Новые формы тиотропия бромида и способы их получения

Новые формы тиотропия бромида и способы их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Эта заявка испрашивает преимущество даты регистрации Предварительной Заявки на Патент Соединенных Штатов № 60/752672, поданной 19 декабря 2005; Предварительной Заявки на Патент Соединенных Штатов № 60/754530, поданной 27 декабря 2005; Предварительной Заявки на Патент Соединенных Штатов № 60/761437, поданной 23 января 2006; Предварительной Заявки на Патент Соединенных Штатов № 60/774051, поданной 15 февраля 2006; Предварительной Заявки на Патент Соединенных Штатов № 60/780310, поданной 7 марта 2006; Предварительной Заявки на Патент Соединенных Штатов № 60/832189, поданной 20 июля 2006; Предварительной Заявки на Патент Соединенных Штатов № 60/851223, поданной 12 октября 2006; и Предварительной Заявки на Патент Соединенных Штатов № 60/852740, поданной 18 октября 2006, раскрытия которых тем самым включены здесь посредством ссылки.

Предшествующий уровень техники

Тиотропия бромид является антихолинергическим веществом со специфичностью к мускариновым рецепторам. Таким образом, оно предоставляет терапевтический эффект при лечении астмы или хронической обструктивной болезни легких ("ХОБЛ").

Химическим названием тиотропия бромида является (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0]нонана бромид или 6β,7β-эпокси-3β-гидрокси-8-метил-1αH,5αH-тропания бромид, ди-2-тиенилгликолят, и он имеет следующую структуру:

Тиотропия бромид доступен коммерчески как SPIRIVA® HandiHaler®, доступный от Boehringer Ingelheim, в котором он присутствует в виде моногидратной формы.

Получение и кристаллизация тиотропия бромида из ацетона и метанола раскрыты в Патенте Соединенных Штатов № 5610163, предоставляя продукт, имеющий точку плавления 217-218°C.

Кристаллические формы тиотропия бромида также были опубликованы в различных публикациях, таких как Патент Соединенных Штатов № 6777423, который описывает кристаллический моногидрат тиотропия бромида, Патент Соединенных Штатов № 6608055, который описывает кристаллическую форму безводного тиотропия бромида, WO № 2005/042527, который описывает другую кристаллическую форму безводного тиотропия бромида, и публикация № IPCOM000143595D, которая описывает кристаллический сольват дихлорметана тиотропия бромида.

Образование различных кристаллических форм (полиморфизм) является свойством некоторых молекул и молекулярных комплексов. Одна и та же молекула, такая как тиотропия бромид в вышеупомянутой формуле, может дать начало множеству твердых тел, обладающих различными физическими свойствами, как точка плавления, структура преломления рентгеновский лучей, характер поглощения в инфракрасной области спектра и спектр ЯМР. Различия в физических свойствах полиморфов являются результатом ориентации и межмолекулярных взаимодействий прилегающих молекул (комплексные соединения) в блочном твердом теле. Соответственно, полиморфы являются различными твердыми телами, совместно использующими ту же самую молекулярную формулу, однако полиморфы обладают различными выгодными и/или неблагоприятными физическими свойствами по сравнению с другими формами в семействе полиморфа. Одним из самых важных физических свойств фармацевтических полиморфов является их растворимость в водном растворе.

Открытие новых кристаллических полиморфных форм лекарственного средства увеличивает репертуар материалов, которые имеются в наличии у ученых, занимающихся композициями, для проектирования фармацевтических лекарственных форм дозировки лекарства с направленным профилем высвобождения выпуска и/или другими желательными характеристиками. Поэтому существует потребность найти дополнительные кристаллические формы тиотропия бромида.

Подобные преимущества могут появиться из новых сольватов, которые могут привести к другим полиморфам, могут предоставить лучший способ получения все еще других форм или сольватов или могут предоставить преимущества способа получения.

Краткое описание изобретения

В одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, обозначенную как форма 1, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD, имеющей пики при приблизительно 8,7, 15,3, 15,5 и 25,3±0,2 градусах 2-тетa.

В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения формы 1 тиотропия бромида, включающий кристаллизацию формы тиотропия бромида из смеси, содержащей метанол и ацетон, имеющей отношение приблизительно 1/3 (об./об.).

В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, обозначенную как форма 2, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD, имеющей пики при приблизительно 23,1, 23,6, 24,1, 30,1 и 30,3±0,2 градусах 2-тетa.

В одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения формы 2 тиотропия бромида, включающий кристаллизацию тиотропия бромида из смеси, состоящей из метанола и ацетона в отношении приблизительно 1/1 или приблизительно 3/1 (об./об.).

В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD, имеющей пики при приблизительно 27,7, 27,8, 30,3 и 30,5±0,2 градусах 2-тетa. Эта форма может быть обозначена как форма 6.

В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения формы 6 тиотропия бромида посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида от смеси, включающей уксусную кислоту, метанол и гептан.

В одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, обозначаемую как форма 7, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD, имеющей пики при приблизительно 8,8, 9,0, 11,7 и 17,7±0,2 градусах 2-тета.

В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения формы 7 тиотропия бромида, полученного посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из смеси, включающей смесь растворителя, содержащей уксусную кислоту и ацетонитрил, и антирастворителя, содержащего диизопропиловый эфир.

В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, обозначаемую как форма 8, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD, имеющей пики при приблизительно 16,2, 16,5, 28,0, и 28,3±0,2 градусах 2-тета.

В одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет н-пропаноловый сольват тиотропия бромида.

В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет кристаллический геми-н-пропаноловый сольват тиотропия бромида, обозначаемый как форма 9.

В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет геми-н-пропаноловый сольват, обозначаемый как форма 9, характеризующийся единичным кристаллом XRD следующими данными: моноклинная кристаллическая система; пространственная группа Рс (номер 7); параметры элементарной ячейки: а, b, с: 13,4245, 12,0419, 13,6027 [Å], соответственно, и альфа, бета, гамма: 90, 103, 818, 90 [град], соответственно, и объем: 2135,3 [ų], Z 4 для состава С_20,5Н₂₆ВrNO_4,5S₂; и вычисленная плотность D 1,53 [г/см³]. Упомянутая форма геми-н-пропанолового сольвата может быть также преимущественно идентифицирована посредством расчетного PXRD, изображенного на фиг.10.

В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения формы 9 тиотропия бромида посредством кристаллизации тиотропия бромидов из н-пропанола в изотермических условиях.

В одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, обозначенную как форма 11, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD пиками при приблизительно 20,2, 26,5, 28,0, и 31,2±0,2 градусах 2-тета.

В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет кристаллический геми-н-пропаноловый сольват тиотропия бромида, обозначаемый как форма 12, характеризующийся порошковой рентгенограммой XRD, имеющей пики при приблизительно 20,9, 21,1, 21,4 и 34,4±0,1 градусах 2-тета.

В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения формы 12 тиотропия бромида посредством предоставления раствора тиотропия бромида в н-пропаноле и охлаждения от температуры приблизительно 55°С до приблизительно 25°С, для получения суспензии.

В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет аморфный тиотропия бромид.

В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения аморфной формы тиотропия бромида посредством способа, включающего лиофилизацию раствора тиотропия бромида в воде, трет-бутаноле, метаноле или их смеси.

В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения формы моногидрата тиотропия бромида, характеризующегося посредством PXRD пиками при 8,9, 11,9, 13,5 2-тета посредством способа, включающего предоставление смеси тиотропия бромида в воде.

В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет микродисперсные формы тиотропия бромида, обозначаемые как 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 и аморфную.

В одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения кристаллической формы тиотропия бромида, обозначаемой как форма 3, характеризующейся порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 9,82, 10,91, 13,45, 15,34, 17,93, 19,71, 20,90, и 21,45±0,2 градусах 2-тета, посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из смеси, содержащей метанол и ацетон в отношении приблизительно 3/1 (об./об.), соответственно.

В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения кристаллической формы тиотропия бромида, обозначаемой как форма 4, характеризующейся порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 9,92, 11,03, 13,41, 15,31, 18,10, 19,91, 20,94, и 21,41±0,2 градусах 2-тета посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из этанола.

В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения кристаллической формы тиотропия бромида, характеризующейся структурой PXRD с пиками при приблизительно 9,86, 10,97, 13,28, 15,28, 18,04, 19,80, 20,71, 21,26±0,2 градусах 2-тета посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из изопропанола.

В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения кристаллической формы тиотропия бромида, характеризующейся структурой PXRD с пиками при приблизительно 9,82, 10,88, 13,28, 15,27, 16,39, 17,96, 19,67, 20,71, и 21,30±0,2 градусах 2-тета посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из н-бутанола.

В одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну форму тиотропия бромида, обозначаемую как 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 или аморфную форму, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одну форму тиотропия бромида, обозначаемую как 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 или аморфную форму, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну форму тиотропия бромида, обозначаемую как 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или аморфную форму, приготовленные согласно способам настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

В одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одну форму тиотропия бромида, обозначенную как формы 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или аморфную форму, приготовленные согласно способам настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну форму микродисперсного тиотропия бромида, обозначенную как 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 или аморфную, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одну форму микродисперсного тиотропия бромида, обозначенную как 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 или аморфную, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

В одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну форму микродисперсного тиотропия бромида, обозначенную как 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или аморфную, приготовленные согласно способам настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.

В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одну форму микродисперсного тиотропия бромида, обозначенную как формы 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или аморфную, приготовленных согласно способам настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 показана порошковая рентгенограмма XRD формы 1 тиотропия бромида.

На фиг.2 показана порошковая рентгенограмма XRD формы 2 тиотропия бромида.

На фиг.3 показана кривая TGA формы 2 тиотропия бромида.

На фиг.4 показана порошковая рентгенограмма XRD формы 6 тиотропия бромида.

На фиг.5 показана кривая TGA формы 6 тиотропия бромида.

На фиг.6 показана порошковая рентгенограмма XRD формы 7 тиотропия бромида.

На фиг.7 показана кривая TGA формы 7 тиотропия бромида.

На фиг.8 показана порошковая рентгенограмма XRD формы 8 тиотропия бромида.

На фиг.9 показана кривая TGA формы 8 тиотропия бромида.

На фиг.10 показана расчетная порошковая рентгенограмма XRD формы 9 тиотропия бромида.

На фиг.11 показан ORTEP вид формы 9 тиотропия бромида.

На фиг.12 показано XRD порошковых рентгенограмм формы 11 тиотропия бромида.

На фиг.13 показана кривая TGA формы 11 тиотропия бромида.

На фиг.14 показана XRD порошковая рентгенограмма формы 12 тиотропия бромида.

На фиг.15 показана кривая TGA формы 12 тиотропия бромида.

На фиг.16 показана XRD порошка аморфного тиотропия бромида.

Подробное описание

Как применено здесь, термин "комнатная температура" относится к температуре в пределах от приблизительно 18°C до приблизительно 25°C, предпочтительно в пределах от приблизительно 20°C до приблизительно 22°C.

Способ кристаллизации, раскрытый в американском патенте № 5610163, не в состоянии обучить, каким образом закристаллизовать тиотропия бромид, чтобы последовательно получить ту же самую кристаллическую форму. Следовательно, настоящее изобретение не только предоставляет различные кристаллический и аморфный тиотропия бромид, но также и способы их получения.

Как применено здесь, термин "сольват" относится к кристаллическому веществу, которое включает любой растворитель, отличный от воды, на уровнях больше чем 1%.

Настоящее изобретение также предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, обозначенную как форма 1, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD (“PXRD”) с пиками при приблизительно 8,7, 15,3, 15,5 и 25,3±0,2 градусах 2-тета. Форма 1 может быть далее охарактеризована порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 9,9, 13,3, 18,0, 20,2 и 24,2±0,2 градусах 2-тета. Форма 1 также может быть преимущественно идентифицирована структурой PXRD, изображенной на фиг.1. Квалифицированные специалисты в этой области техники признали бы, что форма 1 может быть охарактеризована посредством других способов, включая, но не ограничиваясь, ЯМР твердого состояния, FTIR и Рамановской спектроскопии.

Форма 1 может являться сольватированной формой тиотропия бромида, предпочтительно метанолятом. Кристаллическая форма 1 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с присутствием не более чем приблизительно 10% любой другой формы тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% любой другой формы тиотропия бромида при измерении посредством PXRD. Предпочтительно, кристаллическая форма 1 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с не более чем приблизительно 10% моногидрата тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% моногидрата тиотропия бромида при измерении посредством PXRD.

Указанная форма 1 тиотропия бромида получена посредством способа, содержащего кристаллизацию тиотропия бромида из смеси, содержащей метанол и ацетон, имеющих отношение приблизительно 1/3 (об./об.).

Тиотропия бромид, примененный для вышеуказанного способа кристаллизации, так же как и для следующих способов кристаллизации, описанных в этой заявке, может быть получен посредством любого способа, известного квалифицированному специалисту. Например, он может быть получен посредством способа, раскрытого в американском патенте № 5610163.

Кристаллизация сделана посредством способа, включающего получение раствора тиотропия бромида в смеси, содержащей метанол и ацетон, имеющих отношение приблизительно 1/3 (об./об.), и охлаждение раствора для получения суспензии.

Раствор тиотропия бромида получают комбинированием тиотропия бромида и смеси, содержащей метанол и ацетон, имеющих отношение приблизительно 1/3 (об./об.), и нагревание. Предпочтительно, нагревание осуществляют при температуре от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C, более предпочтительно, до приблизительно 57°C.

Как правило, раствор охлаждают для того, чтобы вызвать выпадение кристаллической формы. Предпочтительно, раствор охлаждают до температуры приблизительно от -6°C до приблизительно -14°C, более предпочтительно, до приблизительно -10°C. В самом предпочтительном способе осуществления охлаждение постепенно выполняется так, чтобы раствор был охлажден сначала до температуры в пределах от приблизительно 25°C до приблизительно 20°C, предпочтительно при температуре приблизительно 21°C, что сопровождается охлаждением до второй температуры в пределах от приблизительно -6°C до приблизительно -14°C. Предпочтительно, постепенное охлаждение выполнено в течение приблизительно 3 часов. Далее охлаждение до температуры приблизительно -10°C, предпочтительно, выполнено в течение приблизительно 5 минут.

Для увеличения выхода выпавшей кристаллической формы суспензия может быть поддержана в течение, по меньшей мере, приблизительно 3 часов.

Способ получения формы 1 может далее включать восстановление кристаллической формы из суспензии. Восстановление может быть сделано посредством любого способа, известного в этой области техники, таким как фильтрование, за которым следует высушивание под приведенным давлением в течение, по меньшей мере, 7 часов.

Настоящее изобретение также предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, обозначенную как форма 3, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 23,1, 23,5, 24,1, 30,1 и 30,3±0,2 градусах 2-тета. Форма 2 может быть далее охарактеризована структурой PXRD с пиками при приблизительно 9,9, 11,0, 13,4, 15,3, 18,1, 19,9, 21,4, 24,7, 25,2, 26,0 и 27,2±0,2 градусах 2-тета. Форма 2 может быть также преимущественно идентифицирована структурой PXRD, изображенной на фиг.2. Форма 2 может также быть охарактеризована посредством этапа потери в весе при приблизительно 160°C, от приблизительно 0,8% до приблизительно 2,3%, посредством термогравиметрического анализа ("TGA"). Форма 2 может быть также преимущественно идентифицирована кривой TGA, изображенной на фиг.3. Форма 2 может быть также охарактеризована дифференциальной сканирующей калориметрической ("DSC") термограммы, имеющей первый эндотермический пик в приблизительно 144°C и второй эндотермический пик в приблизительно 228°C. Форма 2 тиотропия бромида может дополнительно быть охарактеризована точкой плавления приблизительно 207,6°C. Квалифицированные специалисты в области техники признали бы, что форма 2 может быть охарактеризована посредством других способов, включая, но не ограничиваясь, ЯМР твердого состояния, FTIR и Рамановской спектроскопией.

Форма 2 может являться сольватируемой формой тиотропия бромида, предпочтительно метанолятовым сольватом. Предпочтительно, количество метанола при измерении посредством газовой хроматографии ("GC") составляет приблизительно 4,1%. Кристаллическая форма 2 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с не более чем приблизительно 10% любой другой формы тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% любой другой формы тиотропия бромида при измерении посредством PXRD. Предпочтительно, кристаллическая форма 2 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с не более чем приблизительно 10% моногидрата тиотропия бромида, предпочтительно с не больше чем приблизительно 5% тиотропия бромида моногидратом при измерении посредством PXRD.

Указанная форма 2 тиотропия бромида получена посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромид из смеси, содержащей метанол и ацетон в отношении приблизительно 1/1 или приблизительно 3/1 (об./об.).

Кристаллизация сделана посредством способа, включающего получение раствора тиотропия бромида в смеси, содержащей метанол и ацетон, имеющих отношение приблизительно 1/1 или приблизительно 3/1 (об./об.), и охлаждение раствора для получения суспензии.

Раствор тиотропия бромида предоставлен посредством комбинации тиотропия бромида и смеси, содержащей метанол и ацетон, имеющих отношение от приблизительно 1/1 до приблизительно 3/1 (об./об.), и нагревания. Предпочтительно, нагревание осуществляют при температуре приблизительно 50°C до приблизительно 70°C, более предпочтительно, до приблизительно 60°C.

Как правило, раствор охлаждают для вызывания выпадения кристаллической формы. Предпочтительно, охлаждение осуществляют при температуре от приблизительно 25°C до приблизительно 20°C. Предпочтительно, этой предельной температуры достигают в течение приблизительно 3 часов. Для увеличения выхода выпавшей кристаллической формы суспензия может быть поддержана в течение, по меньшей мере, приблизительно 2 часов.

Способ получения формы 2 может далее включить восстановление кристаллической формы из суспензии. Восстановление может быть сделано посредством любого способа, известного в этой области техники, такого как фильтрование, за которым следует высушивание под приведенным давлением в течение, по меньшей мере, 7 часов.

Настоящее изобретение далее предоставляет кристаллический тиотропия бромид, характеризующийся структурой PXRD с пиками при приблизительно 27,7, 27,8, 30,3 и 30,5±0,2 градусах 2-тета. Эту форма может быть далее обозначена как форма 6. Эта форма может быть далее охарактеризована порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 9,9, 11,0, 13,3, 15,3, 18,1, 19,9 и 21,3±0,2 градусах 2-тета. Форма 6 может быть также преимущественно идентифицирована структурой PXRD, изображенной на фиг.4. Форма 6 может быть далее охарактеризована посредством этапа потери веса при приблизительно 160°C от приблизительно 5,3% до приблизительно 5,7%, посредством TGA, где этот уровень соответствует теоретическому значению гемиуксуснокислого сольвата тиотропия бромида. Форма 6 может быть также преимущественно идентифицирована кривой TGA, изображенной на фиг.5. Форма 6 может быть также охарактеризована термограммой DSC, имеющей первый эндотермический пик в пределах от приблизительно 146°C до приблизительно 150°C и второй эндотермический пик в пределах от приблизительно 227°C до приблизительно 228°C. Квалифицированные специалисты в этой области техники признали бы, что форма 6 может быть охарактеризована другими способами, включая, но не ограничиваясь, ЯМР твердого состояния, FTIR и Рамановской спектроскопии.

Форма 6 может быть сольватированной формой тиотропия бромида, предпочтительно сольватом уксусной кислоты, более предпочтительно сольватом гемиуксусной кислоты. Предпочтительно, количество уксусной кислоты при измерении посредством GC составляет приблизительно 5,4%. Кристаллическая форма 6 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с не более чем приблизительно 10% любой другой формы тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% любой другой формы тиотропия бромида при измерении посредством PXRD. Предпочтительно, кристаллическая форма 6 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с не более чем приблизительно 10% моногидрата тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% моногидрата тиотропия бромида при измерении посредством PXRD.

Форма 6 тиотропия бромида получена посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из смеси, включающей уксусную кислоту, метанол и гептан.

Способ кристаллизации включает предоставление первого раствора тиотропия бромида из смеси, включающей уксусную кислоту и метанол; добавление н-гептана к первому раствору для получения второго решения, и охлаждение второго раствора для получения суспензии.

Первый раствор тиотропия бромида получают комбинированием тиотропия бромида и смеси, включающей уксусную кислоту и метанол, и нагревание.

Отношение уксусной кислоты и метанола в первом растворе, включающем уксусную кислоту и метанол, является предпочтительно от приблизительно 7/1 до приблизительно 7/2 (об./об.), соответственно.

Предпочтительно, первую смесь нагревают до температуры в пределах от приблизительно 40°C до приблизительно 50°C, более предпочтительно, до температуры приблизительно 45°C. Предпочтительно, нагревание проводится в течение приблизительно 1,5 часов.

Предпочтительно, добавление н-гептана к первому раствору сделано по каплям. Предпочтительно, капельное дополнение проведено в течение периода по меньшей мере от приблизительно 20 до приблизительно 40 минут. Предпочтительно, добавление сделано при температуре в пределах от приблизительно 40°C до приблизительно 50°C, более предпочтительно, при температуре приблизительно 45°C. После добавления н-гептана полученный второй раствор поддерживают при вышеуказанных температурах в течение от приблизительно получаса до приблизительно одного часа.

Как правило, второй раствор охлаждают для того, чтобы вызвать выпадение кристаллической формы. Для получения суспензии второй раствор охлаждают, предпочтительно, до температуры от приблизительно 30°C до приблизительно 20°C, более предпочтительно, до температуре в пределах от приблизительно 30°C до приблизительно 23°C. Для увеличения выхода выпавшей кристаллической формы суспензия может быть поддержана в течение, по меньшей мере, приблизительно 3 часов.

Способ получения формы 6 может далее включить восстановление кристаллической формы из суспензии. Восстановление может быть сделано посредством любого способа, известного в области техники, такого как фильтрование, промывание профильтрованной формы в н-гептане и высушивание.

Настоящее изобретение также предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, обозначенную как форма 7, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 8,8, 9,0, 11,7 и 17,7±0,2 градусах 2-тета. Форма 7 может быть далее охарактеризована порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 13,4, 15,1, 15,3, 15,6, 18,1 и 20,2±0,2 градусах 2-тета. Форма 7 может быть также преимущественно идентифицирована структурой PXRD, изображенной на фиг.6. Форма 7 может быть далее охарактеризована посредством потери в весе приблизительно 5,2%, посредством TGA. Форма 7 может быть также преимущественно идентифицирована кривой TGA, изображенной на фиг.7. Форма 7 может быть также охарактеризована термограммой DSC, имеющей первый эндотермический пик в приблизительно 136°C и второй эндотермический пик в приблизительно 228,0°C. Квалифицированные специалисты в этой области техники признали бы, что форма 7 может быть охарактеризована посредством других способов, включая, но не ограничиваясь, ЯМР твердого состояния, FTIR и Рамановской спектроскопии.

Форма 7 может являться сольватируемой формой тиотропия бромида, предпочтительно уксуснокислым сольватом. Предпочтительно, количество уксусной кислоты при измерении посредством GC составляет приблизительно 1,7%. Кристаллическая форма 7 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с присутствием не более чем приблизительно 10% любой другой формы тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% любой другой формы тиотропия бромида при измерении посредством PXRD. Предпочтительно, кристаллическая форма 7 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с не более чем приблизительно 10% моногидрата тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% моногидрата тиотропия бромида при измерении посредством PXRD.

Указанная форма 7 тиотропия бромида приготовлена посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из смеси, включающей смесь растворителя, включающего уксусную кислоту и ацетонитрил, и антирастворитель, содержащий диизопропиловый эфир.

Способ кристаллизации включает получение раствора тиотропия бромида в указанном растворителе и добавление диизопропилового эфира к раствору для получения суспензии.

Предпочтительно, раствор тиотропия бромида получают комбинированием тиотропия бромида и указанного растворителя и нагревания.

Отношение уксусной кислоты и ацетонитрила в указанном растворителе, предпочтительно, от приблизительно 1/4 до приблизительно 1/5 (об./об.), соответственно.

Предпочтительно, нагревание осуществляют при температуре в пределах от приблизительно 40°C до приблизительно 50°C. Более предпочтительно, нагревание проводят при температуре приблизительно 45°C. Предпочтительно, нагревание выполнено в течение приблизительно 1,5 часов.

Предпочтительно, добавление диизопропилового эфира к раствору является капельным, более предпочтительно по меньшей мере дольше чем приблизительно 15 минут. Предпочтительно, добавление сделано при температуре в пределах от приблизительно 40°C до приблизительно 50°C, более предпочтительно, при температуре приблизительно 45°C. После добавления диизопропилового эфира полученная суспензия поддерживалась при вышеуказанных температурах в течение приблизительно часа.

Как правило, суспензию охлаждают для того, чтобы увеличить выход преципитированного продукта. Предпочтительно, охлаждение осуществляют при температуре от приблизительно 30°C до приблизительно 20°C, более предпочтительно, раствор охлаждают до температуры от приблизительно 30°C до приблизительно 21°C. Охлаждение сделано в течение по меньшей мере 3 часов.

Способ получения формы 7 может далее включить восстановление кристаллической формы из суспензии. Восстановление может быть сделано посредством любого способа, известного в области техники, такого как фильтрование, за которым следует промывание фильтрованной формы в диизопропиловом эфире и высушивание.

Настоящее изобретение также предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, обозначенную как форма 8, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 16,2, 16,5, 28,0 и 28,3±0,2 градусах 2-тета. Эта форма может быть далее охарактеризована порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 9,9, 11,0, 13,4, 15,3, 17,9, 19,7, 20,9 и 21,4±0,2 градусах 2-тета. Форма 8 может быть также преимущественно идентифицирована структурой PXRD, изображенной на фиг.8. Форма 8 может быть далее охарактеризована посредством потери в весе приблизительно 5,1% посредством TGA. Форма 8 может быть также преимущественно идентифицирована порошковой рентгенограммой PXRD, изображенной на фиг.9. Форма 8 может быть также охарактеризована термограммой DSC, имеющей первый эндотермический пик в приблизительно 149°C и второй эндотермический пик в приблизительно 226°C. Квалифицированные специалисты в этой области техники признали бы, что форма 8 может быть охарактеризована посредством других способов, включая, но не ограничиваясь, ЯМР твердого состояния, FTIR и Рамановской спектроскопией.

Форма 8 может являться сольватированной формой тиотропия бромида, предпочтительно алкоголятом и более предпочтительно метанолятом. Кристаллическая форма 8 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с присутствием не более чем приблизительно 10% любой другой формы тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% любой другой формы тиотропия бромида при измерении посредством PXRD. Предпочтительно, кристаллическая форма 8 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с не более чем приблизительно 10% моногидрата тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% моногидрата тиотропия бромида при измерении посредством PXRD.

Кристаллическая форма 8 тиотропия бромида получена посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из метанола.

Способ включает раствор тиотропия бромида в метаноле и охлаждение раствора для получения суспензии.

Предпочтительно, раствор тиотропия бромида в метаноле получают комбинированием тиотропия бромида и метанола и нагревания для получения раствора. Предпочтительно, нагревание осуществляют при температуре в пределах от приблизительно 61°C до приблизительно 65°C. Более предпочтительно, нагревание проводят при температуре приблизительно 63°C. Предпочтительно, нагревание выполнено в течение приблизительно 1 часа.

Как правило, раствор охлаждают для того, чтобы вызвать выпадение кристаллической формы. Раствор, предпочтительно, охлаждают до температуры в пределах от приблизительно 27°C до приблизительно 22°C. Более предпочтительно, раствор охлаждают до температуры приблизительно 22°C. Достижение вышеуказанной температуры проделано за период по меньшей мере приблизительно 2 часов.

Полученная суспензия может быть поддержана в течение, по меньшей мере, приблизительно 3,5 часов для увеличения выхода преципитированного продукта.

Способ получения формы 8 может далее включить восстановление кристаллической формы из суспензии. Полученный преципитат может восстановлен из суспензии посредством любого способа, известного в области техники, такого как фильтрование, за которым следует промывание профильтрованной формы в метаноле и высушивание.

Настоящее изобретение также предоставляет н-пропаноловый сольват тиотропия бромида.

Настоящее изобретение также предоставляет кристаллическую форму геми-н-пропанолового сольвата тиотропия бромида, преимущественно идентифицируемую расчетной картиной PXRD, изображенной на фиг.10. Кристаллический н-пропанолятовый сольват может быть далее охарактеризован по потере веса приблизительно 5,9% посредством TGA, где этот уровень соответствует теоретическому значению геми-н-пропанолового сольвата тиотропия бромида. Стехиометрическое значение геми-н-пропанолята составляет 5,9%. Кристаллический геми-н-пропаноловый сольват тиотропия бромида может быть предоставлен в относительно чистой форме с присутствием не более чем приблизительно 10% любой другой формы тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% любой другой формы тиотропия бромида при измерении посредством PXRD. Предпочтительно, кристаллический геми-н-пропаноловый сольват тиотропия бромида может быть предоставлен в относительно чистой форме с не более чем приблизительно 10% моногидрата тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% моногидрата тиотропия бромида при измерении посредством PXRD. Квалифицированные специалисты в этой области техники признали бы, что форма 9 может быть охарактеризована посредством других способов, включая, но не ограничиваясь, ЯМР твердого состояния, FTIR и Рамановской спектроскопией.

В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет геми-н-пропаноловый сольват, обозначаемый как форма 9, характеризующийся посредством XRD единичного кристалла следующими данными: моноклинная кристаллическая система; пространственная группа Pc, (№ 7); параметры элементарной ячейки: a, b, c: 13,42, 12,04, 13,60 [Å], соответственно, и альфа, бета, гамма: 90, 103,8, 90 [град], соответственно, и объем: 2135 [ų], Z 4 для формулы C₂₀