтически приемлемым солям, где R⁶, e, Q и Х^- имеют значения, указанные выше. В одном конкретном варианте осуществления формулы I'b Q представляет собой -С_2-5алкилен-Q'-. Другой аспект изобретения относится к четвертичным аммониевым соединениям, имеющим формулу I'c

,

или их фармацевтически приемлемым солям, где R^1-2, R^3a-3b, R^5-6, a, b, e, Q и Х^- имеют значения, указанные выше. В одном конкретном варианте осуществления формулы I'c Q представляет собой -C_2-5алкилен-Q'-.

Среди соединений формулы I особенно представляющими интерес являются соединения, имеющие константу ингибирования диссоциации (K_i) для связывания с подтипом рецептора М₃ меньше или равную 100 нМ; в частности имеющие K_i меньше или равную 50 нМ; более конкретно, имеющие K_i меньше или равную 10 нМ; и еще более конкретно, имеющие Ki меньше или равную 1,0 нМ.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и соединение изобретения. Такие композиции могут необязательно содержать другие терапевтические агенты, такие как стероидные противовоспалительные агенты (например, кортикостероиды), агонисты β₂-адренергических рецепторов, ингибиторы фосфодиэстеразы-4 и их комбинации. Согласно этому еще в одном аспекте изобретения фармацевтическая композиция содержит соединение изобретения, второй активный агент и фармацевтически приемлемый носитель. Другой аспект изобретения относится к комбинации активных агентов, содержащей соединение изобретения и второй (дополнительный) активный агент. Соединение изобретения может присутствовать в композиции вместе с дополнительным агентом(ами) или отдельно от него. При изготовлении отдельно фармацевтически приемлемый носитель может быть включен вместе с дополнительным агентом(ами). Таким образом, еще один аспект изобретения относится к комбинации фармацевтических композиций, причем комбинация содержит первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение изобретения и первый фармацевтический носитель, и вторую фармацевтическую композицию, содержащую второй активный агент и второй фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение относится также к набору, содержащему такие фармацевтические композиции, например, в котором первая и вторая фармацевтические композиции являются отдельными фармацевтическими композициями.

Соединения изобретения обладают активностью антагонистов мускариновых рецепторов, и поэтому предполагается, что они являются применимыми в качестве терапевтических агентов для лечения пациентов, страдающих заболеванием или расстройством, которое лечат блокированием мускаринового рецептора. Таким образом, один аспект изобретения относится к способу индуцирования расширения бронхов у пациента, включающему введение пациенту количества соединения изобретения, индуцирующего расширение бронхов. Изобретение относится также к способу лечения легочного заболевания, такого как хроническое обструктивное заболевание легких или астма, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения изобретения. Другой аспект изобретения относится к способу антагонистического воздействия на мускариновый рецептор в организме млекопитающего, включающему введение млекопитающему количества соединения изобретения, оказывающего антагонистическое воздействие на мускариновый рецептор.

Поскольку соединения изобретения обладают антагонистической активностью в отношении мускариновых рецепторов, такие соединения являются также применимыми в качестве средств для исследований. Согласно этому один аспект изобретения относится к способу применения соединения изобретения в качестве исследовательского средства, причем способ включает проведение биологического анализа с применением соединения изобретения. Соединения изобретения можно также применять для оценки новых химических соединений. Таким образом, другой аспект изобретения относится к способу оценки испытуемого соединения в биологическом анализе, включающему (а) проведение биологического анализа с испытуемым соединением для получения первого аналитического параметра; (b) проведение биологического анализа с соединением изобретения для получения второго аналитического параметра, где стадию (а) проводят либо до, после, либо одновременно со стадией (b); и (с) сравнение первого аналитического параметра со стадии (а) со вторым аналитическим параметром со стадии (b). Репрезентативные биологические анализы включают анализ связывания мускариновых рецепторов и анализ расширения бронхов у млекопитающего. Еще один аспект изобретения относится к способу изучения биологической системы или образца, содержащего мускариновый рецептор, причем способ включает (а) контактирование биологической системы или образца с соединением изобретения и (b) определение действий на биологическую систему или образец, вызванных соединением.

Изобретение относится также к способам и промежуточным продуктам, применимым для получения соединений изобретения. Согласно этому другой аспект изобретения относится к способу получения соединений изобретения, включающему (а) реакцию соединения формулы II с соединением формулы III с получением соединения формулы IV и реакцию соединения формулы IV с органическим субстратом, содержащим группу R⁵; или (b) реакцию соединения формулы V с соединением формулы III; или (с) реакцию соединения формулы V с соединением формулы VI с получением соединения формулы VII и реакцию соединения формулы VII с соединением формулы VIII и выделение продукта в форме соли или цвиттерионной форме для получения соединения формулы I или I'; где соединения формул II-VIII имеют значения, указанные выше. В другом аспекте изобретение относится к продуктам, полученным любым из описанных здесь способов.

Еще один аспект изобретения относится к применению соединения изобретения для изготовления лекарственного средства, особенно для изготовления лекарственного средства, применимого для лечения легочного заболевания или для антагонистического воздействия на мускариновый рецептор в организме млекопитающего. Еще один аспект изобретения относится к применению соединения изобретения в качестве средства для исследований. Здесь описаны другие аспекты и варианты осуществления изобретения.

Подробное описание изобретения

Изобретение относится к соединениям, имеющим формулу I

,

в форме их соли или цвиттерионной форме или их фармацевтически приемлемым солям. Более определенно, изобретение относится к четвертичным аммониевым соединениям, имеющим формулу I'

,

или их фармацевтически приемлемым солям, где Х^- представляет собой анион фармацевтически приемлемой соли. Термин “четвертичное аммониевое соединение” относится к соединению, которое образовано из гидроксида аммония или из соли аммония, у которого все четыре атома водорода иона NH₄ ⁺ заменены органическими группами.

Имеется в виду, что в данном контексте термин “соединение изобретения” включает соединения формулы I, а также соединения, включенные в формулы I', I'a, I'b, I'c, I'd и I'e. Соединения изобретения являются четвертичными аммониевыми солями и могут быть превращены в формы других солей с применением методик существующего уровня техники, например, применением ионообменной хроматографии. Кроме того, соединения можно получить в форме сольватов, и такие сольваты включены в объем данного изобретения. Согласно этому специалистам в данной области должно быть понятно, что ссылка в контексте на соединение, например ссылка на “соединение изобретения”, включает ссылку на соединение формулы I, а также любые формы фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемые сольваты такого соединения, если не оговорено иначе.

Соединения изобретения могут содержать один или несколько хиральных центров и поэтому могут существовать в виде ряда стереоизомерных форм. Когда присутствуют такие хиральные центры, данное изобретение относится к рацемическим смесям, чистым стереоизомерам (т.е. энантиомерам или диастереомерам), обогащенным стереоизомером смесям и тому подобное, если не оговорено иначе. Когда химическая структура изображена без любой стереохимии, понятно, что все возможные стереоизомеры включены такой структурой. Таким образом, предполагается, что, например, термин “соединение формулы I” включает все возможные стереоизомеры соединения. Аналогично этому, когда показан или назван конкретный изомер, специалисту в данной области должно быть понятно, что в композициях данного изобретения могут присутствовать небольшие количества других стереоизомеров, если не оговорено иначе, при условии, что эффективность композиции в целом не теряется из-за присутствия таких других изомеров. Индивидуальные энантиомеры можно получить многочисленными способами, которые хорошо известны в данной области, включая хиральную хроматографию с применением подходящей хиральной стационарной фазы или носителя, или химическим превращением их в диастереомеры, разделением диастереомеров общепринятыми способами, такими как хроматография или перекристаллизация, затем регенерацией первоначальных энантиомеров. Кроме того, когда это применимо, все цис-транс- или E/Z-изомеры (геометрические изомеры), таутомерные формы и топоизомерные формы соединений данного изобретения включены в объем данного изобретения, если не оговорено иначе.

В частности, когда d равно 1, соединения формулы I содержат хиральный центр у атома углерода, отмеченного символом * в нижеследующей частичной формуле (показана для ясности без необязательных заместителей)

В одном варианте осуществления данного изобретения атом углерода, отмеченный символом *, имеет (R)-конфигурацию. В этом варианте осуществления соединения формулы I имеют (R)-конфигурацию у атома углерода, отмеченного символом *, или обогащены стереоизомерной формой, имеющей (R)-конфигурацию у этого атома углерода. В другом варианте осуществления атом углерода, отмеченный символом *, имеет (S)-конфигурацию. В этом варианте осуществления соединения формулы I имеют (S)-конфигурацию у атома углерода, отмеченного символом *, или обогащены стереоизомерной формой, имеющей (S)-конфигурацию у этого атома углерода.

Соединения изобретения, а также соединения, применяемые при их синтезе, могут также включать меченные изотопами соединения, т.е. соединения, у которых один или несколько атомов обогащены атомами, имеющими атомную массу, отличную от атомной массы, преимущественно обнаруживаемой в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения формулы I, например, включают, но не ограничиваются перечисленным, ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸О и ¹⁷О.

Обнаружено, что соединения изобретения обладают активностью антагонистов мускариновых рецепторов. Обнаружено, что среди других свойств соединения изобретения обладают повышенной аффинностью к подтипам мускариновых рецепторов hM₂ и hM₃, имеют более продолжительный период полураспада и обладают большей активностью по сравнению с родственными соединениями, и предполагается, что соединения изобретения являются применимыми в качестве терапевтических агентов для лечения легочных заболеваний.

Применяемая в контексте номенклатура для названия соединений изобретения иллюстрируется здесь в примерах. Эта номенклатура установлена с применением коммерчески доступного программного обеспечения AutoNom (MDL, San Leandro, California).

Репрезентативные варианты осуществления

Предполагается, что нижеследующие заместители и величины (числа) обеспечивают репрезентативные примеры различных аспектов и вариантов осуществления изобретения. Предполагается, что эти репрезентативные величины дополнительно характеризуют и иллюстрируют такие аспекты и варианты осуществления, и не предполагается, что они включают другие варианты осуществления или ограничивают объем изобретения. В этом отношении указание, что конкретная величина или заместитель является предпочтительным, не предполагает никоим образом исключение из изобретения других величин или заместителей, если не оговорено иначе.

Величинами для а и b независимо являются 0, 1, 2, 3, 4 или 5, особенно независимо 0, 1 или 2, и еще более конкретно, 0 или 1. В одном варианте осуществления а равно 0 или 1. В другом варианте осуществления b равно 0. В одном варианте осуществления как а, так и b равны 0. В другом варианте осуществления а равно 1, и b равно 0.

Каждый R¹ и R², когда он присутствует, может быть в 2-, 3-, 4-, 5- или 6-положении кольца фенила, к которому он присоединен. Каждый R¹ и R² независимо выбран из С_1-4алкила, -С_2-4алкенила, -С_2-4алкинила, -С_3-6циклоалкила, циано, галогена, -OR^a, -СН₂ОН, -СООН, -С(О)О-С_1-4алкила, -С(О)NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a и -NR^bR^c. Каждый R^a независимо выбран из водорода, -С_1-4алкила, -С_2-4алкенила, -С_2-4алкинила и -С_3-6циклоалкила. Каждый R^b и R^c независимо выбран из водорода, -С_1-4алкила, -С_2-4алкенила, -С_2-4алкинила или -С_3-6циклоалкила. Альтернативно R^b и R^c вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С_3-6гетероцикл. В другом варианте осуществления две соседние группы R¹ или две соседние группы R² соединены вместе с образованием -С_3-6алкилена, -С_2-4алкилен-О- или -О-С_1-4алкилен-О-. В одном варианте осуществления R¹ или R² независимо выбраны из -С_1-4алкила (например, метила, этила, н-пропила, изопропила), фтора, хлора, -OR^a (например, гидрокси, метокси, этокси), -СН₂ОН, -СООН, -С(О)О-С_1-4алкила (например, -СООСН₃) и -NR^bR^c (например, NH₂). В другом определенном варианте осуществления R¹ выбран из -С_1-4алкила и -OR^a.

Каждая из вышеуказанных алкильных, алкенильных, алкиленовых, алкинильных и циклоалкильных групп в R¹, R², R^a, R^b и R^c может быть замещена 1-5 атомами фтора. Например, R¹ или R² может быть -С_1-4алкилом, таким как дифторметил, трифторметил и 2,2,2-трифторэтил, или -OR^a, где R^a представляет собой дифторметил или трифторметил. Кроме того, каждая циклоалкильная группа в R¹, R², R^a, R^b и R^c может быть замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из -С_1-4алкила, -С_2-4алкенила, -С_2-4алкинила, циано, галогена, -О-С_1-4алкила, -S-С_1-4алкила, -S(O)(С_1-4алкил), -S(O)₂(С_1-4алкил), -NH₂, -NH(С_1-4алкил) и -N(С_1-4алкил)₂, где каждая из этих алкильных, алкенильных и алкинильных групп может быть замещена 1-5 заместителями, атомами фтора.

R³ выбран из -С(О)NR^3aR^3b, -С(О)О-С_1-4алкила, -CN, -OH, -CH₂OH и -CH₂NH₂. R^3a и R^3b независимо выбраны из водорода, -С_1-6алкила, -С_2-6алкенила, -С_2-6алкинила, -С_3-6циклоалкила, -С_6-10арила, -С_2-9гетероарила, -С_3-6гетероцикла и -(СН₂)_1-2-R^3c. R^3c выбран из -ОН, -О-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -С_6-10арила, -С_2-9гетероарила и -С_3-6гетероцикла. В одном варианте осуществления R³ представляет собой -С(О)NR^3aR^3b. В одном варианте осуществления R^3a и R^3b независимо представляют собой водород или -С_1-4алкил. В другом варианте осуществления R^3a и R^3b независимо представляют собой водород или -С_1-2алкил, такой как метил и этил. Еще в одном варианте осуществления R^3a и R^3b, оба, представляют собой водород. Альтернативно R^3a и R^3b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С_3-6гетероцикл, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из атома азота, кислорода или серы. Репрезентативные гетероциклические кольца включают, но не ограничиваются перечисленным, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 4-С_1-4алкилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил и тиоморфолин-4-ил.

Каждая из вышеуказанных алкильных, алкенильных, алкинильных и циклоалкильных групп в R³ и R^3a-3c могут быть замещены 1-5 атомами фтора. Например, R³ может быть -CF₃. Кроме того, каждая арильная, циклоалкильная, гетероарильная и гетероциклическая группа в R^3a-3c может быть замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из -С_1-4алкила, -С_2-4алкенила, -С_2-4алкинила, циано, галогена, -О-С_1-4алкила, -S-С_1-4алкила, -S(O)(С_1-4алкил), -S(O)₂(С_1-4алкил), -NH₂, -NH(С_1-4алкил) и -N(С_1-4алкил)₂, где каждая из этих алкильных, алкенильных и алкинильных групп может быть замещена 1-5 заместителями, атомами фтора.

Величина для с равна 0, 1, 2 или 3, особенно 0, 1 или 2, и еще более конкретно 0 или 1. В одном варианте осуществления с равно 0. В другом варианте осуществления каждый из а, b и с равен 0.

Каждый R⁴, когда он присутствует, независимо выбран из фтора или -С_1-4алкила. Когда присутствует более чем один заместитель R⁴, т.е. с равно 2 или 3, заместители могут быть на одном и том же или на разных атомах углерода. Примеры групп R⁴ включают, но не ограничиваются перечисленным, метил, этил и фтор. Алкильная группа в R⁴ может быть замещена 1-5 атомами фтора. Например, R⁴ может быть дифторметилом или трифторметилом.

Величина для d равна 1 или 2, и … означает необязательную двойную связь. В одном варианте осуществления d равно 1, и двойная связь отсутствует, т.е. когда кольцо, имеющее обозначение “d”, представляет собой кольцо пирролидина. В одном варианте осуществления стереоцентр в 3-положении кольца пирролидина (т.е. атом углерода, имеющий 1-карбамоил-1,1-дифенилметильную группу) имеет (S)-стереохимию. В другом варианте осуществления этот стереоцентр имеет (R)-стереохимию. В одном варианте осуществления d равно 1, и двойная связь присутствует, т.е. когда кольцо, имеющее обозначение “d”, является кольцом тетрагидропиридина.

R⁵ выбран из -С_1-6алкила, -СН₂-С_2-6алкенила, -СН₂-С_2-6алкинила и -CH₂COR^5a. В некоторых вариантах осуществления R⁵ может отсутствовать. R^5a выбран из -ОН, -О-С_1-6алкила и -NR^5bR^5c, где R^5b и R^5c независимо выбраны из Н и -С_1-6алкила. В одном варианте осуществления R⁵ представляет собой -С_1-6алкил, такой как -СН₃ или -СН₂СН₃, и в конкретном варианте осуществления R⁵ представляет собой -СН₃. Каждая из вышеуказанных алкильных, алкенильных и алкинильных групп в R⁵ может быть замещена 1-5 атомами фтора. Например, R⁵ может быть -CF₃. Каждая из вышеуказанных алкильных, алкенильных и алкинильных групп в R⁵ может быть замещена также 1-2 -О-С_1-6алкилами, -ОН и фенильными группами.

Q представляет собой -С_0-5алкилен-Q'-С_0-1алкилен-. Q' выбран из -СН₂-, -СН=СН-, -С≡С-, -О-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -SO₂-NR^Q1-, -NR^Q1-SO₂-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR^Q1C(O)-, -C(O)NR^Q1-, -NR^Q2-C(О)-NR^Q3-, -NR^Q2-C(S)-NR^Q3-, -C=N-O-, -S-S- и -С(=N-O-R^Q4)-. R^Q1 представляет собой водород или -С_1-4алкил. В одном конкретном варианте осуществления R^Q1 представляет собой водород. R^Q2 и R^Q3 независимо выбраны из водорода, -С_1-4алкила и -С_3-6циклоалкила, или они могут быть взяты вместе с образованием -С_2-4алкилена или -С_2-3алкенилена. В одном конкретном варианте осуществления R^Q2 и R^Q3, оба, представляют собой водород. R^Q4 представляет собой -С_1-4алкил или бензил. В одном варианте осуществления R^Q4 представляет собой -С_1-4алкил, такой как -СН₃. В одном конкретном варианте осуществления R^Q4 представляет собой бензил. В одном конкретном варианте осуществления Q' выбран из -СН₂-, -О-, -S-, -S(O)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR^Q1C(O)-, -C(O)NR^Q1-, -NR^Q2-C(О)-NR^Q3-, -NR^Q2-C(S)-NR^Q3- и -С(=N-O-R^Q4)-. В другом конкретном варианте осуществления Q' выбран из -О-, -S-, -C(O)- и -О(СО)-.

Линкер, соединяющий Q' с атомом N⁺, -C_0-5алкилен-, может быть связью (0 атомов углерода) или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода. В одном конкретном варианте осуществления этот линкер представляет собой -С_2-5алкилен-, в другом конкретном варианте осуществления -С_1-3алкилен- и еще в одном другом варианте осуществления -С₃алкилен-. Каждая группа -СН₂- в линкере -С_0-5алкилен- может быть замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из -С_1-2алкила, -ОН и фтора. В одном конкретном варианте осуществления линкер представляет собой -(СН₂)₃-, и одна группа -СН₂- замещена -ОН, например -СН₂-СН(ОН)-СН₂-.

Линкер, соединяющий Q' с кольцом фенила, -С_0-1алкилен-, может быть связью (0 атомов углерода) или имеет 1 атом углерода. В одном конкретном варианте осуществления этот линкер представляет собой связь. Каждая группа -СН₂- в линкере -С_0-1алкилен- может быть замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из -С_1-2алкила, -ОН и фтора.

В определенных вариантах осуществления -С_0-5алкилен-Q'-С_0-1алкилен- представляет собой одну из следующих групп: -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, -(CH₂)₂-CH=CH-, -(CH₂)₂-C≡C-, -(CH₂)₂-O-CH₂-, -(CH₂)₃-O-, -CH₂-CH(OH)-CH₂-O-, -(CH₂)₃-O-CH₂-, -(CH₂)₃-S-, -(CH₂)₃-S(O)-, -(CH₂)₃-SO₂-, -(CH₂)₃-C(O)-, -(CH₂)₂-OC(O)-, -(CH₂)₂-C(O)O-, -CH₂-C(O)O-CH₂-, -(CH₂)₂-NR^Q1C(O)-, -CH₂-C(O)NR^Q1-CH₂, -(CH₂)₂-NR^Q2-C(O)-NR^Q3-, -CH₂-C=N-O-, -(CH₂)₂-S-S- и -(CH₂)₃-C(=N-O-R^Q4)-, где R^Q1, R^Q2 и R^Q3 представляют собой водород, а R^Q4 представляет собой -С_1-4алкил или бензил.

Величина для е равна 0, 1, 2, 3, 4 или 5. В одном варианте осуществления е равно 0, 1 или 2.

Каждый R⁶, когда он присутствует, независимо выбран из галогена, -С_1-4алкила, -С_0-4алкилен-ОН, циано, -С_0-2алкилен-СООН, -С(О)О-С_1-4алкила, -О-С_1-4алкила, -S-С_1-4алкила, -NH-C(O)-С_1-4алкила, -N(С_1-4алкил)₂ и -N⁺(O)O. В одном конкретном варианте осуществления R⁶ выбран из галогена, -С_1-4алкила, -ОН, циано, -С(О)О-С_1-4алкила, -О-С_1-4алкила, -S-С_1-4алкила, -NH-C(O)-С_1-4алкила, -N(СН₃)₂ и -N⁺(O)O. В одном варианте осуществления R⁶ представляет собой галоген, такой как фтор, хлор и бром. В конкретном варианте осуществления е равно 1, и R⁶ представляет собой фтор или хлор; в другом варианте осуществления е равно 2, и обе группы R⁶ представляют собой фтор, или обе группы R⁶ представляют собой хлор, или одна из групп R⁶ представляет собой фтор, а другая группа R⁶ представляет собой хлор. В другом варианте осуществления R⁶ представляет собой -С_1-4алкил, такой как -СН₃. В одном варианте осуществления R⁶ представляет собой -ОН. В одном варианте осуществления R⁶ представляет собой -С_1-4алкилен-ОН. В одном варианте осуществления R⁶ представляет собой циано. В одном варианте осуществления R⁶ представляет собой -С_0-2алкилен-СООН, такой как -СООН. В одном варианте осуществления R⁶ представляет собой -С(О)О-С_1-4алкил, такой как -С(О)О-СН₃. В одном варианте осуществления R⁶ представляет собой -О-С_1-4алкил, такой как -О-СН₃. В одном варианте осуществления R⁶ представляет собой -S-С_1-4алкил, такой как -S-СН₃. В одном варианте осуществления R⁶ представляет собой -NH-C(O)-C_1-4алкил, такой как -NH-C(O)-CH₃. Еще в одном другом варианте осуществления R⁶ представляет собой -N(С_1-4алкил)₂, такой как -N(CH₃)₂. В одном варианте осуществления R⁶ представляет собой -N⁺(O)O. Алкильная группа в R⁶ может быть замещена 1-5 атомами фтора. Например, R⁶ может быть -CF₃ или -OCF₃.

X^- представляет собой анион фармацевтически приемлемой кислоты. Термин “анион фармацевтически приемлемой кислоты” применяют для обозначения анионного противоиона фармацевтически приемлемой кислоты. Примеры фармацевтически приемлемых неорганических кислот включают в качестве иллюстрации, но без ограничения перечисленным, борную, угольную, галогеноводородную (бромоводородную, хлороводородную, фтороводородную или йодоводородную), азотную, фосфорную, сульфаминовую и серную кислоты и гидроксид. Примеры фармацевтически приемлемых органических кислот включают в качестве иллюстрации, но без ограничения перечисленным, алифатические гидроксикислоты (например, лимонную, глюконовую, гликолевую, молочную, лактобионовую, яблочную и винную кислоты), алифатические монокарбоновые кислоты (например, уксусную, масляную, муравьиную, пропионовую и трифторуксусную кислоты), ароматические карбоновые кислоты (например, бензойную, п-хлорбензойную, дифенилуксусную, гентизиновую, гиппуровую и трифенилуксусную кислоты), аминокислоты (например, аспарагиновую и глутаминовую кислоты), ароматические гидроксикислоты (например, о-гидроксибензойную, п-гидроксибензойную, 1-гидроксинафталин-2-карбоновую и 3-гидроксинафталин-2-карбоновую кислоты), аскорбиновую, дикарбоновые кислоты (например, фумаровую, малеиновую, щавелевую и янтарную кислоты), глюкуроновую, миндальную, слизевую, никотиновую, оротовую, памовую, пантотеновую, сульфоновые кислоты (например, бензолсульфоновую, камфорасульфоновую, эдизиловую, этансульфоновую, изетионовую, метансульфоновую, нафталинсульфоновую, нафталин-1,5-дисульфоновую, нафталин-2,6-дисульфоновую и п-толуолсульфоновую кислоты), ксинафоевую кислоту и тому подобное. В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемая кислота выбрана из уксусной, бензолсульфоновой, бензойной, масляной, п-хлорбензойной, лимонной, дифенилуксусной, муравьиной, бромоводородной, хлороводородной, фтороводородной, йодоводородной, о-гидроксибензойной, п-гидроксибензойной, 1-гидроксинафталин-2-карбоновой, 3-гидроксинафталин-2-карбоновой, молочной, яблочной, малеиновой, метансульфоновой, азотной, фосфорной, пропионовой, янтарной, серной, винной, трифторуксусной и трифенилуксусной кислот. В другом варианте осуществления фармацевтически приемлемая кислота выбрана из бромоводородной, йодоводородной и трифторуксусной кислот. В одном варианте осуществления анион выбран из ацетата, бензолсульфоната, бензоата, бромида, бутирата, хлорида, п-хлорбензоата, цитрата, дифенилацетата, формиата, фторида, о-гидроксибензоата, п-гидроксибензоата, 1-гидроксинафталин-2-карбоксилата, 3-гидроксинафталин-2-карбоксилата, йодида, лактата, малата, малеата, метансульфоната, нитрата, фосфата, пропионата, сукцината, сульфата, тартрата, трифторацетата, би- и трифенилацетата. Еще в одном варианте осуществления анион выбран из бромида, йодида и трифторацетата.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой -С(О)NR^3aR^3b, с равно 0, и d равно 1. Таким образом, изобретение относится также к четвертичным аммониевым соединениям, имеющим формулу I'a

,

или их фармацевтически приемлемым солям, где R^1-2, R^3a-3b, R^5-6, a, b, e, Q и Х^- имеют значения, указанные для формулы I. В другом варианте осуществления R³ представляет собой -C(O)NH₂, R⁵ представляет собой -СН₃, а, b и с равны 0, и d равно 1. Таким образом, изобретение относится также к четвертичным аммониевым соединениям формулы I'b

или их фармацевтически приемлемым солям, где R⁶, е, Q и Х^- имеют значения, указанные для формулы I. В другом варианте осуществления R³ представляет собой -С(О)NH₂, R⁵ представляет собой -СН₃, а, b и с равны 0, и d равно 2. Таким образом, изобретение относится также к четвертичным аммониевым соединениям, имеющим формулу I'c

,

или их фармацевтически приемлемым солям, где R^1-