Фармацевтическая композиция, препятствующая развитию синдрома предвозбуждения

Фармацевтическая композиция, препятствующая развитию синдрома предвозбуждения

Реферат

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам для лечения и профилактики синдрома предвозбуждения (WPW-синдрома).

Синдром WPW - врожденное заболевание, связанное с наличием добавочных путей проводящих путей сердца (аномальных мышечных путей - остатков эмбриональных AB-соединений) и выражающееся симптомами предвозбуждения (Кушаковский М.С. Аритмии сердца (Расстройства сердечного ритма и нарушения проводимости. Причины, механизмы, электрокардиографическая и электрофизиологическая диагностика, клиника, лечение). Руководство для врачей. - СПб.: ИКФ «Фолиант». - 1999. - 640 с.). Если не восстановить нормальное проведение импульса по миокарду, то возможно развитие такого серьезного осложнения, как нарушение ритма: реципрокные (круговые) АВ пароксизмальные тахикардии, фибрилляции и трепетания предсердий (Шевченко Н. М., Гросу А.А. Синдром преждевременного возбуждения желудочков // Кардиология. - 1988. - т.28. - №3. - с.114-116; Wellens Y.J.J. et al. The Wolff-Parkinson-White syndrome // Cardial arrhethmias, their mechanisms, diagnosis, management / Ed. By W.J.Mandel. - Philadelphia; Toronto, 1980 - p.342-365.).

Специфических средств для лечения больных с синдромом WPW не существует. В настоящее время для медикаментозной терапии пациентов с синдромом WPW используются препараты, подавляющие проведение через дополнительный путь, в основном - противоаритмический препарат I класса новокаинамид (Бокерия Л.А. Тахиаритмии: клиника, диагностика, хирургическое лечение. - Л..: Медицина, 1989. - 296 с.).

Однако по данным многоцентровых исследований препараты 1А класса обладают выраженными кардиодепрессивным и аритмогенным эффектами, увеличивают смертность больных с инфарктом миокарда (Мазур Н.А. Сравнительная оценка эффективности лечения антиаритмическими препаратами. // Тер. архив. - 1994. - Т.66, №12. - С.3-6; The CASCADE investigators. Randomized antiarrhythmic drug therapy in survivors of cardiac arrest (the CASCADE study) // Am. J. Cardiol. - 1993. - Vol.72. - P.280-287). Поэтому поиск новых препаратов для лечения синдрома WPW остается перспективным и значимым.

Техническим результатом изобретения является повышение эффективности устранения синдрома предвозбуждения (WPW-синдром) и предупреждение развития его осложнений - приступов аритмий.

Технический результат достигается фармацевтической композицией, препятствующей развитию синдрома предвозбуждения (WPW-синдрома) и содержащей в качестве действующего начала дигидрохлорид 9-диэтиламиноэтил-2-трет-бутил-имидазо[1,2-α]бензимидазола формулы I:

взятый в эффективном количестве.

Дигидрохлорид 9-диэтиламиноэтил-2-трет-бутил-имидазо[1,2-α]бензимидазола известен как соединение, обладающее антиаритмической активностью (Патент РФ №2068261, A61K 31/41, 1996).

Способ его получения описан там же.

Соединение может быть использовано в виде водного раствора при следующем соотношении компонентов, г/мл:

Соединение I	0,01-0,1
вода	остальное

или в виде водного раствора, содержащего вспомогательные вещества для создания изотоничной среды при следующем соотношении компонентов, г/мл:

соединение I	0,01-0,1
натрия хлорид	0,001-0,009
вода	остальное

Соединение может быть использовано в виде таблеток или капсул и может содержать вспомогательные вещества для достижения необходимого веса таблетки, а также для придания таблетируемой массе необходимых технологических свойств, обеспечивающих точность дозирования, должную прочность и распадаемость таблеток (в качестве наполнителя и связывающего компонента при изготовлении лекарственной формы и разрыхлителя для улучшения биодоступности - лактоза и/или микрокристаллическая целлюлоза и/или лудипресс, в качестве антифрикционного компонента - стеариновая кислота и/или ее соли) при следующем соотношении компонентов, мас.%.

Соединение I	30,0-70,0
Стеариновая кислота и/или ее соли	1,0-1,3
Лактоза и/или микрокристаллическая
целлюлоза и/или лудипресс	остальное

Соединение может быть использовано в виде таблеток или капсул и содержать вспомогательные вещества: крахмал, поливинилпирролидон, кальция фосфат двузамещенный - в качестве наполнителя и связывающего компонента при изготовлении лекарственной формы, а также крахмал - в качестве разрыхлителя для улучшения биодоступности и стеариновую кислоту и/или ее соли - в качестве антифрикционного компонента при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Соединение I	30,0-70,0
Стеариновая кислота и/или ее соли	1-1,5
Крахмал	10-27
Поливинилпирролидон	0,8-1
Кальция фосфат двузамещенный	остальное

Соединение может быть использовано в виде таблеток или капсул и может содержать вспомогательные вещества: лактозу и/или лудипресс, и/или производные целлюлозы - в качестве наполнителя и связывающего компонента при изготовлении лекарственной формы и разрыхлителя для улучшения биодоступности; стеариновую кислоту и/или ее соли - в качестве антифрикционного компонента; ацетилфталилцеллюлозу или метилцеллюлозу или оксипропилметилцеллюлозу или поливинилпирролидон, а также стеариновую кислоту и/или ее соли и лактозу для получения дражированных, прессованных и пленочных покрытий при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Соединение I	30,0-70,0
Стеариновая кислота и/или ее соли	1,0-1,3
Ацетилфталилцеллюлоза, или метилцеллюлоза, или
оксипропилметилцеллюлоза, или поливинилпирролидон	3-10
лактоза и/или лудипресс	остальное

Ниже приведены примеры осуществления изобретения.

Пример 1. Получение композиции в виде водных растворов.

1.1. Состав композиции в г/мл:

соединение I	0,01-0,1
вода	остальное

Использовали композиции, содержащие в г/мл: соединение I - 0,01, вода - 99,99. Аналогичные результаты получены при использовании композиций, содержащих в г/мл: соединение I - 0,05, вода - 99,95; соединение I - 0,1, вода - 99,9.

Растворяют в воде для инъекций определенное количество соединения I. Полученный раствор фильтруют, разливают в ампулы и запаивают.

1.2. Состав композиции, в г/мл:

соединение I	0,01-0,1
натрия хлорид	0,001-0,009
вода	остальное

Использовали композиции, содержащие в г/мл: соединение I - 0,01, натрия хлорид - 0,001, вода - 99,89

Аналогичные результаты получены при использовании композиций, содержащих в г/мл: соединение I - 0,1, натрия хлорид - 0,009, вода - 99,945; соединение I - 0,1, натрия хлорид - 0,005, вода - 99,891.

Растворяют в воде для инъекций определенное количество соединения I и хлорида натрия.

Полученный раствор фильтруют, разливают в ампулы и запаивают.

Пример 2. Получение композиции в виде таблеток.

2.1. Состав композиции, мас.%:

Соединение I	30,0-70,0
Стеариновая кислота и/или ее соли	1,0-1,3
Лактоза и/или микрокристаллическая
целлюлоза, и/или лудипресс	остальное

Использовали композиции, содержащие в мас.%: соединение I - 30,0, стеариновая кислота - 1,0, лактоза - 69,0.

Аналогичные результаты получены при использовании композиций, мас.%:

соединение I - 50,0, стеариновая кислота - 1,2, лактоза - 38,8.

соединение I - 70,0, стеариновая кислота - 1,3, лактоза - 28,7.

соединение I - 30,0, натриевая соль стеариновой кислоты - 1,0, лудипресс - 69,0.

соединение I - 50,0, натриевая соль стеариновой кислоты - 1,2, лудипресс - 38,8.

соединение I - 70,0, натриевая соль стеариновой кислоты - 1,3, лудипресс - 28,7.

соединение I - 30,0, натриевая соль стеариновой кислоты - 1,0, микрокристаллическая целлюлоза - 69,0.

соединение I - 50,0, натриевая соль стеариновой кислоты - 1,2, микрокристаллическая целлюлоза - 38,8.

соединение I - 70,0, натриевая соль стеариновой кислоты - 1,3, микрокристаллическая целлюлоза - 28,7.

Просеивают сухие компоненты фармацевтической композиции, смешивают, опудривают просеянной сухой стеариновой кислотой и/или ее солями и проводят таблетирование на ротационном прессе с определенным диаметром пуансонов.

2.2. Состав композиции, мас.%:

Соединение I	30,0-70,0
Стеариновая кислота и/или ее соли	1-1,5
Крахмал	10-27
Поливинилпирролидон	0,8-1
Кальция фосфат двузамещенный	остальное

Использовали композиции, содержащие, мас.%: соединение I - 30,0, стеариновая кислота - 1,0, крахмал - 10, поливинилпирролидон - 0,8, кальция фосфат двузамещенный - 58,2

Аналогичные результаты получены при использовании композиций, мас.%:

соединение I - 50,0, стеариновая кислота - 1,2, крахмал - 20, поливинилпирролидон - 0,9, кальция фосфат двузамещенный - 27,9

соединение I - 70,0, стеариновая кислота - 1,5, крахмал - 27, поливинилпирролидон - 1,0, кальция фосфат двузамещенный - 0,5

Просеивают сухие компоненты фармацевтической композиции в определенном мас.%, перемешивают в течение 5-10 минут, смесь увлажняют, перемешивая 5-10 минут приготовленным 3% раствором поливиниллирролидона до получения равномерной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с диаметром отверстий 3-3,5 мм, сушат на лотках в слое 1-1,5 см до остаточной влажности 6-7% (при 50±5°C). Высушенный гранулят пропускают через гранулятор с размером отверстий 1,0-1,5 мм. К полученному грануляту добавляют просеянную сухую стеариновую кислоту или ее соли и перемешивают 5-10 минут.

Таблетирование проводят на ротационном прессе с определенным диаметром пуансонов. Например, для таблеток соединения I (формула I) 25, 50 и 100 мг диаметр пуансонов составляет 7 или 8 мм, а для таблеток с содержанием соединения I 200 мг диаметр пуансонов может быть 9-10 мм. Таблетки полностью должны соответствовать требованиям ГФ XI издания.

2.3. Состав композиции, мас.%:

Соединение I	30,0-70,0
Стеариновая кислота и/или ее соли	1,0-1,3
Ацетилфталилцеллюлоза, или метилцеллюлоза, или
Оксипропилметилцеллюлоза, или поливинилпирролидон	3-10
Лактоза и/или лудипресс	остальное

Использовали композиции, содержащие в мас.%: соединение I - 30,0, стеариновая кислота - 1,0, ацетилфталилцеллюлоза, или метилцеллюлоза, или оксипропилметилцеллюлоза, или поливинилпирролидон - 3,0, лактоза - 66,0.

Аналогичные результаты получены при использовании композиций:

соединение I - 50,0, стеариновая кислота - 1,2, ацетилфталилцеллюлоза, или метилцеллюлоза, или оксипропилметилцеллюлоза, или поливинилпирролидон - 7,0, лактоза - 41,8.

соединение I - 70,0, стеариновая кислота - 1,3, ацетилфталилцеллюлоза, или метилцеллюлоза, или оксипропилметилцеллюлоза, или поливинилпирролидон - 10,0, лактоза - 18,7.

соединение I - 30,0, натриевая соль стеариновой кислоты - 1,0, ацетилфталилцеллюлоза, или метилцеллюлоза, или оксипропилметилцеллюлоза, или поливинилпирролидон - 3,0, лудипресс - 66,0.

Полученные по ранее описанному способу таблетки покрывают методом двойного прессования или сухим покрытием, или суспензионным покрытием, или пленочным покрытием с использованием ацетилфталилцеллюлозы, поливинилпирролидона и др. в количестве до 10%, считая от веса ядра таблетки.

Изучение биодоступности фармацевтической композиции

Исследование биодоступности фармацевтической композиции в соответствии с «Методическими рекомендациями по доклиническому изучению фармакокинетики лекарственных средств» (Фирсов А.А. Методические указания по проведению доклинических исследований фармакокинетики фармакологических веществ и лекарственных средств. /А.А.Фирсов, В.П.Жердев и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под общ. ред. Р.У.Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - С.217-229).

Изучение биологической доступности таблеток соединения проводилось на 10 кроликах-самцах породы шиншилла массой 2,7-3,7 кг, содержавшихся в условиях вивария на стандартной диете. Накануне эксперимента кролики голодали в течение 12 часов без ограничения доступа к воде. Таблетки и субстанции вводили животным внутрижелудочно через зонд. Субстанцию вводили в аналогичной дозе, содержащейся в таблетированных лекарственных формах. Кровь забирали из ушной вены самотеком перед введением препарата и затем через определенные временные интервалы после введения. Между экспериментами делался двухнедельный перерыв.

Фармакокинетика соединения I изучалась при пероральном введении субстанций, ядра таблеток и таблеток композиции по 0,1 г, покрытых оболочкой. В данном исследовании использовались таблетки соединения I четырех видов с различными по составу и методу нанесения покрытиями: пленочное покрытие, покрытие, нанесенное методом двойного прессования (МДП), сухое покрытие, суспензионное покрытие. В качестве стандарта вводили субстанцию в дозе 30 мг/кг. Исследования таблеток проводились в дозе, эквивалентной дозе субстанции 30 мг/кг.

Пробы крови забирали через 30 мин и через 1, 2, 4, 6, 8 часов после введения препарата.

Кровь стабилизировали 5% раствором цитрата натрия. Содержание соединения I определяли методом ВЭЖХ на жидкостном хромотографе «HEWLETT PACKARD» (США) серии 1050 с колонкой Separon SGX С 18 (4×100 мм), размером частиц 5 мкм фирмы «Элсико» при помощи элюента, содержащего 30% ацетатного буфера с pH 5.0 и 70% ацетонитрила, со скоростью потока 0,5 мл/мин. Детекритирование проводили на УФ-детекторе при длине волны 280 нм. При этих условиях время удержания препарата 15 минут. Чувствительность 0,5 мкг/мл. Фармакокинетические параметры рассчитывались методом статистических моментов.

Фармакокинетические параметры действующего компонента при введении ядра таблеток и таблеток, покрытых оболочкой, представлены в сравнении с фармакокинетическими показателями, полученными при введении субстанции (табл.1, 2).

При введении внутрь (30 мг/кг) соединение I обнаруживается в крови кроликов с 30-й мин, повышение концентрации происходит быстро и к 1-му часу достигается максимальная концентрация 0,288 мкг/мл. Ко 2-му часу концентрация препарата быстро снижается до 0,1824 мкг/мл и удерживается на этом уровне до 4-го часа. Затем происходит плавное снижение концентрации препарата к 8-му часу. После 8-го часа соединение I в крови кроликов не обнаруживается. Величина AUC при введении субстанции составляет 1,684 мкг/(мл·час).

Фармакокинетическая кривая при введении ядра таблеток (перорально, 30 мг/кг в пересчете на чистую субстанцию) не имеет существенных отличий от фармакокинетической кривой при введении субстанции. Всасывание ядра происходит быстро и к 1-му часу достигается максимальная концентрация 0,264 мкг/мл, более низкая, чем при введении субстанции. Затем концентрация соединения I в крови кроликов плавно снижается к 8-му часу. И с 8-го часа препарат в крови кроликов не определяется. Площадь под фармакокинетической кривой составляет AUC=1,148 мкг/(мл·час). Относительная биодоступность ядра таблеток по отношению к раствору субстанции составляет 68%.

При введении таблеток с покрытием МДП (перорально, 30 мг/кг в пересчете на чистую субстанцию) повышение концентрации начинается с 30-й мин и к 1-му часу достигает максимального значения 0,176 мкг/мл, что существенно ниже максимальной концентрации субстанции. Затем концентрация плавно понижается к 4-му часу до 0,078 мкг/мл. Однако с 4-го часа фармакокинетическая кривая имеет плато и к 8-му часу препарат еще определяется в концентрации 0,066 мкг/мл. Площадь под фармакокинетической кривой составляет AUC=0,8754 мкг/(мл·час). Относительная биодоступность таблеток соединения I с покрытием МДП по отношению к субстанции составляет 52%.

Изучение фармакокинетической кривой при введении таблеток соединения I с сухим покрытием (перорально, 30 мг/кг в пересчете на чистую субстанцию) позволило сделать вывод, что повышение концентрации препарата в крови кроликов начинается с 30-й мин, к 1-му часу достигается максимальная концентрация 0,159 мкг/мл, ко 2-му часу содержание соединения I снижается до 0,101 мкг/мл, а затем к 8-му часу происходит более плавное снижение концентрации препарата. На 8-м часу соединение I в крови еще обнаруживается в концентрации 0,024 мкг/мл. Площадь под фармакокинетической кривой составляет AUC=0,852 мкг/(мл·час). Относительная биодоступность таблеток с сухим покрытием по отношению к субстанции составляет 50%.

При введении таблеток соединения I с суспензионным покрытием (перорально, 30 мг/кг в пересчете на чистую субстанцию) препарат всасывается медленнее и достигает максимальной концентрации только ко 2-му часу. Максимальная концентрация имеет наименьшее значение 0,156 мкг/мл. Затем содержание в крови кроликов плавно уменьшается. К 8-му часу препарат в крови еще определяется в концентрации 0,021 мкг/мл. Площадь под фармакокинетической кривой составляет AUC=0,9015 мкг/(мл·час). Относительная биодоступность таблеток соединения I с суспензионным покрытием по отношению к субстанции составляет 53%.

При введении таблеток с пленочным покрытием (перорально, 30 мг/кг в пересчете на чистую субстанцию) препарат быстро всасывается и к 1-му часу достигается максимальная концентрация 0,333 мкг/мл. Затем концентрация соединения I снижается ко 2-му часу до 0,22 мкг/мл и более плавно происходит понижение концентрации препарата до 8-го часа. К 8-му часу препарат еще определяется в крови кроликов в концентрации 0,057 мкг/мл. Площадь под фармакокинетической кривой составляет AUC=1,474 мкг/(мл·час). Относительная биодоступность таблеток соединения I с пленочным покрытием по отношению к субстанции составляет 87%.

Таблица 1
Фармакокинетические параметры соединения I у кроликов при пероральном введении субстанции, ядра таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 30 мг/кг (в пересчете на чистую субстанцию)
Лекарственная форма	Фармакокинетические параметры
AUC, мкг/мл/час	Т1/2, час	MRT, час	cl, л/час	Vd, мл
Субстанция	1,86	4,19	4,03	370,93	2154,20
Ядро таблеток	1,15	2,42	3,11	536,0	1799,74
Таблетки с покрытием МДП	0,88	3,70	3,15	705,60	3518,20
Таблетки с сухим покрытием	0,85	4,93	3,40	721,35	4861,00
Таблетки с суспензионным покрытием	0,90	2,36	3,68	682,65	2286,45
Таблетки с пленочным покрытием	1,47	2,67	3,07	426,07	1617,22

Таблица 2
Относительная биодоступность таблеток соединения I по отношению к субстанции (у кроликов при пероральном введении субстанции, ядра таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, в эквивалентной дозе 30 мг/кг)
Лекарственная форма	Биодоступность, %
Ядро таблеток	68
Таблетки с покрытием МДП	52
Таблетки с сухим покрытием	50
Таблетки с суспензионным покрытием	53
Таблетки с пленочным покрытием	87

Таким образом были оценены основные фармакокинетические параметры при введении пероральных лекарственных форм (табл.1) и биодоступность таблетированных лекарственных форм по отношению к субстанции (табл.2) в дозах, эквивалентных дозе субстанции 30 мг/кг. Периоды полувыведения при введении таблетированных лекарственных форм значительно не отличаются друг от друга. Ненамного больше значение T_1/2 у таблеток с напрессованными покрытиями. Также у данных таблеток выше значения клиренса и кажущегося объема распределения. Кроме того, было обнаружено, что при введении таблеток, покрытых оболочкой, препарат циркулирует в крови дольше. Таблетки соединения I с покрытием МДП обеспечивают поддержание концентрации препарата в крови к 8-му часу на наиболее высоком уровне. Наибольшую биодоступность имеют таблетки с пленочным покрытием, а время достижения максимальной концентрации у данного вида таблеток минимальное. Наименьшей биодоступностью обладают таблетки с сухим покрытием.

При проведении биофармацевтического анализа установлено, что разрабатываемые лекарственные формы являются биоэквивалентными по отношению к субстанции и не препятствуют высвобождению и всасыванию лекарственных веществ в желудочно-кишечном тракте.

Среди изучаемых таблетированных лекарственных форм соединения I наиболее эффективной являются таблетки с пленочным покрытием.

Фармакологические свойства композиции

Лекарственная терапия больных с WPW-синдромом направлена на подавления проведения через ДПП. Блокирование импульса на одном из участков петли повторного входа волны возбуждения препятствует развитию осложнений WPW-синдрома - приступов реципрокной тахиаритмии. Увеличение эффективного рефрактерного периода одного из звеньев цепи циркуляции импульса также приводит к предупреждению и купированию подобных осложнений (Bavernfeind P.A., Wyndham C.R., Dhyngra R.C. et al. Serial testing of multiple drugs in patients with atrioventricular nodal reentrant paroxysmal tachycardia. // Circulation. - 1980. - v.62. - p.1341-1348.). Поэтому необходимо изучение электрофизиологических эффектов препаратов и механизмов их действия при WPW-синдроме.

Все исследования проводились в Волгоградском кардиологическом центре в рамках II этапа клинических испытаний (согласно постановлению Фармкомитета МЗ РФ (протокол №6 от 29.03.92 г.) «Разрешение расширенных клинических испытаний»). Подбор больных и методов исследования осуществлялся в соответствии с результатами 1 этапа клинических испытаний и задачами, поставленными Фармкомитетом МЗ РФ. При остром тестировании препаратов регистрация ЭКГ и ЧПЭГ проводилась до, в процессе и после введения (непрерывно в течение 15 минут, затем на 20, 25, 30, 45 и 60 минутах).

Соединение I вводилось в/в в диапазоне доз 200-400 мг за 1-5 мин. Препарат сравнения новокаинамид - 1000-1500 мг со скоростью 50 мг/мин.

I. Влияние соединения I на электрофизиологические показатели сердца

1. Электрокардиографические методы.

Регистрация ЭКГ проводилась на трехканальном самописце FX-236 фирмы «Fucuda Denshi» в 12 общепринятых отведениях при усилении сигнала 1 мВ = 10 мм.

Для изучения влияния соединения I и препарата сравнения на проводящую систему сердца сравнивали продолжительность интервалов PQ, QT, RR и комплекса QRS до и после введения препарата у 33 больных.

Соединение I вводили в диапазоне доз 200-400 мг/кг.

В таблице 3 представлены результаты, полученные при введении в дозе 300 мг/кг внутривенно. В диапазоне доз 200-400 мг/кг получен позитивный дозозависимый эффект.

Большее или меньшее участие ДПП в проведении импульса к желудочкам зависит от длительности эффективного рефракторного периода (ЭРП) в ДПП и в АВ узле и скорости проведения импульса в этих структурах. Поэтому одним из критериев эффективности препаратов у больных с синдромом WPW является увеличение эффективного рефракторного периода. Косвенно о способности влиять на ЭРП свидетельствует увеличение интервала QT на ЭКГ.

Соединение I в позитивной дозозависимости с высокой степенью достоверности удлиняло продолжительность интервала QT в дозе 300 мг/кг (внутривенно) в среднем на 15,90%.

Кроме того, соединение I вызывало снижение ЧСС (достоверно удлиняло продолжительность кардиоцикла (RR) на 14,53%), что уменьшает вероятность развития суправентрикулярных тахикардий.

Соединение I незначительно изменяет продолжительность интервала PQ, ширину комплекса QRS. Прогностическое значение изменения комплекса QRS при WPW-синдроме связано с тем, что степень расширения QRS зависит от того, какая доля миокарда, желудочков возбуждается через ДП.

Величины RR, PQ и QT после введения новокаинамида изменились незначительно.

При проведении сравнительного анализа изменений показателей ЭКГ соединения I и новокаинамида показано, что по степени воздействия на величину продолжительности кардиоцикла (RR), интервала QT, соединение I выраженно превосходило новокаинамид (табл.3).

Таким образом, по результатам исследования соединение I угнетает проводимость и увеличивает продолжительность сердечного цикла, превосходя препарат сравнения новокаинамид.

Таблица 3
Изменение параметров электрокардиограммы до и после введения соединения I (300 мг/кг) и препарата сравнения (1200 мг/кг)
№	Показатель	Соединение I, n=33	Новокаинамид, n=28
M±m	Δ%	M±m	Δ%
1.	RR (мс)
до введения	773,0±21,3		752,5±28,2
после введения	885,3±23,9	14,53	758,2±33,7	0,76
2.	PQ (мс)
до введения	147,9±3,8		142,5±5,2
после введения	154,1±5,9	4,19	153,8±7,0	7,93
3.	QRS (мс)
до введения	91,8±2,5		89,2±7,8
после введения	95,2±4,9	3,7	96,4±2,8	8,07
4.	QT (мс)
до введения	357,3±6,3		364,8±7,7
после введения	414,1±8,8	15,90	389,4±6,7	6,74

2. Для изучения функции проводящей системы сердца используется чреспищеводное электрофизиологическое исследование (ЧПЭФИ) сердца.

При проведении чреспищеводных электрофизиологических исследований проводилась одновременная регистрация ЭКГ и чреспищеводной электрограммы (ЧПЭГ). Стерильный электрод ПЭДСП-2 через нос после местной анестезии 2% раствором лидокаина вводился на глубину 45 см. Один из наружных его контактов подключался к кабелю грудного отведения V₂, после чего регистрировалась ЧПЭГ. Под контролем ЧПЭГ по регистрации зубца Р с наибольшей положительной амплитудой определялась оптимальная для проведения исследования локализация электрода. Регистрация ЭКГ и ЧПЭГ проводилась на трехканальном самописце FX-236 фирмы «Fucuda Denshi». Исследования проводились с использованием кардиостимулятора УЭКС «Восток». При остром тестировании препаратов регистрация ЭКГ и ЧПЭГ проводилась до, в процессе и после введения (непрерывно в течение 15 минут, затем на 20, 25, 30, 45 и 60 минутах). Соединение I вводилось в/в в диапазоне доз 200-400 мг за 1-5 мин. Новокаинамид - 1000-1500 мг со скоростью 50 мг/мин.

Учащающая ЧПЭС проводилась с частотой 100, 120, 140, 160 импульсов в минуту. Длительность периода стимуляции 30 секунд. После прекращения периода стимуляции проводится измерение постстимуляционной паузы.

Регистрировали основные показатели ЧПЭГ: интервалы RP', P'R, RR.

А. Изучение влияния соединения I на функцию атриовентрикулярного узла, левого предсердия.

Определение антеградной проводимости AB-узла (по атриовентрикулярному узлу из предсердия в желудочки) изучали с помощью кардиостимуляции. Кардиостимуляцию начинали с частоты, на 10 ударов в минуту превышающей частоту спонтанного ритма. Постепенно увеличивая, навязывают ритм до появления периодики Самойлова-Венкебаха. Точкой Венкебаха считали минимальную частоту стимуляции, обеспечивающую нарушение антеградной проводимости 1:1.

При помощи программированной ЧПЭС определяли ЭРП АВ узла и левого предсердия (ЛП). При проведении программированной ЧПЭС изменяется (уменьшается) интервал сцепления спонтанного ритма с электростимулом. ЭРП AB-узла считается наиболее продолжительный интервал сцепления, при котором после нанесения электростимула не возникало деполяризации желудочков через AB-узел. ЭРП ЛП считается наиболее продолжительный интервал сцепления, при котором после нанесения электростимула не возникало деполяризации предсердий.

При введении соединения I в диапазоне доз 200-400 мг/кг получен позитивный дозозависимый эффект. В таблице 4 представлены результаты, полученные при введении в дозе 300 мг/кг внутривенно.

Антеградная проводимость АВ узла уменьшилась у 24 пациентов на 6-38 импульсов в минуту, у остальных не изменилась (6 человек). В среднем достоверно уменьшилась на 17,8 импульсов в минуту, что составляет 10,5%.

Эффективный рефракторный период АВ узла увеличился у 23 пациентов на 10-70 мс, у остальных не изменился (7 человек). В среднем достоверно увеличился на 28,3 мс, что составляет 9,8%.

Эффективный рефракторный период левого предсердия увеличился у 24 пациентов на 10-60 мс, у остальных не изменился (6 человек). В среднем достоверно увеличился на 28,3 мс, что составляет 10%.

Таким образом, соединение I в диапазоне доз 200-400 мг/кг уменьшает антеградную проводимость АВ узла, увеличивает ЭРП АВУ и левого предсердия.

Таблица 4
Изменение электрофизиологических параметров сердца до и после введения соединения I (300 мг/кг) и препарата сравнения (1200 мг/кг)
№	Показатель	Соединение I, n=30	Новокаинамид, n=28
M±m	Δ%	M±m	Δ%
1.	т. Венкебаха (имп./мин)
до введения	186,1±7,1		188,4±8,3
после введения	168,3±6,5	-9,57	178,7±7.5	-5,15
2.	ЭРП AB-узла (мс)
до введения	289,1±12,1		281,8±8,2
после введения	317,4±13,1	9,79	293,2±7,9*	4,05
3.	ЭРП ЛП (мс)
до введения	281,1±12,4		274,3±9,3
после введения	309,4±18,4	10,07	288,3±11,1	5,10
n - количество больных

Изучение влияния новокаинамида на функцию атриовентрикулярного узла левого предсердия проведено в диапазоне доз 1000-1500 мг/кг. Получен позитивный дозозависимый эффект. Результаты исследования в дозе 1200 мг/кг представлены в таблице 4.

Антеградная проводимость АВ узла уменьшилась у 13 пациентов на 10-38 импульсов в минуту, уменьшилась у 8 на 10-26 в минуту, у остальных не изменилась. В среднем уменьшилась на 9,7 импульсов в минуту, что составляет 5,4%.

Эффективный рефракторный период АВ узла в среднем увеличился на 10,5 мс, что составляет 4%. Эффективный рефракторный период левого предсердия увеличился в среднем 14 мс, что составляет 5,1%.

При проведении сравнительного анализа изменений электрофизиологических показателей при введении изучаемых препаратов показано, что соединение I превосходило новокаинамид по всем показателям (табл.4).

Б. У больных с синдромом WPW электрофизиологические исследования проводились для подтверждения диагноза, диагностики локализация ДПП, их электрофизиологических свойств, вовлечения ДПП в круг реципрокной тахикардии, реакции на фармакологические средства.

Критерии эффективности препаратов у больных с синдромом WPW: увеличение эффективного рефракторного периода АВУ и/или ДПП; невозможность индуцирования тахиаритмий чреспищеводной электростимуляцией; эффективность протекторного эффекта (оценивается по невозможности индуцирования тахиаритмий чреспищеводной электростимуляцией при предварительном профилактическом введении изучаемого препарата); уменьшение зоны тахикардии на 50% и более; увеличение ЭРП ЛП (поскольку этот параметр имеет принципиальное значение при таком осложнении WPW-синдрома, как приступы фибрилляций предсердий).

Влияние соединения I на электрофизиологические параметры миокарда изучено у 14 больных с синдромом WPW. Антеградная проводимость ДПП определялась по минимальной частоте стимуляции, обеспечивающей антеградную блокаду ДПП. На ЭКГ наблюдались скачкообразное увеличение интервала «электрический стимул - R» и исчезновение признаков предвозбуждения желудочков. Изучены ЭРП ДПП, зона тахикардии. Во время приступов ортодромной АВ реципрокной тахикардии (ПОАВРТ) и антидромной АВ реципрокной тахикардии (ПААВРТ) на ЧПЭГ определялись интервалы RP', P'R, продолжительность кардиоцикла (RR) и ЧСС. По последнему кардиоциклу тахикардии на ЧПЭГ определяли электрофизиологический механизм восстановления синусового ритма. Вышеперечисленные показатели определялись до и после введения ААП.

Средние величины до и после приема соединения I (300 мг/кг) и препарата сравнения (1200 мг/кг) представлены в табл.5.

Антеградная проводимость ДПП и ЭРП ДПП до и после введения соединения I изучена у 9 больных с манифестирующей и латентной формой синдрома WPW. Под воздействием соединения I проводимость ДПП уменьшалась у всех пациентов на 12-30 импульсов в минуту, в среднем на 17.2 импульса в минуту (10, 33%), а ЭРП ДПП увеличился у всех больных на 10-80 мс, в среднем - на 35 мс (11.32%), разница статистически достоверна (табл.5). Следует отметить, что длительность ЭРП ДПП значительно превышала критический показатель 270 мс, при котором по данным литературы (Klein G.J. et al. Surgery for tachycardia: indications and electrophysiologic assessment // Circulation. - 1987. - Vol.75. - Suppl. - Pt.II. - p.111-189) резко повышается вероятность развития тяжелых нарушений ритма у больных с синдромом WPW.

Зона тахикардии под воздействием соединения I существенно уменьшилась у всех 12 больных с приступами АВ реципрокной тахикардии (ПАВРТ), из них у 9 - до 0 мс, у 3 - на 60-80 мс и составила у 2 больных 10 мс и у 1 - 50 мс. В среднем - на 62,4 мс (на 87,89%), разница статистически достоверна.

При проведении ЧПЭГ наблюдалось увеличение продолжительности кардиоцикла (интервал RR), интервалов RP', P'R (табл.5). Интервал RR у больных с ПАВРТ увеличивался на 30-80 мс, в среднем на 48,3 мс (на 15,58%). Различия статистически значимы. При этом длительность интервала RR значительно превышала критический показатель 220 мс, при котором по данным литературы резко повышается вероятность развития тяжелых нарушений ритма у больных с синдромом WPW (Klein G.J. et al. Surgery for tachycardia: indications and electrophysiologic assessment // Circulation. - 1987. - Vol.75. - Suppl. - Pt.II. - p.111-189).

Интервал RP' увеличивался на 10-50 мс, в среднем на 21,6 мс (на 16,4%), интервал P'R увеличивался на 10-60 мс, в среднем на 26 мс (на 17,31%). Различия статистически достоверны.

Синусовый ритм после введения соединения I восстановился у 6 из 9 больных с ПОАВРТ. У троих пациентов восстановление синусового ритма явилось результатом блокады импульса на антеградном участке петли повторного входа волны возбуждения (AB-узел). При этом на ЧПЭГ после последнего комплекса QRS тахикардии зафиксирован ретроградный зубец P', после которого следовала пауза и возобновлялся синусовый ритм (показатель P'R).

У остальных 3 больных ПОАВРТ купированы в результате блокады импульса на ретроградном участке после повторного входа волны возбуждения (ДПП). При этом на ЧПЭГ после последнего комплекса QRS отсутствовал ретроградный зубец P', следовала пауза и возобновлялся синусовый ритм (показатель RP').

У больного с ПААВРТ синусовый ритм восстановлен в результате блокады импульса на антеградном участке петли повторного входа волны возбуждения. При этом у больных с ПААВРТ при блокаде импульса на антеградном участке петли повторного входа волны возбуждения (ДПП) на ЧПЭГ после последнего комплекса QRS тахикардии фиксируется ретроградный зубец P', после которого следует пауза, а затем возобновлялся синусовый ритм (показатель P'R).

Как видно из представленных данных, соединение I у больных с синдромом WPW замедляло проводимость и увеличивало ЭРП ДПП. Во время ПАВРТ замедляло проводимость как в АВ узле, так и в ДПП. Копирующий эффект в ряде случаев обусловлен блокадой импульса в АВ узле, в ряде случаев - в ДПП.

Новокаинамид вводился 14 больным с синдромом WPW. Из них у 10 наблюдались ПОАВРТ, у 1 - ПААВРТ, у 3 - ПФП.

У всех пациентов после введения новокаинамида наблюдалось снижение антеградной проводимости ДПП (на 10-80 импульсов в минуту) и увеличение ЭРП ДПП (на 10-190 мс). У 2 больных развилась полная антеградная блокада ДПП с исчезновением признаков предвозбуждения желудочков на ЭКГ. В среднем антеградная проводимость ДПП снизилась на 23.9 импульсов в минуту (на 13,95%). ЭРП ДПП увеличился на 117.5 мс (37,4%).

Зона тахикардии после введения новокаинамида уменьшилась у 10 из 11 больных с ПАВРТ. Из них у 3 пациентов зона тахикардии уменьшилась до 0 мс, у 2 - до 10 мс с сохранением возбудимости индуцирования ПАВРТ. У одной больной с латентной формой синдрома WPW и ПОАВРТ после введения препарата наблюдалось расширение зоны тахикардии с 10 до 240 мс. В среднем зона тахикардии уменьшилась на 56.7 мс.

Продолжительность кардиоцикла после введения новокаинамида увеличилась у всех больных с ПАВРТ на 25-60 мс, в среднем на 37.2 мс (11.76%). Увеличение интервала RR произошло за счет замедления проводимости на ретроградном участке петли п