Производные 5-гидроксиметилоксазолидин-2-она

Производные 5-гидроксиметилоксазолидин-2-она

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым гибридным антибиотикам, которые получают из производных оксазолидинона, связанных с хинолоном или нафтиридиноном через спейсер, фармацевтическим антибактериальным композициям, содержащим их, и применению этих соединений для получения лекарственного средства для лечения инфекций (например, бактериальных инфекций). Эти гибридные соединения, применяемые в качестве антимикробных агентов, эффективны против различных болезнетворных организмов у человека и животных, включая, среди прочих, грамположительные аэробные бактерии, грамотрицательные бактерии, анаэробные организмы и кислотоустойчивые организмы.

Интенсивное применение антибиотиков оказывает селективное развивающее давление на микроорганизмы, способствуя продуцированию генетически сформированных механизмов резистентности. Современное медицинское и социоэкономическое поведение обостряет проблему развития резистентности, создавая условия замедленного роста патогенных микроорганизмов, например, в искусственных суставах и в условиях долговременной поддержки резервов хозяина, например, у иммунологически «скомпрометированных» пациентов.

В больничных условиях увеличение целого ряда штаммов Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Enterococcus spp. и Pseudomonas aeruginosa, главных источников инфекций, делает их резистентными и вызывает трудности, вплоть до невозможности лечения вообще:

- S.aureus является резистентным к β-лактаму, хинолону и теперь даже к ванкомицину;

- S.pneumoniae является резистентным к пенициллину, хинолону и даже к новым макролидам;

- Enteroccocci являются резистентными к хинолону и ванкомицину, а β-лактамы не оказывают никакого эффективного действия на эти штаммы.

К тому же, новые недавно появившиеся организмы типа Acinetobacter spp. или С.difficile, которые отбирают при проведении терапии с использованием современных антибиотиков, становятся реальной проблемой в госпитальной терапии.

Кроме того, микроорганизмы, которые вызывают персистентные инфекции, все более и более признаются в качестве агентов, являющихся причиной или кофакторами различных хронических болезней, подобных пептической язве или болезням сердца.

В гибридных молекулах две или более молекулы, которые существуют раздельно в их естественном состоянии, объединяют вместе для образования единого объекта (то есть молекулы), имеющего требуемую функциональность всех составляющих его молекул.

Молекулы, в которых связаны два антибиотика, обладающие двумя различными моделями действия, представлены в литературе (например, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, (1994), 33, 197-200). Многие из них, однако, являются такими, где две части антибиотиков действуют после биологической активации (например, отщепления сложно-эфирной группировки, расщепления β-лактама). Сведения о химической и биохимической стабильности гибридных молекул, которые связаны с двумя различными мишенями, реже встречаются в литературе. Например, гибриды оксазолидинон-хинолон описаны в качестве антимикробных агентов, эффективных против устойчивых болезнетворных организмов, в публикациях: WO 03/032962, WO 03/031443 и WO 2004/096221, WO 2005/023801 и WO 2005/058888). Кроме того, синтетическая и биологическая оценка этих гибридов (Bioorg. & Med. Chem., (2003), 11, 2313-2319) и влияние центрального спейсера на антибактериальную активность во взамоотношении структура-активность в серии оксазолидинон-хинолон также исследована (Bioorg. Med. Chem. Lett. (2003), 13, 4229-4233). Все эти производные содержат 4-аминометилоксазолидиноновый остаток как часть оксазолидинонового фармакофора.

Недавно неожиданно было установлено, что гибридные производные формулы I по определению, приведенному далее, являются особенно эффективными в качестве антимикробных агентов против ряда бактерий с мультилекарственной резистенцией.

Так, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

где R¹ представляет собой ОН, ОРО₃Н₂ или OCOR⁵;

R² представляет собой Н, ОН или ОРО₃Н₂;

А представляет собой N или CR⁶;

R³ представляет собой Н или фтор;

R⁴ представляет собой Н, C_1-3алкил или циклоалкил;

R⁵ представляет собой остаток природной аминокислоты, энантиомера природной аминокислоты или диметиламиноглицина;

R⁶ представляет собой Н, алкоксигруппу или галоген; и

n=0 или 1;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы I.

Соединения формулы (I) могут содержать один или более стерео- или асимметрических центров, таких как один или более асимметрических атомов углерода. Соединения формулы (I) могут, таким образом, присутствовать в виде смеси стереоизомеров или, предпочтительно, в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров могут быть разделены с использованием методов, известных специалистам в области техники.

В следующих параграфах представлены определения различных химических фрагментов для соединений согласно изобретению. Названные определения предназначены для единообразного применения во всем описании и в формуле изобретения, если не указано иначе и если определения не подлежат более широкому или, наоборот, более узкому толкованию.

Если не указано иначе, термин "алкил", используемый самостоятельно или в комбинации, относится к насыщенной линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и предпочтительно, от 1 до 3 атомов углерода. Типичные примеры алкильных группп включают, но не лимитируют, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, изопентил, н-гексил и изогексил. Термин "C_1-халкил" (х обозначает целое число) относится к насыщенной линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до х атомов углерода.

Термин "алкоксигруппа" относится к насыщенной линейной или разветвленной алкоксигруппе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода. Типичные примеры алкоксигрупп включают, но не лимитируют, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу или н-гексилоксигруппу. Термин "C_1-халкоксигруппа" (х обозначает целое число) относится к линейной или разветвленной алкоксигруппе, содержащей от 1 до х атомов углерода.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду, предпочтительно к фтору или хлору.

Термин "циклоалкил", используемый самостоятельно или в комбинации, относится к насыщенному циклическому фрагменту, содержащему от 3 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 5 атомов углерода. Типичные примеры циклоалкильных групп включают, не лимитируя, циклопропил и циклопентил.

Когда указано, что R⁵ представляет собой остаток аминокислоты, это означает, что R⁵-COOH представляет собой аминокислоту.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к нетоксичным, неорганическим или органическим кислотно- и/или основно-аддитивным солям. Сведения о таких солях могут быть найдны в публикации: "Salt selection for basic drugs". Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Когда речь идет не о температурах, термин "приблизительно", расположенный перед численной величиной "X" относится в обычном применении к интервалу, составляющему от Х минус 10% Х к Х плюс 10% X, и предпочтительно, к интервалу, составляющему от Х минус 5% Х к Х плюс 5% X. В особом случае, касающемся температур, термин "приблизительно" (или, альтернативно, термин "около"), расположенный перед температурой "Y", относится в обычном применении к температурному интервалу, составляющему от Y минус 10°С до Y плюс 10°С, и предпочтительно, к интервалу, составляющему от Y минус 5°С до Y плюс 5°С; кроме того, комнатная температура в данном описании подразумевает температуру около 25°С.

В частности, изобретение относится к соединениям формулы I, которые также являются соединениями формулы I_CE

где R¹ представляет собой ОН, ОРО₃Н₂ или OCOR⁵;

R² представляет собой Н, ОН или ОРО₃Н₂;

А представляет собой N или CR⁶;

R³ представляет собой фтор;

R⁴ представляет собой Н, C_1-3алкил или циклоалкил;

R⁵ представляет собой остаток природной аминокислоты (в частности, остаток аланина);

R⁶ представляет собой Н или алкоксигруппу; и

n=0 или 1;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы I_CE.

Согласно первому основному варианту осуществления настоящего изобретения, соединения формулы I являются соединениями, где n=0. Такие соединения отнесены далее к "соединениям формулы I₅".

Согласно одному особому варианту первого основного варианта изобретения, соединения формулы I₅ являются такими соединениями, которые имеют следующую стереохимическую формулу:

Согласно другому варианту первого основного варианта осуществления изобретения, соединения формулы I₅ являются такими соединениями, которые имеют следующую стереохимическую формулу:

Согласно второму варианту основного варианта осуществления изобретения, соединения формулы I являются такими соединениями, где n=1. Такие соединения отнесены далее к "соединениям формулы I₆".

Согласно следующему основному варианту осуществления настоящего изобретения, соединениями формулы I являются такие соединения, которые также являются соединениями формулы I_D

где R² представляет собой Н или ОН;

А представляет собой N или CR⁶;

R³ представляет собой фтор;

R⁴ представляет собой Н, C_1-3алкил или циклоалкил;

R⁶ представляет собой Н или алкоксигруппу; и

n=0 или 1.

Согласно еще одному другому основному варианту осуществления настоящего изобретения, соединениями формулы I являются такие соединения, которые также являются соединениями формулы I_PDG

где R¹ представляет собой ОН и R² представляет собой ОРО₃Н₂, или R¹ представляет собой ОРО₃Н₂ или OCOR⁵ и R² представляет собой Н, ОН или ОРО₃Н₂;

А представляет собой N или CR⁶;

R³ представляет собой фтор;

R⁴ представляет собой Н, C_1-3алкил или циклоалкил;

R⁵ представляет собой остаток природной аминокислоты (в частности, остаток аланина);

R⁶ представляет собой Н или алкоксигруппу; и

n=0 или 1.

Согласно особому варианту осуществления настоящего изобретения, соединениями формулы I являются такие соединения, где А представляет собой N.

Согласно другому особому варианту осуществления настоящего изобретения, соединениями формулы I являются такие соединения, где А представляет собой CR⁶. В таком случае R⁶ предпочтительно представляет собой Н или алкоксигруппу (и, в частности, Н или метоксигруппу).

Согласно важному варианту осуществления настоящего изобретения, соединениями формулы I являются такие соединения, где R¹ обозначает ОН.

Согласно другому важному варианту осуществления настоящего изобретения, соединениями формулы I являются такие соединения, где R¹ обозначает ОРО₃Н₂ или OCOR⁵.

Согласно еще одному другому важному варианту осуществления настоящего изобретения, соединениями формулы I являются такие соединения, где R² обозначает Н.

Согласно еще одному другому важному варианту осуществления настоящего изобретения, соединениями формулы I являются такие соединения, где R² обозначает ОН.

Согласно следующему важному варианту осуществления настоящего изобретения, соединениями формулы I являются такие соединения, где R² обозначает ОРО₃Н₂.

Предпочтительно, аминокислотный остаток R⁵ является таким, что R⁵-СООН представляет собой натуральную аминокислоту (предпочтительно, аланин).

Предпочтительными соединениями формулы I являются такие соединения, в которых присутствует, по крайней мере, одна из следующих характеристик:

- А представляет собой CR⁶;

- R¹ представляет собой ОН или ОРО₃Н₂;

- R² представляет собой Н или ОН;

- R³ представляет собой фтор;

- R⁴ представляет собой C_1-3алкил или циклоалкил.

Более предпочтительными соединениями формулы I являются такие соединения, в которых присутствует, по крайней мере, одна из следующих характеристик:

- n=0;

- А представляет собой CR⁶, R⁶ при этом представляет собой Н или алкоксигруппу (и предпочтительно, Н или метоксигруппу);

- R¹ представляет собой ОН;

- R² представляет собой Н или ОН;

- R³ представляет собой фтор;

- R⁴ представляет собой циклоалкил.

Еще более предпочтительными соединениями формулы I являются такие соединения, в которых присутствует, по крайней мере, одна из следующих характеристик:

- n=0;

- А представляет собой CR⁶, R⁶ при этом представляет собой Н или метоксигруппу;

- R¹ представляет собой ОН;

- R² представляет собой Н или ОН (и предпочтительно, ОН);

- R³ представляет собой фтор;

- R⁴ представляет собой С_3-5циклоалкил (и в частности, циклопропил).

Следующие соединения формулы I являются особенно предпочтительными:

1-циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]пиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота;

7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-аминопропионилоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-2-оксо-5-фосфоноксиметилоксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{(R)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-3-гидроксипирролидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{(S)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-3-гидроксипирролидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{(R)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-3-гидроксипирролидин-1-ил}-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{(S)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-3-гидроксипирролидин-1-ил}-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{(R)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]пирролидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{(S)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]пирролидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{(R)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]пирролидин-1-ил}-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{(S)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]пирролидин-1-ил}-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-фосфонооксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-этил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]пиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-аминопропионилоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}пиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота;

а также их соли (и в частности, их фармацевтически приемлемые соли).

Гибридные производные формулы I пригодны для применения в качестве лекарственных средств, особенно в качестве антимикробных агентов, как в медицине, так и в ветеринарии при лечении таких животных, как свиньи, жвачные, лошади, собаки, кошки и домашняя птица.

Гибридные производные формулы I согласно настоящему изобретению также применяются для получения лекарственного средства для лечения инфекций (особенно бактериальных инфекций или протозойных инфекций) и заболеваний, связанных с инфекциями (особенно заболеваний, связанных с бактериальными инфекциями или протозойными инфекциями).

Соединения согласно настоящему изобретению особенно активны против бактериальных и подобных бактериям организмов и поэтому являются особенно подходящими для человека, а также животных при профилактике и химиотерапии локальных и системных инфекций, вызываемых этими патогенными организмами, а также заболеваний, связанных с бактериальными инфекциями, включая пневмонию, воспаление среднего уха, синусит, бронхит, тонзиллит и мастоидит, связанные с инфекцией, вызываемой Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzas, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E.faecium, E.casseliflavus, S.epidermidis, S.haemolyticus или Peptostreptococcus spp.; фарингит, ревматическую лихорадку и гломерулонефрит, связанные с инфекцией, вызываемой Streptococcus pyogenes, группами С и G streptococci, Corynebacterium diphtheriae или Actinobacillus haemolyticum; инфекции верхних дыхательных путей, связанные с инфекцией, вызываемой Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae или Chlamydia pneumoniae; инфекции крови и тканей, включая эндокардит и остеомиелит, вызываемые S.aureus, S.haemolyticus, E.faecalis, E.faecium, E.durans, включая наследственную резистентность к известным антибактериальным средствам таким, как, не лимитируя, β-лактамы, ванкомицин, аминогликозиды, хинолоны, хлорамфеникол, тетрациклины и макролиды; неосложненные инфекции кожи и мягких тканей и абсцессы и послеродовой сепсис, связанные с инфекцией, вызываемой Staphylococcus aureus, некоагулируемыми staphylococci (то есть S.epidermidis, S.haemolyticus и тому подобные). Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcal групп C-F (мельчайшая колония streptococci), viridans streptococci, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. или Bartonella henselae; неосложненные острые инфекции мочевого тракта, связанные с инфекцией, вызываемой Staphylococcus aureus, некоагулируемыми видами стафилоккоков или Enterococcus spp.; уретрит и цервицит; болезни, передаваемые половым путем, связанные с инфекцией, вызываемой Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum или Neiserria gonorrhoeae; токсикозы, связанные с инфекцией, вызываемой S.aureus (пищевое отравление и токсический шок), или группами А, В и С streptococci; язвы, связанные с инфекцией, вызываемой Helicobacter pylori; системный лихорадочный синдром, связанный с инфекцией, вызываемой Borrelia recurrentis; болезнь Лайма, связанная с инфекцией, вызываемой Borrelia burgdorferi; конъюктивит, кератит и дакриоцистит, связанные с инфекцией, вызываемой Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S.aureus, S.pneumoniae, S.pyogenes, H.Influenzae или Listeria spp.; диссеминированный Mycobacterium avium комплекс (MAC), связанный с инфекцией, вызываемой Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare; инфекции, вызываемые Mycobacterium tuberculosis, M.leprae, M.paratuberculosis, M.Kansasii или М.chelonei; гастроэнтерит, связанный с инфекцией, вызываемой Campylobacter jejuni; кишечные протозойные инфекции, связанные с инфекцией, вызываемой Cryptosporidium spp.; стоматологическая инфекция, связанная с инфекцией, вызываемой viridans streptococci, стойкий кашель, связанный с инфекцией, вызываемой Bordetella pertussis; газовая гангрена, связанная с инфекцией, вызываемой Clostridium perfringens или Bacteroides spp.; и атеросклероз или сердечно-сосудистая болезнь, связанные с инфекцией, вызываемой Helicobacter pylori или Chlamydia pneumoniae.

Соединения формулы I согласно настоящему изобретению применяются, кроме того, для получения лекарственного средства для лечения инфекций, вызываемых такими бактериями, как Е.coli, Klebsiella pneumoniae и другими энтеробактериями, Acinetobacter spp., Stenothrophomonas maltophilia, Neisseria meningitidis, Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., Propionibacterium acnes и бактероидами spp. В добавление, соединения формулы I согласно настоящему изобретению применяются, кроме того, для получения лекарственного средства для лечения инфекций, вызываемых Clostridium difficile.

Соединения формулы I согласно настоящему изобретению применяются, кроме того, для лечения протозойных инфекций, вызываемых Plasmodium malaria, Plasmodium falciparum, Tokcoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Trypanosoma brucei и Leishmania spp.

Представленный перечень патогенных микроорганизмов должен рассматриваться только в качестве примеров и никоим образом в качестве лимитирующего перечня.

Так же, как у человека, бактериальные инфекции могут подлежать лечению и у других видов животных, например, у таких, как свиньи, жвачные, лошади, собаки, кошки и домашняя птица.

Поэтому соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для получения лекарственного средства, и являются подходящими для профилактики или лечения бактериальных инфекций (особенно инфекций, вызываемых патогенными микроорганизмами, упомянутыми в перечне выше).

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических композиций для энтерального и парентерального введения.

Изготовление фармацевтических композициий осуществляется методом, известным любому специалисту в области техники (см., например, Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science), путем введения описанных соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими фармацевтически приемлемыми субстанциями, в лекарственную форму вместе с подходящим, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и, если необходимо, обычными фармацевтическими наполнителями.

Другой аспект по изобретению относится к способу лечения инфекции, заключающему во введении пациенту фармацевтически активного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Более того, соединения формулы I могут быть применены для целей очистки, например для очистки хирургических инструментов от патогенных микробов и бактерий или асептической очистки помещения или поверхности. Для этих целей соединения формулы I могут применяться в виде раствора или спрея.

Любая ссылка на соединение формулы I, I₅₁, I₅₂, I₆, I_D или I_PDG подразумевает ссылку на соль (в частности, фармацевтически приемлемую соль) соединения формулы I, I₅₁, I₅₂, I₆, I_D или I_PDG, соответственно, как уместную и целесообразную. Кроме того, любые ссылки на соединения формулы I (или на сами соединения, их соли, композиции, содержащие соединения или их соли, применение соединений или их солей и тому подобное), конечно, с изменениями, применимы к соединениям формулы I_CE, соединениям формулы I₅, соединениям формулы I₅₁, соединениям формулы I₅₂, соединениям формулы I₆, соединениям формулы I_D и соединениям формулы I_PDG.

Согласно изобретению, соединения формулы I (или формулы I_CE) могут быть получены с помощью методов, описанных ниже.

Получение соединений формулы I

Аббревиатуры:

В описании и примерах используются следующие аббревиатуры:

АсОН - уксусная кислота, AD-mix α - 1,4-бис-(дигидрохинин)фталазин, K₃Fe(CN)₆, К₂СО₃ и K₂OsO₄·2H₂O, AD-mix β - 1,4-бис-(дигидрохинин)фталазин, K₃Fe(CN)₆, К₂СО₃ и K₂OsO₄·2H₂O, Alloc - аллилоксикарбонил, BnBr -бензилбромид, Бок - трет-бутоксикарбонил, t-BuOK-трет-бутилат калия, Кбз - бензилоксикарбонил, ДБУ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, ДХМ - дихлорметан, ДИАД - диизопропилазодикарбоксилат, ДИПЭА - N,N-диизопропилэтиламин, ДМА - диметилацетамид, ДМАП - 4-диметиламинопиридин, ДМФ - N,N-диметилформамид, ДМСО - диметилсульфоксид, ЭА - этилацетат, ЭДК - гидрохлорид 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, ЭСИ - ионизационное электрораспыление, эфир или Et₂O - диэтиловый эфир, УХ - ускоренная хроматография, ч - час, гексан - н-гексан, MeCN - ацетонитрил, м-ХПБК - м-хлорпербензойная кислота, МеОН - метанол, МС - масс-спектроскопия, NaOMe - метилат натрия, N-МП - N-метилпирролидинон, Pd/C или Pd(OH)₂/C -палладий или дигидроксипалладий на угле, PPh₃ - трифенилфосфин, КТ - комнатная температура, SiO₂ - силикагель, ТБДМССl - трет-бутилдиметилсилилхлорид, ТЭА - триэтиламин, ТФК - трифторуксусная кислота, ТГФ - тетрагидрофуран, TMCCl - триметилсилилхлорид.

Общие пути синтеза:

Новые соединения формулы I могут быть получены в соответствии с настоящим изобретением посредством:

а) реакции соединения формулы II

с соединением формулы III

где n, A, R³ и R⁴ имеют значения, обозначенные в формуле I, и R⁷ обозначает

C_1-3алкилсульфонил (например, метилсульфонил), трифторметилсульфонил или арилсульфонил (например, фенил- или п-толилсульфонил) и R² обозначает ОН или Н, или R² и R⁷ вместе образуют связь (то есть R² и OR⁷ образуют, вместе с атомами углерода, содержащими их, эпоксидное кольцо), предпочтительно, в температурном интервале от 10°С до 100°С (более предпочтительно, приблизительно от 40°С до 80°С), в присутствии неорганического основания такого, как К₂СО₃, или органического основания такого, как ТЭА, в органическом растворителе (например, ДМФ);

или посредством

б) реакции соединения формулы IV

где n обозначено в формуле I и R² обозначает Н или ОН,

с соединением формулы V

где A, R³ и R⁴ имеют значения, обозначенные в формуле I, Y обозначает галоген и R⁸ обозначает водород, BF₂ или В(ОС(=O)(С_1-4алкил)₂, C_1-5алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил или трет-бутип), аллил, арилС_1-5алкил (например, бензил, п-нитробензил или п-метоксибензил), три-(C_1-5алкил)силил (например, триметилсилил или трет-бутилдиметилсилил) или диарилС_1-5алкилсилил (например, трет-бутилдифенилсилил), предпочтительно в температурном интервале от 10°С до 100°С, более предпочтительно, приблизительно между 40°С и 80°С, в присутствии органического основания такого, как ТЭА или ДИПЭА, в органическом растворителе, например, N-МП;

или посредством

в) превращения соединения формулы I, где R¹ обозначает ОН, в соединение формулы I, где R¹ обозначает ОРО₃Н₂ или OCOR⁵, при этом R⁵ является остатком натуральной аминокислоты, энантиомером натуральной аминокислоты или диметиламиноглицина;

или посредством

г) превращения соединения формулы I_PG

где R¹ обозначает OPG¹ (PG¹ при этом обозначает защитную группу для гидроксильной функциональной группы), R² обозначает ОН, и n, R³, R⁴ и А имеют те же значения, которые указаны в формуле I, в соединение формулы I, где R² обозначает ОРО₃Н₂, и последующего удаления защитной группы PG¹, примерами подходящих защитных группу PG¹ являются алкилсилильные или диарилалкилсилильные группы такие, как триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил или трет-бутилдифенилсилил (методы введения и удаления этих защитных групп суммированы в публикации: Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994));

или посредством

д) превращения соединения формулы VI

где R⁹ обозначает С_1-5алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил или трет-бутил), арил-С_1-5алкил (например, бензил, п-нитробензил или п-метоксибензил), аллил, три(С_1-5алкил)силил (например, триметилсилил или трет-бутилдиметилсилил) или диарилС_1-5алкилсилил (например, трет-бутилдифенилсилил), и n, А, R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, приведенные в формуле I, в соответствующее соединение формулы I путем гидролиза, омыления или гидрогенолиза (например, как указано в публикации Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)).

Рассматривая приведенный выше процесс, следует остановиться на нескольких замечаниях:

- относительно варианта а), соединение формулы III может быть также заменено его сложным эфиром, то есть соединением формулы III_E

где n, A, R², R³, R⁴ и R⁷ имеют значения, приведенные для формулы III, и R¹⁰ представляет собой алкил, аллил или арилалкил, в этом случае стадия удаления защитной сложно-эфирной группы должна следовать за реакцией соединения формулы III_E с соединением формулы II (общие методы удаления защитной сложно-эфирной группы см. в публикации: Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994));

- относительно варианта а), соединение формулы II может быть также замещено силильной эфирной группой, то есть соединение формулы II_PG

где PG² представляет собой силильную защитную группу для гидроксильной функциональной группы такую, как три-С_1-5алкилсилил (например, триметилсилил или трет-бутилдиметилсилил) или диарилС_1-5алкилсилил (например, трет-бутилдифенилсилил), в этом случае стадия удаления защитной группы должна следовать за реакцией соединения формулы III или III_E с соединением формулы II_PG (общие методы осуществления таких реакций можно найти в публикации: Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)), при этом следует иметь в виду, что когда R² обозначает Н, конденсация между соединением формулы II_PG и соединением формулы III или III_E осуществляется в условиях проведения реакции Митсунобу, как описано в публикации: Synthesis (1981), 1, 1-28, и особенно в присутствии ДИАД и PPh₃;

- относительно варианта б), соединение формулы IV может быть также замещено соединением формулы IV_p

где n и R² имеют значения, приведенные для формулы IV, и PG² представляет собой защитную группу для гидроксильной функциональной группы (например, алкилсилилильную или диарилалкилсилильную группу такую, как триметилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная или трет-бутилдифенилсилильная), в этом случае соответствующая стадия удаления защитной группы должна следовать за реакцией соединения формулы IV_P с соединением формулы V (общие методы осуществления таких реакций можно найти в публикации: Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994));

- относительно варианта б), когда R⁸ не является H, требуется дополнительная стадия удаления сложно-эфирной группы (общие методы осуществления таких реакций можно найти в публикации: Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)), за исключением случаев, когда R обозначает BF₂ или В(ОС(=O)С_1-4алкил)₂ и где гидролиз осуществляется уже на стадии кислотной обработки;

- относительно варианта в), соединение формулы I, где R¹ обозначает ОН, может быть замещено соединением формулы VI, где R¹ обозначает ОН, и R² обозначает Н или ОН, в этом случае требуется дополнительная стадия удаления сложно-эфирной группы (общие методы осуществления таких реакций можно найти в публикации: Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994));

- относительно вариантов в) и г):

соединения формулы I, где R¹ или R² обозначают ОРО₃Н₂, могут быть получены путем удаления защитных групп у соединений, где R¹ или R² обозначает OPO(OR)₂ и R обозначает аллил или бензил (данные относительно природы R, о различных методах удаления защитных групп можно найти в публикации: Protecting Groups, Kocienski, P., J., Thieme (1994), примером методов удаления защитных групп может служить каталитическое гидрирование над соответствующим катализатором таким, как палладий, или гидролиз бромистоводородной кислотой в растворителе таком, как АсОН, когда R обозначает бензил);

соединения формулы I, где R¹ обозначает OCOR⁵, могут быть получены, например, реакцией соединений формулы I, где R¹ обозначает ОН, или соединений формулы VI, где R¹ обозначает ОН и R² обозначает Н или ОН, с диметиламиноглицином или N-защищенной аминокислотой с последующим удалением защитной группы с аминогруппы в стандартных условиях, известных специалисту в области техники (дополнительная стадия удаления сложно-эфирной защитной группы требуется в случае реакции с соединением формулы VI).

Соединения формулы I, получаемые согласно вышеприведенным общим методам синтеза, могут быть затем, при необходимости, превращены в их соли, а именно в их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, в случае, когда соединения формулы I получают в виде смеси энантиомеров, последние могут быть разделены с помощью методов, известных специалисту в области техники (например, путем получения и разделения диастереомерных солей или путем хроматографии на хиральной стационарной фазе). В случае, когда соединения формулы I получают в виде смеси диастереоизомеров, они могут быть выделены с помощью соответствующей комбинации хроматографии на силикагеле, ВЭЖХ и кристаллизации.

Получение различных синтетических промежуточных соединений:

Получение соединений формулы II

Соединения формулы II могут быть получены посредством гидрирования соединения формулы VII

над соответствующим катализатором таком, как палладий или платина на угле, в растворителе таком, как ТГФ, МеОН или AcOEt, в температурном интервале от 0°С до 40°С, или посредством гидролиза в присутствии раствора HBr в воде или АсОН, при температуре от 0°С до 80°С и в растворителе таком, как АсОН.

Получение соединения формулы III

Соединения формулы III могут быть получены в соответствии с нижеприведенной схемой 1.

Схема 1

На схеме 1 R⁸ обозначает Н, алкил, аллил или арилалкил, при этом другие символы обозначены ранее.

Соединения формулы III_S, где R² обозначает Н или ОН, R⁷ обозначает SO₂R¹¹, R¹¹ при этом обозначает алкил, трифторметил или арил типа фенила или п-толила, получают (схема 1) из соединений формулы III_A, где R⁷ обозначает Н, посредством реакции с соответствующими сульфонилхлоридами в присутствии органического основания такого, как ТЭА, в растворителе таком, как ДХМ или ТГФ, в температурном интервале от -10°С до 50°С. Соединения формулы III_A получают посредством реакции соединений формулы V с пиперидинами формулы VIII в присутствии органического основания такого, как ТЭА или ДИПЭА, в температурном интервале от 40°С до 100°С, в растворителе таком, как ТГФ, ДМФ или N-МП. В случае, когда R⁸ обозначает бензил, карбоновую кислоту формулы III_S освобождают от защитной группы, используя стандартные методы, описанные в публикации: Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994) (например, с помощью гидрирования над Pd/C).

Соединения формулы III, где R² и R⁷ вместе образуют связь, то есть соединения формулы III_O

могут быть получены посредством внутримолекулярной циклизации соединения формулы III_S, где R² обозначает ОН, в присутствии органического основания (например, ТЭА) или неорганического основания (например, К₂СО₃ или щелочной метилат такой, как NaOMe, или щелочной гидрид такой, как NaH).

Получение соединений формулы IV

Соединения формулы IV могут быть получены, как представлено на нижеприведенной схеме 2.

Схема 2

Соединения формулы IV могут быть получены посредством удаления защитной группы с соединения формулы X, где PG³ представляет собой азотную защитную группу такую, как алкоксикарбонил (например, Бок), бензилоксикарбонил (например, Кбз), аллилоксикарбонил или бензил. О