Производные пиридин-3-ила в качестве иммуномодулирующих агентов

Производные пиридин-3-ила в качестве иммуномодулирующих агентов

Реферат

Область изобретения

Изобретение относится к агонистам S1P1/EDG1 рецептора (липидактивируемый, сопряженный с G-белком, специфичный в отношении сфингозин-1-фосфата рецептор) формулы (I) и их применению в качестве активных ингредиентов при получении фармацевтических композиций. Изобретение также касается родственных аспектов, включающих способы получения соединений, фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (I), и их применение в качестве соединений, улучшающих сосудистую функцию, и в качестве иммуномодулирующих агентов, либо самостоятельно, либо в комбинации с другими активными соединениями или методами лечения. Кроме того, изобретение включает новые соединения формулы (II), которые являются промежуточными соединениями для получения соединений формулы (I).

Предпосылки создания изобретения

Человеческая иммунная система призвана защищать организм от посторонних микроорганизмов и субстанций, вызывающих инфекцию или болезнь. Комплексные регуляторные механизмы обеспечивают направленность иммунного ответа против внедрившейся субстанции или организма, но не направленного против хозяина. В некоторых случаях в таких контрольных механизмах нарушается регуляция, что может приводить к возникновению аутоиммунных ответов. Следствием неконтролируемого ответа на воспаление является серьезная опасность для органа, клетки, ткани или сустава. При современных методах лечения иммунная система в таких случаях в целом обычно подавляется, и способность организма реагировать на инфекцию также подвергается при этом серьезному риску. Типичные лекарства, применяемые в этом случае, включают азатиоприн, хлорамбуцил, циклофосфамид, циклоспорин или метотрексат. Кортикостероиды, которые ослабляют воспаление и подавляют иммунный ответ, могут вызывать побочные эффекты при длительном лечении. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут уменьшать боль и воспаление, однако, они также проявляют нежелательные побочные эффекты. Альтернативные методы лечения включают применение агентов, активирующих или блокирующих цитокиновую передачу сигнала.

Перорально активные соединения с иммуномодулирующими свойствами, без опасных иммунных ответов и с пониженными побочными эффектами значительно улучшают современные методы лечения воспалительных болезней.

В области трансплантации органов иммунный ответ хозяина должен быть супрессирован для предотвращения отторжения органа. Трансплантируемый орган реципиента может подвергаться риску частичного отторжения даже при использовании иммунодепрессивных лекарств. Отторжение чаще всего происходит в первые несколько недель после трансплантации, но случаи отторжения могут наступить также и после нескольких месяцев или даже лет после трансплантации. Комбинации вплоть до трех или четырех лекарственных препаратов, используемых вместе, максимально защищают от отторжения и при этом минимизируют побочные эффекты. Современные стандартные лекарства, используемые для лечения отторжения трансплантируемых органов, входят во взаимодействие с дискретным метаболизмом при активации Т-типа или В-типа лимфоцитов. Примерами таких лекарств служат циклоспорин, даклицумаб, вазиликсимаб, эверолимус или FK506, которые взаимодействуют с процессами цитокиновой секреции или передачи сигнала; азатиоприн или лефлуномид, которые ингибирует синтез нуклеотидов; или 15-деоксиспергуалин, являющийся ингибитором дифференцировки лейкоцитов.

Наилучшие результаты, полученные при иммуносупрессивной терапии крови, относятся к действию, оказываемому этими лекарственными препаратами; однако, генерализованная иммуносупрессия, которая достигается с помощью этих лекарств, ослабляет иммунную защиту организма против инфекции и злокачественных новообразований. Кроме того, стандартные иммуносупрессивные лекарства часто используются в больших дозах и могут быть причиной или ускорять повреждение органа.

Описание изобретения

Настоящее изобретение предлагает новые соединения формулы (I), которые являются агонистами для G белок-сопряженного рецептора S1P1/EDG1 и обладают сильнодействующим и продолжительным иммуномодулирующим эффектом, который достигается посредством сокращения числа циркулирующих и инфильтрацирующих Т- и В-лимфоцитов, без оказания при этом повреждающего воздействия на их созревание, память или экспансию. Сокращение циркуляции Т- и В-лимфоцитов в результате S1P1/EDG1 агонизма возможно в комбинации с наблюдаемым улучшением функции эндотелиального клеточного слоя, ассоциируемого с S1P1/EDG1 активацией, делает возможным применение таких соединений для лечения неконтролируемой воспалительной болезни и улучшения сосудистой функциональности.

Соединения по настоящему изобретению могут применяться самостоятельно или в комбинации со стандартными лекарствами, ингибирующими Т-клеточную активацию, предоставляя новую иммуномодулирующую терапию с пониженной предрасположенностью к инфекциям по сравнению со стандартной иммуносупрессивной терапией. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут применяться в комбинации с пониженными дозами лекарств, традиционно используемых в иммуносупрессивной терапии для предоставления иммуномодулирующей активности, что является очень важным, учитывая, с другой стороны, что снижение повреждения пересаженного органа ассоциируется с применением более высоких доз иммуносупрессивных лекарств. Результаты наблюдения по улучшению функции эндотелиального клеточного слоя, ассоциируемого с S1P1/EDG1 активацией, дополнительно свидетельствуют в пользу рассматриваемых соединений в связи с вызываемым ими улучшением сосудистой функции.

Нуклеотидная и аминокислотная последовательности для человеческого S1P1/EDG1 рецептора известна из области техники и публикаций, например, в: Hla, T., and Maciag, Т. J. Biol. Chem., 265 (1990). 9308-9313; WO 91/15583 (опубликован 17 октября 1991 г.); WO 99/46277 (опубликован 16 сентября 1999 г.). Потенциальная возможность и эффективность соединений формулы (I) исследовались с помощью GTPγS анализа для определения ЕС₅₀ величин и посредством измерения циркулирующих лимфоцитов у крыс после орального введения, соответственно (см. в примерах).

Общие термины, используемые выше и далее, имеют в этом описании следующие значения, если не указано иначе.

При использовании множественной формы соединений, солей, фармацевтических композиций, болезней и им подобных терминов, имеется в виду также единичная форма соединения, соли или им подобных.

Любая ссылка, используемая выше и далее, на соединение формулы (I) подразумевает также ссылку на соли, в частности, фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I), как уместную и целесообразную.

Термин С_1-5алкил, самостоятельно или в комбинации с другими группами, подразумевает насыщенные, разветвленные или линейные группы с числом атомов углерода от одного до пяти. Примеры С_1-5алкильных групп представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, н-пентил и изопентил.

Аналогично, термин С_1-4алкил, самостоятельно или в комбинации с другими группами, подразумевает насыщенные, разветвленные или линейные группы с числом атомов углерода от одного до четырех. Примеры С_1-4алкильных групп представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и изобутил.

Аналогично, термин C_1-3алкил, самостоятельно или в комбинации с другими группами, подразумевает насыщенные, разветвленные или линейные группы с числом атомов углерода от одного до трех и представляет собой метил, этил, н-пропил или изопропил; предпочтительно, метил и этил.

Аналогично, термин С_2-5алкил, самостоятельно или в комбинации с другими группами, подразумевает насыщенные, разветвленные или линейные группы с числом атомов углерода от двух до пяти.

Аналогично, термин С_2-4алкил, самостоятельно или в комбинации с другими группами, подразумевает насыщенные, разветвленные или линейные группы с числом атомов углерода от двух до четырех. Примеры С_2-4алкила представляют собой этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и изобутил.

Термин С_1-4алкоксигруппа, самостоятельно или в комбинации с другими группами, подразумевает R-O-группу, где R обозначает С_1-4алкил. Примеры С_1-4алкоксигрупп представляют собой метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу и изопропоксигруппу.

Термин С_2-5алкоксигруппа, самостоятельно или в комбинации с другими группами, подразумевает R-O-группу, где R обозначает С_2-5алкил. Примеры С_2-5алкоксигрупп представляют собой этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, изобутоксигруппу и изопентоксигруппу.

Термин галоген подразумевает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор, наиболее предпочтительно хлор.

Соли представляют собой предпочтительно фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I).

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к нетоксичным, неорганическим или органическим кислотно- и/или основно-аддитивным солям, см., например: "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm., (1986), 33, 201-217.

Соединения формулы (I) могут содержать один или более стерео- или асимметрических центров, таких, как один или более асимметрических атомов углерода. Заместители при двойной связи или кольце могут присутствовать в цис-(=Z-) или транс-(=Е-) форме, если не указано иначе. Соединения формулы (I) могут таким образом присутствовать в виде смеси стереоизомеров или, предпочтительно, в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров могут быть разделены с использованием методов, известных специалистам в области техники.

i) Изобретение относится к пиридин-3-ил производным формулы (I),

,

где

А представляет собой *-CONH-CH₂-, *-CO-CH=CH-, *-СО-СН₂СН₂-,

, , ,

, , ,

или

где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с пиридиновой группой формулы (I);

R¹ представляет собой водород, С_1-4алкил или хлор;

R² представляет собой С_1-5алкил или С_1-4алкоксигруппу;

R³ представляет собой водород, С_1-4алкил, С_1-4алкоксигруппу или галоген;

R⁴ представляет собой водород, С_1-4алкил, С_1-4алкоксигруппу, галоген, трифторметил или трифторметоксигруппу;

R⁵ представляет собой 2,3-дигидроксипропил, ди-(гидроксиС_1-4алкил)С_1-4алкил, -CH₂-(CH₂)_k-NHSO₂R⁵³, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁵³, -CH₂-(CH₂)_k-NHCOR⁵⁴, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴, -CH₂-(CH₂)_n-CONR⁵¹R⁵², -CO-NHR⁵¹, 1-(3-карбоксиазетидинил)-2-ацетил, 1-(2-карбоксипирролидинил)-2-ацетил, 1-(3-карбоксипирролидинил)-2-ацетил, 1-(3-карбоксиазетидинил)-3-пропионил, 1-(2-карбоксипирролидинил)-3-пропионил, 1-(3-карбоксипирролидинил)-3-пропионил, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵², гидроксигруппу, гидроксиС_2-5алкоксигруппу, ди-(гидроксиС_1-4алкил)С_1-4алкоксигруппу, 2,3-дигидроксипропоксигруппу, 2-гидрокси-3-метоксипропоксигруппу, -OCH₂-(CH₂)_m-NR⁵¹R⁵², 2-[(азетидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]этоксигруппу, 2-[(С_1-5алкиловый эфир азетидин-3-карбоновой кислоты)-1-ил]этоксигруппу, 2-[(пирролидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]этоксигруппу, 2-[(С_1-5алкиловый эфир пирролидин-3-карбоновой кислоты)-1-ил]этоксигруппу, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵², 3-[(азетидин-3-карболовая кислота)-1-ил]-2-гидроксипропоксигруппу, 3-[(С_1-5алкиловый эфир азетидин-3-карбоновой кислоты)-1-ил]-2-гидроксипропоксигруппу, 2-гидрокси-3-[(пирролидин-3-карбоновая кислота)-1-ил]пропоксигруппу, 2-гидрокси-3-[(С_1-5алкиловый эфир пирролидин-3-карбоновой кислоты)-1-ил] пропоксигруппу, 2-гидрокси-3-[(пирролидин-2-карбоновая кислота)-1-ил]пропоксигруппу, 2-гидрокси-3-[(С_1-5алкиловый эфир пирролидин-2-карбоновой кислоты)-1-ил]пропоксигруппу, -OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R⁵³, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁵³, -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁵⁴, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴;

R⁵¹ представляет собой водород, С_1-3алкил, 2-гидроксиэтил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидропропил, карбоксиметил, 1-(C_1-5алкилкарбокси)метил, 2-карбоксиэтил или 2-(С_1-5алкилкарбокси)этил;

R⁵² представляет собой водород, метил или этил;

R⁵³ представляет собой C_1-3алкил, метиламиногруппу, этиламиногруппу или диметиламиногруппу;

R⁵⁴ представляет собой гидроксиметил, гидроксиэтил, аминометил, метиламинометил, диметиламинометил, аминоэтил, 2-метиламиноэтил, или 2-диметиламиноэтил;

k представляет собой целое число 1, 2 или 3;

m представляет собой целое число 1 или 2;

n представляет собой 0, 1 или 2; и

R⁶ представляет собой водород, С_1-4алкил или галоген.

ii) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно варианту i), где А представляет собой

, , ,

, , ,

или ,

где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с пиридиновой группой формулы (I).

iii) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно варианту i), где А представляет собой

, , ,

или ,

где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с пиридиновой группой формулы (I).

iv) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно варианту i), где А представляет собой

, , или

,

в частности, А представляет собой

, или ,

,

где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с пиридиновой группой формулы (I).

v) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно варианту i), где А представляет собой

или ,

где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с пиридиновой группой формулы (I).

vi) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно варианту i), где А представляет собой

,

где звездочка указывает на связь, через которую осуществляется соединение с пиридиновой группой формулы (I).

vii) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно варианту i), где А представляет собой

viii) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно одному из вариантов i)-vii), где R¹ представляет собой С_1-4алкил или хлор.

ix) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно одному из вариантов i)-vii), где R¹ представляет собой С_1-4алкил.

x) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно одному из вариантов i)-vi), где R¹ представляет собой метил или этил.

xi) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно одному из вариантов i)-vi), где R¹ представляет собой метил.

xii) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно одному из вариантов i)-xi), где R¹ представляет собой С_1-5 алкил.

xiii) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно одному из вариантов i)-xi), где R² представляет собой С_2-4алкил.

xiv) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно одному из вариантов i)-xi), где R² представляет собой этил, н-пропил, изопропил или изобутил.

xv) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно одному из вариантов i)-xi), где R² представляет собой н-пропил или изобутил.

xvi) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно одному из вариантов i)-xi), где R² представляет собой C_1-4алкоксигруппу.

xvii) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно одному из вариантов i)-xvi), где по крайней мере один из R³, R⁴ и R⁶ представляет собой отличную от водорода группу.

xviii) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно одному из вариантов i)-xvi), где R³ представляет собой метил или метоксигруппу (в частности, метоксигруппу), а R⁴ и R⁶ представляют собой водород.

xix) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно одному из вариантов i)-xvi), где R³ представляет собой водород.

xx) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно одному из вариантов i)-xvi), где R³ представляет собой водород; и R⁴ представляет собой С_1-4алкил или С_1-4алкоксигруппу, а R⁶ представляет собой С_1-4алкил или галоген.

xxi) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно одному из вариантов i)-xvi), где R³ представляет собой водород, R⁴ представляет собой С_1-3алкил или метоксигруппу (в частности, метил, этил или метоксигруппу), и R⁶ представляет собой метил, этил, или галоген (в частности, хлор).

xxii) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно одному из вариантов i)-xvi), где R³ представляет собой водород, и R⁴ и R⁶ представляют собой метильную группу.

xxiii) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно одному из вариантов i)-xvi), где R³ представляет собой водород, R⁴ представляет собой метильную группу и R⁶ представляет собой этильную группу.

xxiv) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно одному из вариантов i)-xvi), где R³ представляет собой водород, R⁴ представляет собой метоксигруппу и R⁶ представляет собой хлор.

xxv) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно одному из вариантов i)-xvi), где R³ представляет собой водород, R⁴ представляет собой метильную группу и R⁶ представляет собой хлор.

xxvi) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно одному из вариантов i)-xxv), где R⁵ представляет собой 2,3-дигидропропил, ди-(гидроксиС_1-4алкил)С_1-4алкил, -CH₂-(CH₂)_k-NHSO₂R⁵³, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁵³, -CH₂-(CH₂)_k-NHCOR⁵⁴, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴, -CH₂-(CH₂)_n-CONR⁵¹R⁵², -CO-NHR⁵¹, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵², гидроксигруппу, гидроксиС_2-5алкоксигруппу, ди-(гидроксиС_1-4алкил)С_1-4алкоксигруппу, 2,3-дигидроксипропоксигруппу, 2-гидрокси-3-метоксипропоксигруппу, -ОСН₂-(CH₂)_m-NR⁵¹R⁵², -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵², -OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R⁵³, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁵³, -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁵⁴ или -ОСН₂-СН(ОН)-CH₂-NHCOR⁵⁴.

xxvii) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно одному из вариантов i)-xxv), где R представляет собой 2,3-дигидропропил, -CH₂-(CH₂)_k-NR⁵¹R⁵², -CH₂-(CH₂)_k-NHCOR⁵⁴, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴, -CH₂-(CH₂)_n-CONR⁵¹R⁵², -CO-NHR⁵¹, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵², гидроксиС_2-5алкоксигруппу, ди-(гидроксиС_1-4алкил)С_1-4алкоксигруппу, 2,3-дигидроксипропоксигруппу, 2-гидрокси-3-метоксипропоксигруппу, -ОСН₂-(CH₂)_m-NR⁵¹R⁵², -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵², -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁵⁴ или -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴ (в частности, R⁵ представляет собой 2,3-дигидропропил, -CH₂-(CH₂)_k-NR⁵¹R⁵², -CH₂-(CH₂)_k-NHCOR⁵⁴, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴, -CH₂-(CH₂)_n-CONR⁵¹R⁵², -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵², гидроксиС_2-5алкоксигруппу, ди-(гидроксиС_1-4алкил)С_1-4алкоксигруппу, 2,3-дигидроксипропоксигруппу, 2-гидрокси-3-метоксипропоксигруппу, -OCH₂-(CH₂)_m-NR⁵¹R⁵², -ОСН₂-СН(ОН)-CH₂-NR⁵¹R⁵², -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁵⁴ или -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴).

xxviii) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно одному из вариантов i)-xxv), где R⁵ представляет собой гидроксиС_2-5алкоксигруппу, ди-(гидроксиС_1-4алкил)С_1-4алкоксигруппу, 2,3-дигидроксипропоксигруппу, -OCH₂-(CH₂)_m-NR⁵¹R⁵², -ОСН₂-СН(ОН)-СН₂-NR⁵¹R⁵², -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁵⁴ или -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴.

xxix) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно одному из вариантов i)-xxv), где R⁵ представляет собой 3-гидрокси-2-гидроксиметилпропоксигруппу, 2,3-дигидроксипропоксигруппу или -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴ (в частности, R⁵ представляет собой 2,3-дигидроксипропоксигруппу или -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴, где R⁵⁴ представляет собой гидроксиметил).

xxx) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно одному из вариантов i)-xxv), где R⁵ представляет собой -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴, где R⁵⁴ представляет собой гидроксиметил.

xxxi) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно одному из вариантов i)-xxv), где R⁵ представляет собой 2,3-дигидроксипропоксигруппу.

xxxii) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно варианту i), где

А представляет собой

, , или ,

в частности, А представляет собой

, или ,

где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с пиридиновой группой формулы (I);

R¹ представляет собой метил, этил или хлор (в частности, метил или этил);

R² представляет собой н-пропил, изобутил или изопропоксигруппу (в частности, н-пропил или изобутил);

R³ представляет собой водород, метил или метоксигруппу (в частности, водород или метоксигруппу);

R⁴ представляет собой водород, метил, этил или метоксигруппу;

R⁵ представляет собой гидроксиС_2-5алкоксигруппу, ди-(гидроксиС_1-4алкил)-С_1-4алкоксигруппу, 2,3-дигидроксипропоксигруппу, -ОСН₂-CH(OH)-СН₂-NR⁵¹R⁵² или -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴ (в частности, R⁵ представляет собой 2,3-дигидроксипропоксигруппу или -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴);

R⁵⁴ представляет собой гидроксиметил, метиламинометил или 2-метиламиноэтил; и

R⁶ представляет собой водород, метил, этил или хлор;

где для настоящего варианта значения одного или более заместителей или групп могут быть заменены значением(ями), данным для названного заместителя(ей) или группы(групп) в одном из вариантов v)-vii), x), xi), xv), xvii)-xix), xxii)-xxv) и xxix)-xxxi).

xxxiii) Другой вариант по изобретению относится к пиридин-3-ил производным согласно варианту i), где А представляет собой

, или ,

в частности, А представляет собой

или ,

где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с пиридиновой группой формулы (I);

R¹ представляет собой водород, С_1-4алкил или хлор;

R² представляет собой С_1-5алкил или С_1-4алкоксигруппу;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой С_1-4алкил или С_1-4алкоксигруппу;

R⁵ представляет собой гидроксигруппу, гидроксиС_2-5алкоксигруппу, ди-(гидроксиС_1-4алкил)С_1-4алкоксигруппу, 2,3-дигидроксипропоксигруппу, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵² или -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴;

R⁵¹ представляет собой водород, 2-гидроксиэтил или 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил (в частности, водород);

R⁵² представляет собой водород;

R⁵⁴ представляет собой гидроксиметил; и

R⁶ представляет собой С_1-4алкил или галоген;

где для настоящего варианта значения одного или более заместителей или групп могут быть заменены значением(ями), данным для названного заместителя(ей) или группы(групп) в одном из вариантов vi)-xvi), xxi)-xxv) и xxix)-xxxi).

xxxiv) Примеры пиридин-3-ил производных согласно формуле (I) выбирают из группы, включающей:

3-{4-[5-(5-Хлор-6-изопропоксипиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}пропан-1,2-диол;

N-(3-{4-[5-(5-Хлор-6-изопропоксипиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

3-{4-[5-(6-Изобутил-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси} пропан-1,2-диол;

2-Гидрокси-N-(2-гидрокси-3-{4-[5-(6-изобутил-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид;

N-(3-{2-Этил-4-[5-(6-изобутил-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

3-{4-[5-(5,6-Диизобутилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}пропан-1,2-диол;

N-(3-{4-[5-(5,6-Диэтилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

2-Гидрокси-N-(2-гидрокси-3-{4-[5-(6-изобутил-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метилфенокси}пропил)ацетамид;

N-(3-{2-Хлор-4-[5-(6-изобутил-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

N-(3-{2-Хлор-4-[5-(6-изобутил-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метоксифенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

N-((R)-3-{2-Этил-4-[5-(6-изобутил-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

N-((S)-3-{2-Этил-4-[3-(6-изобутил-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

N-((S)-3-{2-Этил-4-[5-(6-изобутилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамида;

(S)-3-{2-Этил-4-[5-(5-этил-6-изобутилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}пропан-1,2-диол;

N-(3-{2-Этил-4-[5-(5-этил-6-изобутилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

(R)-3-{2-Этил-4-[5-(6-изопропокси-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}пропан-1,2-диол;

(S)-3-{2-Этил-4-[5-(6-изопропокси-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}пропан-1,2-диол;

N-((R)-3-{2-Этил-4-[5-(6-изопропокси-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

N-((S)-3-{2-Этил-4-[5-(6-изопропокси-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

3-{2-Этил-4-[5-(6-изопропокси-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенил}-N-(2-гидрокси-этил)пропионамид;

(R)-3-{2-Этил-4-[3-(6-изопропокси-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-6-метилфенокси}пропан-1,2-диол;

(S)-3-{2-Этил-4-[3-(6-изопропокси-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-6-метилфенокси}пропан-1,2-диол; и

3-{2-Этил-4-[5-(6-изопропокси-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенил}пропионовую кислоту.

xxxv) В другом варианте примеры пиридин-3-ил производных согласно формуле (I) выбирают из группы, включающей:

(R)-3-{4-[5-(5-Хлор-6-изопропоксипиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}пропан-1,2-диол;

(S)-3-{4-[5-(5-Хлор-6-изопропоксипиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}пропан-1,2-диол;

N-((R)-3-{4-[5-(5-Хлор-6-изопропоксипиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

N-((S)-3-{4-[5-(5-Хлор-6-изопропоксипиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

(R)-3-{4-[5-(6-Изобутил-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}пропан-1,2-диол;

(S)-3-{4-[5-(6-Изобутил-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси} пропан-1,2-диола;

2-Гидрокси-N-((R)-2-гидрокси-3-{4-[5-(6-изобутил-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид;

2-Гидрокси-N-((S)-2-гидрокси-3-{4-[5-(6-изобутил-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид;

N-((R)-3-{2-Этил-4-[5-(6-изобутил-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

N-((S)-3-{2-Этил-4-[5-(6-изобутил-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

(R)-3-{4-[5-(5,6-Диизобутилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси} пропан-1,2-диол;

(S)-3-{4-[5-(5,6-Диизобутилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}пропан-1,2-диол;

N-((R)-3-{4-[5-(5,6-Диэтилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метилфенокси} -2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

N-((S)-3-{4-[5-(5,6-Диэтилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

2-Гидрокси-N-((R)-2-гидрокси-3-{4-[5-(6-изобутил-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метилфенокси}пропил)ацетамид;

2-Гидрокси-N-((S)-2-гидрокси-3-{4-[5-(6-изобутил-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метилфенокси}пропил)ацетамид;

N-((R)-3-{2-Хлор-4-[5-(6-изобутил-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

N-((S)-3-{2-Хлор-4-[5-(6-изобутил-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

N-((R)-3-{2-Хлор-4-[5-(6-изобутил-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метоксифенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

N-((S)-3-{2-Хлор-4-[5-(6-изобутил-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метоксифенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

N-((R)-3-{2-Этил-4-[5-(6-изобутил-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

N-((S)-3-{2-Этил-4-[3-(6-изобутил-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

N-((S)-3-{2-Этил-4-[5-(6-изобутилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

(S)-3-{2-Этил-4-[5-(5-этил-6-изобутилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}пропан-1,2-диол;

N-((R)-3-{2-Этил-4-[5-(5-этил-6-изобутилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

N-((S)-3-{2-Этил-4-[5-(5-этил-6-изобутилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

(R)-3-{2-Этил-4-[5-(6-изопропокси-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}пропан-1,2-диол;

(S)-3-{2-Этил-4-[5-(6-изопропокси-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}пропан-1,2-диол;

N-((R)-3-{2-Этил-4-[5-(6-изопропокси-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

N-((S)-3-{2-Этил-4-[5-(6-изопропокси-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид;

3-{2-Этил-4-[5-(6-изопропокси-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенил}-N-(2-гидрокси-этил)пропионамид;

(R)-3-{2-Этил-4-[3-(6-изопропокси-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-6-метилфенокси}пропан-1,2-диол;

(S)-3-{2-Этил-4-[3-(6-изопропокси-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-6-метилфенокси}пропан-1,2-диол; и

3-{2-Этил-4-[5-(6-изопропокси-5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенил} пропионовую кислоту.

xxxvi) Следующий вариант по изобретению относится к новым пиридин-3-ил производным формулы (II)

где A, R¹, R² и n имеют значения, указанные в п.1; R³ представляет собой водород; R⁴ представляет собой С_1-4алкил или С_1-4алкоксигруппу; и R⁶ представляет собой С_1-4алкил или галоген.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть применены в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций для энтерального и парентерального введения.

Приготовление фармацевтических композиций может быть осуществлено с использованием методов, известных любому специалисту в области техники (см., например: Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science) посредством введения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически полезными субстанциями, в лекарственно вводимую форму вместе с соответствующим, нетоксичным, инертным, фармацевтически приемлемым твердым или жидким веществом, используемым в качестве носителя, и, если необходимо, стандартными фармацевтическими наполнителями.

Фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I), применяются для профилактики и/или лечения болезней и заболеваний, ассоциируемых с активированной иммунной системой.

Такие болезни или заболевания выбирают из группы, включающей: отторжение пересаженных органов, тканей или клеток; болезни «трансплантат против хозяина», возникающие при трансплантации; аутоиммунные синдромы, включая ревматоидный артрит; системную красную волчанку; антифосфолипидный синдром; тироидит Хашимото; лимфотический тироидит; рассеянный склероз; тяжелую псевдопаралитическую миастению; диабет типа I; увеит (воспаление сосудистой оболочки глаза); эписклерит; склерит; болезнь Кавасаки, увеоритинит; задний увеит; увеит, связанный с болезнью Бехчета; синдром увеоменингита; аллергический энцефаломиелит; хроническую аллотрансплантатную васкулопатию; постинфекционные аутоиммунные болезни, включая ревматическую лихорадку и постинфекционный гломерулонефрит; воспалительные и гиперпролиферативные кожные болезни; псориаз; псориатический артрит; атопический дерматит; миопатию; миозит; остеомиелит; контактный дерматит; экзематозный дерматит; себоррейный дерматит; плоский лишай; пузырчатку; буллезную пузырчатку; врожденный буллезный эпидермолиз; крапивницу; ангиодему; васкулит; эритему; кожную эозинофилию; угри; склеродерму; гнездную алопецию; кератоконъюнктивит; хронический двухсторонний конъюнктивит; кератит; герпический кератит; эпителиальную дистрофию роговицы; лейкому роговицы; глазную пузырчатку; язву Мурена; язвенный керотит; склерит; офтальмопатию Гравса; синдром Вогта-Коунаги-Харада; саркоидоз; сенную лихорадку; обратимую обструктивную болезнь дыхательных путей; бронхиальную астму; аллергическую астму; врожденную астму; полученную извне астму; пылевую астму; хроническую или застарелую астму; позднюю астму и гипервосприимчивость дыхательных путей; бронхиолит; бронхит; эндометриоз; орхит; язву желудка; ишемические болезни кишечника; воспалительные болезни кишечника; некротический энтероколит; повреждения кишечного тракта, связанные с термальными ожогами; болезнь брюшины; проктит; эозинофильный гастроэнтерит; мастоцитоз; болезнь Крона; язвенный колит; сосудистые повреждения, вызванные ишемической болезнью и тромбозом; атеросклероз; тучное сердце; миокардит; инф