Применение кальцитонина для лечения ревматоидного артрита

Применение кальцитонина для лечения ревматоидного артрита

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новому применению кальцитонина для лечения ревматоидного артрита и способам лечения и/или профилактики ревматоидного артрита у млекопитающих, прежде всего у человека.

Кальцитонины, например кальцитонин лосося, угря (Asu 1-7) или человека по настоящему изобретению, являются длинноцепочечными полипептидными гормонами, секретируемыми парафолликулярными клетками щитовидной железы млекопитающих, ультимобранхиальными железами рыб и птиц. Кальцитонин известен в качестве эффективного ингибитора остеокластной резорбции костной ткани, которая включает присоединение остеокластов и ферментативную деградацию в костной ткани. Кроме того, установлено, что интраназальный кальцитонин лосося оказывает влияние на ювенильный идиопатический ревматоидный артрит у человека (Siamopoulou А. и др., Calcif Tissue Int, 69, сс.25-30 (2001)) и предотвращает эрозию и потерю костной ткани при ревматоидном артрите у человека (Sileghem A., Annals of Rheumatic Diseases, 51, cc.761-764 (1992)). Процесс деградации связан с синтезом различных протеаз и металлопротеиназ, активацией неактивных проферментов и ингибированием активных ферментов (Leloup G, J. Bone Miner. Res., 9, cc.891-902 (1994)). Установлено, что кальцитонин вызывает ретракцию остеокластов (Zheng М.Н. и др., Exper. Mole Pathol, 57, cc.105415 (1992)) и оказывает влияние по крайней мере на несколько стадий ферментативного процесса резорбции костной ткани (Einhorn Т.А. и др., Clin. Orthop., 262, cc.286-297 (1991)). Опубликовано несколько работ, посвященных изучению влияния кальцитонина на суставный хрящ. Установлено, что кальцитонин in vitro стимулирует синтез протеогликана и коллагена в эпифизарном хряще у животных (Baxter и др., Endocrinology, 114, cc.1196-1202 (1984)), а кроме того, у кроликов и человека (Franchimont Р, J. Clin, end Metab., 69, cc.259-266 (1989)).

В настоящем изобретении неожиданно было установлено, что пероральное введение кальцитонина, например кальцитонина лосося, угря (Asu 1-7) или человека, можно использовать для профилактики и лечения ревматоидного артрита у млекопитающих, прежде всего у человека.

Неожиданно было установлено, что при указанном пероральном введении кальцитонина наблюдается улучшенный эффект по сравнению с другими способами введения и, следовательно, пероральный способ является предпочтительным способом введения, поскольку стабильная абсорбция, удобный и простой способ доставки практически без боли способствуют согласию пациентов с курсом лечения по сравнению с другими способами доставки.

Было установлено, что при пероральном введении кальцитонина неожиданно наблюдается улучшенная абсорбция и более приемлемый фармакокинетический профиль (ФК профиль) и меньшая степень изменчивости.

Ревматоидный артрит (РА) является хроническим, системным, воспалительным аутоиммунным заболеванием, при котором мишенью в первую очередь являются синовиальные ткани. Если заболевание не лечить, то это приводит к потере трудоспособности и преждевременному летальному исходу. Во всем мире заболевание развивается приблизительно у 0,8% взрослого населения, чаще встречается у женщин (в отношении 3:1) и в большинстве случаев развивается в детородном возрасте.

Поражение суставов происходит на ранней стадии развития ревматоидного артрита, у 30% пациентов в ходе установления диагноза заболевания при рентгеновском обследовании наблюдается эрозия костей, и в течение двух лет указанная величина увеличивается до 60%. Диагноз нельзя установить на основании результатов одного лабораторного анализа или процедуры и рекомендуется использовать семь диагностических критериев, подтверждающих клинические проявления и, следовательно, диагностика зависит от задаваемых врачом вопросов и выявления ранних, часто незначительных физических симптомов. Диагностические критерии включают ощущение скованности по утрам, поражение артритом трех и более суставов, артрит суставов кисти, симметричное поражение суставов, присутствие ревматических узелков, повышенный ревматоидный фактор в сыворотке и рентгенографические изменения. Множество других факторов, включая самоизлечивающееся вирусное заболевание, развивающееся в течение нескольких недель, имитируют ревматоидный артирит.

Ревматоидный артрит является заболеванием, которое характеризуется воспалением и опуханием скелетных суставов, прежде всего мелких суставов конечностей, приводящим к эрозии и разрушению хряща и кости. Настоящее изобретение можно использовать для подавления, остановки или даже обращения эрозии и разрушения хряща и кости и для уменьшения боли, возникающей при ревматоидном артрите.

В соответствии с установленными в настоящем изобретении открытиями предлагается:

1.1 Способ профилактики и/или лечения ревматоидного артрита у пациента, нуждающегося в таком лечении, который заключается во введении указанному пациенту терапевтически эффективного количества кальцитонина, например кальцитонина лосося в свободной форме или в форме соли в виде фармацевтически приемлемой пероральной формы, при этом терапевтически эффективное количество кальцитонина вводят перорально в виде композиции, включающей кальцитонин и агент для доставки кальцитонина.

1.2 Способ профилактики и/или лечения ревматоидного артрита у пациента, нуждающегося в таком лечении, который заключается во введении указанному пациенту терапевтически эффективного количества кальцитонина, например, кальцитонина лосося в свободной форме или в форме соли, в виде фармацевтически приемлемой пероральной формы, при этом терапевтически эффективное количество кальцитонина вводят перорально в виде композиции, включающей кальцитонин в составе конъюгата с молекулой полимера.

1.3 Способ подавления воспаления суставов у пациента, нуждающегося в таком лечении, который заключается во введении перорально указанному пациенту терапевтически эффективного количества кальцитонина, например кальцитонина лосося в свободной форме или в форме соли, в виде фармацевтически приемлемой пероральной формы.

1.4 Способ подавления опухания скелетных суставов у пациентов, нуждающихся в таком лечении, который заключается во введении перорально указанному пациенту терапевтически эффективного количества кальцитонина, например кальцитонина лосося в свободной форме или в форме соли, в виде фармацевтически приемлемой пероральной формы.

1.5 Способ подавления, приостановки и даже обращения эрозии и разрушения хрящей и костной ткани и у пациента, нуждающегося в таком лечении, который заключается во введении перорально указанному пациенту терапевтически эффективного количества кальцитонина, например кальцитонина лосося в свободной форме или в форме соли, в виде фармацевтически приемлемой пероральной формы.

1.6 Способ снижения боли, связанной с ревматоидным артритом, у пациента, нуждающегося в таком лечении, который заключается во введении перорально указанному пациенту терапевтически эффективного количества кальцитонина, например кальцитонина лосося в свободной форме или в форме соли, в виде фармацевтически приемлемой пероральной формы.

1.7 Описанный выше способ, который заключается в совместном введении терапевтически эффективного количества кальцитонина, например кальцитонина лосося в свободной форме или в форме соли, в виде фармацевтически приемлемой пероральной формы и второй лекарственной субстанции.

Пригодные вторые лекарственные субстанции включают кальцитонин различного происхождения, например кальцитонин лосося, кальцитонин угря (Asu 1-7) или человека, аналог кальцитонина или его производное, ингибиторы СОХ-2, например люмиракоксиб (Prexige®), целекоксиб (Celebrex®), рофекоксиб (Vioxx®), вальдекоксиб (Bextra®), эторикоксиб (Arcoxia®) или смесь ингибиторов СОХ-1 и СОХ-2, например диклофенак, этанерцепт (Enbrel®), обезболивающие средства (например, аспирин, парацетамолд), агенты, формирующие костную ткань, и агенты против резорбции костной ткани.

1.8 Описанный выше способ, который заключается в совместном введении терапевтически эффективного количества кальцитонина, например кальцитонина лосося в свободной форме или в форме соли, в виде фармацевтически приемлемой пероральной формы и второй лекарственной субстанции, которой является кальцитонин лосося, кальцитонин угря (Asu 1-7) или человека, аналог или производное кальцитонина в свободной форме или в форме соли.

1.9 Описанный выше способ, который заключается в совместном введении терапевтически эффективного количества кальцитонина, например кальцитонина лосося в свободной форме или в форме соли, в виде фармацевтически приемлемой пероральной формы и второй лекарственной субстанции, которой является ингибитор СОХ-2, например люмиракоксиб (Prexige®), целекоксиб (Celebrex®), рофекоксиб (Vioxx®), вальдекоксиб (Bextra®), эторикоксиб (Arcoxia®) в свободной форме или в форме соли.

2. Указанный выше способ, который заключается в совместном введении терапевтически эффективного количества кальцитонина, например кальцитонина лосося в свободной форме или в форме соли, в виде фармацевтически приемлемой пероральной формы и второй лекарственной субстанции, которой является смесь ингибиторов СОХ-1 и СОХ-2, например диклофенак в свободной форме или в форме соли.

2.1 Указанный выше способ, который заключается в совместном введении терапевтически эффективного количества кальцитонина, например кальцитонина лосося в свободной форме или в форме соли, в виде фармацевтически приемлемой пероральной формы и второй лекарственной субстанции, которой является обезболивающий агент (например, аспирин, парацетамол) в свободной форме или в форме соли.

2.2 Указанный выше способ, который заключается в совместном введении терапевтически эффективного количества кальцитонина, например кальцитонина лосося в свободной форме или в форме соли, в виде фармацевтически приемлемой пероральной формы и второй лекарственной субстанции, которой является этанерцепт (Enbrel®) в свободной форме или в форме соли.

Этанерцепт (Enbrel®) является димерным гибридным белком, включающим лиганд-связывающий внеклеточный фрагмент рецептора фактора некроза опухоли человека (TNFR) с ММ 75 кДа. Такой анти-TNF специфически связывается с рецепторами TNF и блокирует его взаимодействие с рецепторами TNF на поверхности клетки.

В другом объекте настоящего изобретения предлагается предпочтительный диапазон доз кальцитонина, например кальцитонина лосося, которые проявляют эффективность и достаточно высокую переносимость, т.е. являются безопасными при введении пациентам. Предпочтительным является интервал от 0,4 до 2,5 мг кальцитонина лосося для пациента, например человека, т.е. среднего человека с массой тела приблизительно 70 кг. Более предпочтительной является доза приблизительно 0,8 мг, например от 0,6 до 1,2 мг. Кроме того, предпочтительной является доза менее 1 мг, но более 0,4 мг. Еще более предпочтительной является доза приблизительно 0,6-0,8 мг, например 0,8 мг. Наиболее предпочтительной является доза приблизительно 0,8 мг, например от 0,8 до 1,2 мг, при введении один раз в сутки пациенту, нуждающемуся в лечении. Фармацевтические композиции, включающие указанные дозы по настоящему изобретению, пригодны для перорального введения. Курс лечения включает введение один или два раза в сутки, предпочтительно один раз утром и один раз вечером.

2.3 Способ профилактики и/или лечения ревматоидного артрита у пациента, нуждающегося в таком лечении, который заключается во введении перорально указанному пациенту фармацевтической композиции, включающей от 0,4 до 2,5 мг, предпочтительно от 0,6 до 1,2 мг кальцитонина, например кальцитонина лосося.

2.4 Применение кальцитонина, например кальцитонина лосося, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики ревматоидного артрита, и указанный кальцитонин включен в состав фармацевтической композиции для перорального введения, включающей от 0,4 до 2,5 мг, предпочтительно от 0,6 до 1,2 мг кальцитонина, например кальцитонина лосося.

2.5 Фармацевтическая композиция для перорального введения для лечения и/или профилактики ревматоидного артрита, включающая от 0,4 до 2,5 мг, предпочтительно от 0,6 до 1,2 мг кальцитонина, например кальцитонина лосося.

Термин «совместное введение» и т.п., использованный в данном контексте, означает введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту и означает курсы лечения, при которых агенты не обязательно вводят одинаковыми способами и/или в одно и тоже время.

В другом варианте в настоящем изобретении, кроме того, предлагается

2.6 Кальцитонин, например кальцитонин лосося, кальцитонин угря (Asu 1-7) или человека в свободной форме или в форме соли в виде фармацевтически приемлемой формы для перорального введения, предназначенный для применения в любом из способов, описанных выше в п.п.1.1-2.3, или

2.7 Кальцитонин, например кальцитонин лосося, угря (Asu 1-7) или человека в свободной форме или в форме соли в виде фармацевтически приемлемой формы для перорального введения, предназначенный для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, описанных выше в п.п.1.1-1.6 или

2.8 Фармацевтическая композиция для применения при лечении заболеваний, описанных выше в п.п.1.1-1.6, включающая кальцитонин, например кальцитонин лосося, угря (Asu 1-7) или человека в свободной форме или в форме соли в виде фармацевтически приемлемой формы для перорального введения в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.

2.9 Фармацевтическая комбинация, включающая

а) первый агент, которым является кальцитонин, например кальцитонин лосося, угря (Asu 1-7) или человека в свободной форме или в форме соли в виде фармацевтически приемлемой формы для перорального введения и

б) совместный агент, который выбирают из группы, включающей кальцитонин лосося, угря (Asu 1-7) или человека, аналог или производное кальцитонина, ингибиторы СОХ-2, например, люмиракоксиб (Prexige®), целекоксиб (Celebrex®), рофекоксиб (Vioxx®), вальдекоксиб (Bextra®), эторикоксиб (Arcoxia®) или смесь ингибиторов СОХ-1 и СОХ-2, например диклофенак, этанерцепт (Enbrel), обезболивающие агенты (например, аспирин, парацетамол), агенты, формирующие костную ткань, и агенты против резорбции костной ткани, например, указанные выше.

3. Набор компонентов для профилактики и/или лечения ревматоидного артрита, включающий:

а) первый агент, которым является кальцитонин, например кальцитонин лосося, угря (Asu 1-7) или человека в свободной форме или в форме соли в виде фармацевтически пригодной формы для перорального введения и

б) совместный агент, который выбирают из группы, включающей кальцитонин лосося, угря (Asu 1-7) или человека, аналог или производное кальцитонина, ингибиторы СОХ-2, например люмиракоксиб (Prexige®), целекоксиб (Celebrex®), рофекоксиб (Vioxx®), вальдекоксиб (Bextra®), эторикоксиб (Arcoxia®) или смесь ингибиторов СОХ-1 и СОХ-2, например диклофенак, этанерцепт (Enbrel®), обезболивающие агенты (аспирин, парацетамол, агенты, формирующие костную ткань, и агенты против резорбции костной ткани).

Прежде всего, настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения ревматоидного артрита или связанных с ним состояний, таких как воспалительные заболевания суставов, опухание скелетных суставов, эрозия и разрушение хрящей и костной ткани, у пациентов, нуждающихся в таком лечении, и указанный способ заключается во введении указанному пациенту перорально терапевтически эффективного количества кальцитонина, прежде всего кальцитонина лосося, угря (Asu 1-7) или человека, более предпочтительно кальцитонина лосося в свободной форме или в форме соли и агента для доставки кальцитонина.

В другом варианте изобретение относится к способу снижения боли, связанной с ревматоидным артритом, у пациента, нуждающегося в таком лечении, который заключается во введении перорально указанному пациенту терапевтически эффективного количества кальцитонина в свободной форме или в форме соли, и агента для доставки кальцитонина.

В другом варианте настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения ревматоидного артрита или связанных с ним состояний у пациента, нуждающегося в таком лечении, который заключается во введении перорально указанному пациенту терапевтически эффективного количества кальцитонина, прежде всего кальцитонина лосося, в свободной форме или в форме соли и агента для доставки кальцитонина и агента для доставки, означает соединение формулы I

где

R¹, R², R³ и R⁴ независимо означают водород, -ОН, -NR⁶R⁷, галоген, C₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси,

R⁵ означает замещенный или незамещенный С₂-С₁₆алкилен, замещенный или незамещенный С₂-С₁₆алкенилен, замещенный или незамещенный С₁-С₁₂алкил(арилен) или замещенный или незамещенный арил(С₁-С₁₂алкилен), а

R⁶ и R⁷ независимо означают водород, кислород или C₁-С₄алкил, его двунатриевую соль, гидраты и спиртовые сольваты.

Прежде всего агент для доставки выбирают из группы, включающей 5-CNAC, SNAD, SNAC и их фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно из группы, включающей двунатриевую соль 5-CNAC, двунатриевую соль SNAD и двунатриевую соль SNAC.

В другом варианте агент для доставки по настоящему изобретению используют в тонко измельченном виде, предпочтительно со средним размером частиц менее 40, более предпочтительно менее 20, еще более предпочтительно менее 10 мкм.

В еще одном варианте настоящего изобретения предлагается способ, который заключается во введении перорально терапевтически эффективного количества кальцитонина в составе композиции, включающей кальцитонин в составе конъюгата с молекулой полимера.

В другом варианте предлагается способ, который заключается во введении перорально терапевтически эффективного количества кальцитонина в составе стандартной лекарственной формы, включающей кальцитонин, по крайней мере один фармацевтически приемлемый агент для снижения pH, по крайней мере один усилитель абсорбции и энтеросолюбильное покрытие.

Прежде всего настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения ревматоидного артрита или связанных с ним состояний у пациента, нуждающегося в таком лечении, который заключается во введении перорально указанному пациенту терапевтически эффективного количества кальцитонина, прежде всего кальцитонина лосося, в свободной форме или в форме соли и агента для доставки кальцитонина, при этом терапевтически эффективное количество кальцитонина составляет от 0,4 мг до 2,5 мг для пациента, например, человека с массой тела, например, 70 кг, совместно с агентом для доставки кальцитонина. Более предпочтительно используемая в способе по настоящему изобретению доза составляет приблизительно 0,8 мг, например, от 0,6 мг до 1,2 мг, еще более предпочтительно используют дозы менее 1 мг, но более 0,4 мг, например, дозы от приблизительно 0,6 мг до 0,8 мг, например, 0,8 мг, прежде всего дозы приблизительно 0,8 мг, например, от 0,8 до 1,2 мг. Указанные дозы вводят в виде однократных или многократных лекарственных форм, прежде всего один раз в сутки или в другом варианте два раза в сутки.

В еще одном варианте настоящее изобретение относится к применению кальцитонина для получения лекарственного средства для перорального введения, включающего терапевтически эффективное количество кальцитонина, прежде всего, кальцитонина лосося, угря (Asu 1-7) или человека, более предпочтительно кальцитонина лосося в свободной форме или в форме соли, и агента для доставки кальцитонина, предназначенного для профилактики или лечения ревматоидного артрита у пациента, нуждающегося в таком лечении, и, прежде всего, агент для доставки означает соединение формулы I

где

R¹, R², R³ и R⁴ независимо означают водород, -ОН, -NR⁶R⁷, галоген, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси,

R⁵ означает замещенный или незамещенный С₂-С₁₆алкилен, замещенный или незамещенный С₂-С₁₆алкенилен, замещенный, или незамещенный C₁-С₁₂алкил(арилен) или замещенный или незамещенный арил (С₁-С₁₂алкилен), а

R⁶ и R⁷ независимо означают водород, кислород или С₁-С₄алкил,

его двунатриевую соль, гидрат и спиртовой сольват.

Прежде всего агент для доставки выбирают из группы, включающей 5-CNAC, SNAD и SNAC и их фармацевтически приемлемые соли, прежде всего двунатриевую соль 5-CNAC, двунатриевую соль SNAD и двунатриевую соль SNAC.

В еще одном варианте настоящего изобретения агент для доставки по настоящему изобретению используют в тонко измельченном виде, предпочтительно со средним размером частиц менее 40, более предпочтительно менее 20, еще более предпочтительно менее 10 мкм.

В другом варианте настоящего изобретения используют кальцитонин в составе конъюгата с молекулой полимера.

В еще одном варианте кальцитонин используют в смеси по крайней мере одним фармацевтически приемлемым агентом для снижения pH, по крайней мере одним усилителем абсорбции и энтеросолюбильным покрытием.

Прежде всего кальцитонин используют в терапевтически эффективном количестве в свободной форме или в форме соли в количестве от приблизительно 0,4 мг до 2,5 мг для введения пациенту, например человеку с массой тела, например, 70 кг, в смеси с агентом для доставки кальцитонина. Более предпочтительно в способе по настоящему изобретению используют дозу приблизительно 0,8 мг, например от 0,6 до 1,2 мг, более предпочтительно используют дозу менее 1 мг, но более 0,4 мг, например, приблизительно 0,6-0,8 мг, например, 0,8 мг, наиболее предпочтительно доза составляет приблизительно 0,8 мг, например от 0,8 до 1,2 мг. Указанные дозы вводят в виде однократной или многократной форм, прежде всего один раз в сутки или, в другом варианте, два раза в сутки.

В еще одном варианте фармацевтическая композиция, предназначенная для перорального введения при лечении или профилактике ревматоидного артрита или связанных с ним состояний у пациентов, нуждающихся в таком лечении, включает, прежде всего, кальцитонин лосося, угря (Asu 1-7) или человека, более предпочтительно кальцитонин лосося в свободной форме или в форме соли и агент для доставки кальцитонина в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.

Прежде всего, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению и, как указано выше, агент для доставки означает соединение формулы I

где

R¹, R², R³ и R⁴ независимо означают водород, -ОН, -NR⁶R⁷, галоген, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси,

R⁵ означает замещенный или незамещенный С₂-С₁₆алкилен, замещенный или незамещенный С₂-С₁₆алкенилен, замещенный или незамещенный С₁-С₁₂алкил(арилен) или замещенный, или незамещенный арил(С₁-C₁₂алкилен), а

R⁶ и R⁷ независимо означают водород, кислород или С₁-С₄алкил, его двунатриевую соль, гидрат и алкоголь-сольваты.

Более предпочтительно настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой, как указано выше, агент для доставки выбирают из группы, включающей 5-CNAC, SNAD и SNAC и их фармацевтически приемлемые соли, прежде всего двунатриевую соль 5-CNAC, SNAD и SNAC.

В еще одном варианте агент для доставки по настоящему изобретению используют в тонко измельченном виде, предпочтительно со средним размером частиц менее 40, более предпочтительно менее 20, еще более предпочтительно менее 10 мкм.

В другом варианте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая терапевтически эффективное количество кальцитонина в составе конъюгата с молекулой полимера.

В еще одном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество кальцитонина, по крайней мере один фармацевтически приемлемый агент для снижения pH, по крайней мере один усилитель абсорбции и энтеросолюбильное покрытие.

В другом варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения ревматоидного артрита или связанных с ним состояний у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающей терапевтически эффективное количество кальцитонина в свободной форме или в форме соли в дозе от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 2,5 мг в смеси с агентом для доставки кальцитонина. Более предпочтительно фармацевтическая композиция включает кальцитонин в дозе от приблизительно 0,8 мг, например от 0,6 до 1,2 мг, более предпочтительно в количестве менее 1 мг, но более 0,4 мг, например, в дозе от 0,6 до 0,8 мг, например, 0,8 мг, наиболее предпочтительно в количестве приблизительно 0,8 мг, например, от 0,8 до 1,2 мг. Указанные дозы вводят в виде однократной или многократной лекарственных форм, предпочтительно один раз в сутки, или, в другом варианте два раза в сутки.

В еще одном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации для применения при лечении или профилактике ревматоидного артрита у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающей:

а. первый агент, которым является кальцитонин, прежде всего, кальцитонин лосося, угря (Asu 1-7) или человека, более предпочтительно кальцитонин лосося, в дозе от приблизительно 0,4 до 2,5 мг, и

б. совместный агент, выбранный из группы, включающей кальцитонин лосося, угря (Asu 1-7) или человека, аналог или производное кальцитонина, ингибиторы СОХ-2, например, люмиракоксиб (Prexige®), целекоксиб (Celebrex®), рофекоксиб (Vioxx®), вальдекоксиб (Bextra®), эторикоксиб (Arcoxia®) или смесь ингибиторов СОХ-1 и СОХ-2, например, диклофенак, этанерцепт (Enbrel), обезболивающий агент (например, аспирин, парацетамол), агенты, формирующие костную ткань, и агенты против резорбции.

Термин «перорально», использованный в настоящем контексте, включает любые виды пероральной доставки (например, буккальный и подъязычный).

Термин «агент для доставки», использованный в настоящем контексте, относится к соединениям-носителям или молекулам-носителям, используемым для пероральной доставки терапевтических агентов. Термин «агент для доставки» в данном контексте используется взаимозаменяемо с термином «носитель».

Термин «терапевтически эффективное количество» кальцитонина в составе пероральной лекарственной формы по настоящему изобретению означает количество кальцитонина, достаточное для достижения клинически значимого улучшения состояния, связанного с ревматоидным артритом, у человека или животного, например, подавление воспаления или опухания суставов, подавление, приостановка и/или обращение эрозии и деструкции хряща и костной ткани и/или уменьшение боли, или количество, достаточное для профилактики развития указанных состояний.

Термин «пациент», использованный в настоящем изобретении, означает пациента, нуждающегося в лечении или профилактике ревматоидного артрита, или любой способ, указанный в п.п.1.1-2.3 выше, и пациент означает млекопитающее, например грызунов, крупный рогатый скот, свиней, собак, кошек и приматов, прежде всего человека.

Термин «фармацевтическая комбинация», использованный в данном контексте, означает продукт, который получают при смешивании или комбинировании нескольких активных ингредиентов, и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов.

Термин «фиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты, например кальцитонин лосося, и совместный агент вводят пациенту одновременно в виде единого препарата или лекарственной формы.

Термин «нефиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты, например кальцитонин лосося, и совместный агент вводят пациенту в составе различных лекарственных форм одновременно или последовательно без ограничений по времени, и указанное введение обеспечивает терапевтически эффективный уровень обоих соединений в организме пациента.

Термин «пероральная стандартная лекарственная форма» относится к дискретной форме, пригодной для введения человеку или животному, упакованной индивидуально, как известно в данной области техники. В настоящем изобретении подразумевается, что лекарственная форма по настоящему изобретению включает терапевтически эффективные количества кальцитонина, а агент для доставки необязательно включает одну или более стандартную лекарственную форму (например, таблетки или капсулы), которые обеспечивают терапевтический эффект.

Термин «многократная доза» означает, что фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, включающую терапевтически эффективные количества кальцитонина и агента для доставки, прежде всего в виде стандартной пероральной лекарственной формы, вводят человеку или животному в виде по крайней мере двух доз в соответствии с интервалом доз, пригодным для данной композиции.

Термин «однократная доза» означает, что фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, включающую терапевтически эффективные количества кальцитонина и агента для доставки, прежде всего в виде стандартной пероральной лекарственной формы, вводят человеку или животному в виде единой дозы.

Предпочтительно кальцитонин, например кальцитонин лосося в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли вводят совместно с ингибитором протеаз, например ингибитором катепсина, например ингибитором катепсина К.

Применимость кальцитонина, например кальцитонина лосося, в свободной форме или в форме соли в составе фармацевтически приемлемой пероральной лекарственной формы, предназначенной для введения по любому из способов, описанных в п.п.1.1-1.10, или в составе любой фармацевтической композиции, как описано выше в данном контексте, можно иллюстрировать с использованием моделей животных и клинических испытаний.

В одном варианте фармацевтическая композиция для применения в виде пероральной формы при лечении или профилактике ревматоидного артрита или связанных с ним состояний у пациентов, нуждающихся в таком лечении, включает кальцитонин, прежде всего, кальцитонин лосося в свободной форме или в форме соли, агент для доставки кальцитонина и необязательно пригодный фармацевтчески приемлемый экципиент.

Кальцитонином является любой кальцитонин, включая природный, синтетический или рекомбинантный, а кроме того, производные кальцитонина, такие как кальцитонин угря 1,7-Asu. Композиции включают один вид кальцитонина или комбинацию двух или более кальцитонинов. Предпочтительным видом кальцитонина является синтетический кальцитонин лосося.

Различные виды кальцитонина, включая кальцитонин лосося, свиньи и морского угря, являются коммерческими препаратами или их синтезируют по известным методикам.

Лекарственные формы для перорального ведения включают таблетки, капсулы, пилюли, пластинки, гранулы, жидкости для перорального введения, такие как сиропы, суспензии, эмульсии и порошки для получения лекарственных растворов или суспензий.

Согласно настоящему изобретению терапевтически эффективные дозы в основном составляют от приблизительно 0,4 мг/сут до приблизительно 2,5 мг/сут, предпочтительно от приблизительно 0,6 мг/сут до приблизительно 1,2 мг/сут, еще более предпочтительно от приблизительно 0,6 мг/сут до приблизительно 0,8 мг/сут или от приблизительно 0,8 мг/сут до приблизительно 1,2 мг/сут, в виде однократной или многократных доз, прежде всего один или два раза в сутки для пациента, например человека, например человека с массой тела 70 кг.

Если фармакологически активным агентом является кальцитонин лосося, пригодная доза изменяется в зависимости, например, от конкретного пациента и природы, и тяжести состояния, подлежащего лечению. Прежде всего, дозировка соединения по настоящему изобретению для любого пациента зависит от различных факторов, таких как возраст, пол, масса тела, общее состояние здоровья, диета, индивидуальная ответная реакция пациента, время введения, степень тяжести заболевания, подлежащего лечению, активность применяемого соединения, лекарственная форма, способ введения и сопутствующее лечение. Терапевтически эффективное количество для конкретного случая определяется экспериментально лечащим врачом или терапевтом.

Однако в общем случае удовлетворительные результаты достигаются при системном введении суточных доз от приблизительно 0,5 мкг/кг до приблизительно 10 мкг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 1 мкг/кг до приблизительно 6 мкг/кг массы тела. Для среднего человека массой 70 кг суточная доза составляет от приблизительно 0,035 до 0,7 мг, предпочтительно от приблизительно 0,07 мг до приблизительно 0,42 мг.

В другом варианте терапевтически эффективная доза кальцитонина составляет от приблизительно 0,035 мг/сут до приблизительно 0,7 мг/сут, прежде всего от приблизительно 0,07 мг/сут до приблизительно 0,42 мг/сут, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,42 мг/сут до приблизительно 0,7 мг/сут.

Фармацевтически приемлемые неактивные эксципиенты, используемые для получения пероральных составов кальцитонина, включают полимеры и неактивные соединения, например, используемые в качестве вспомогательных соединений для обработки или получения твердых пероральных лекарственных форм по настоящему изобретению, или в качестве агентов для высвобождения лекарственного средства из твердой пероральной композиции в желудочно-кишечном тракте. Фармацевтически неактивные ингредиенты, упомянутые выше, например, необязательно включают кросповидоны и повидоны, которые включают любые кросповидоны и повидоны. Кросповидон является синтетическим сшитым гомополимером N-винил-2-пирролидона, так называемым 1-этенил-2-пирролидиноном, с молекулярной массой 1000000 или более. Коммерческие кросповидоны включают Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10, Polyplasdone INF-10, выпускаемые фирмой ISP, Kollidon CL, выпускаемый фирмой BASF Corporation. Предпочтительным кросповидоном является Polyplasdone XL. Повидоном является синтетический линейный полимер, включающий прямые группы 1-винил-2-пирролидинона, с молекулярной массой от 2500 до 3000000. Коммерческие повидоны включают Kollidon К-30, Kollidon K-90F, выпускаемые фирмой BASF Corporation, и Plasdone К-30 и Plasdone К-29/32, выпускаемые фирмой ISP. Как упомянуто выше, кросповидоны и повидоны являются коммерческими препаратами. В другом варианте их получают по известным методикам. Кросповидоны, повидоны и их комбинации обычно включают в композицию в количестве от приблизительно 0,02 до 50 мас.%, прежде всего от приблизительно 0,5 до 50 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции, предпочтительно от приблизительно 2 до 25 мас.%, более предпочтительно от 5 до 20 мас.%, наиболее предпочтительно от 3 до 7 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.

Агентами для доставки, использованными для получения составов, например, перорального состава, являются любые агенты для доставки конкретного фармакологически активного агента. Пригодные агенты для доставки включают любые модифицированные аминокислоты, описанные в упомянутом патенте US 5866536, или любые модифицированные аминокислоты, описанные в упомянутом патенте US 5773647 или любые их комбинации. Содержание упомянутых выше патентов US 5773647 и 5866536 включено в данный контекст в качестве ссылки. Кроме того, агентом для доставки является двунатриевая соль любой из перечисленных выше аминокислот, а также этанол-сольваты и гидраты. Пригодные соединения включают соединения формулы I

где

R¹, R², R³ и R⁴ независимо означают водород, -ОН, -NR⁶R⁷, галоген, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси,

R⁵ означает замещенный или незамещенный С₂-С₁₆алкилен, замещенный или незамещенный С₂-С₁₆алкенилен, замещенный или незамещенный C₁-С₁₂алкил(арилен) или замещенный или незамещенный арил(С₁-С₁₂алкилен), а

R⁶ и R⁷ независимо означают водород, кислород или С₁-С₄алкил, их гидраты и спиртовые сольваты. Соединения формулы I и их двунатриевые соли и спиртовые сольваты и гидраты, а также способы их получения описаны в заявке WO 00/059863.

Двунатриевые сол