2454425 - Производные метастина и их применение

Производные метастина и их применение

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к стабильным производным метастина, обладающим превосходными биологическими активностями. Производные метастина по настоящему изобретению улучшают стабильность, снижается тенденция к желатинированию, также улучшается фармакокинетика и демонстрируется превосходная активность подавления метастазирования рака или активность подавления роста раковой опухоли. Производные метастина по настоящему изобретению также обладают активностью подавления секреции гонадотропного гормона, активностью подавления секреции половых гормонов. 5 н.п. ф-лы, 4 табл., 18 пр.

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производным метастина и к их применению.

Уровень техники

Известен метастин человека (также называемый KiSS-1 пептид) (WO00/24890) и метастин мыши или крысы (WO01/75104). Также известны препараты c замедленным высвобождением, содержащие метастин (WO02/85399).

По имеющимся данным, метастин обладает эффектом подавления метастазирования рака и таким образом является эффективным для профилактики/лечения рака (например, рак легкого, рак желудка, рак печени, рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак прямой кишки, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак яичников, рак цервикальный, рак молочной железы, рак почек, рак мочевого пузыря, опухоль головного мозга и так далее); метастин также обладает эффектом контролирования функции поджелудочной железы и эффективен для профилактики/лечения заболеваний поджелудочной железы (например, острый или хронический панкреатит, рак поджелудочной железы и так далее); и кроме того метастин обладает эффектом контролирования плацентарной функции и эффективен для профилактики/лечения хориокарциномы, пузырный занос, деструирующий пузырный занос, самопроизвольный аборт, эмбриональная гипоплазия, анормальный метаболизм глюкозы, анормальный метаболизм жиров или анормальная доставка (WO00/24890, WO01/75104, WO02/85399).

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к стабильным производным метастина, обладающим превосходными биологическими активностями (активностью подавления метастазирования раковых опухолей, активностью подавления роста раковой опухоли, активностью стимулирующей секрецию гонадотропных гормонов, активностью стимулирующей секрецию половых гормонов, активностью подавления секреции гонадотропных гормонов, активностью подавления секреции половых гормонов и так далее).

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для решения вышеуказанных проблем и в результате обнаружили, что при замещении образующих метастин аминокислот на некоторые другие аминокислоты, неожиданно значительно улучшается стабильность крови, растворимость и так далее, снижается тенденция к желатинированию, также улучшается фармакокинетика и демонстрируется превосходная активность подавления метастазирования рака или активность подавления роста раковой опухоли. Также авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что эти производные метастина обладают эффектом подавления секреции гонадотропного гормона, эффектом подавления секреции половых гормонов и так далее, которые полностью отличаются от эффектов, известных до сих пор. Основываясь на этих полученных данных, авторы настоящего изобретения провели дополнительные исследования и осуществили настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение касается следующих объектов и тому подобных.

[1] Производное метастина, представленное следующей формулой, или его соль:

(где:

V' представляет собой группу, представленную формулой:

n равно 0 или 1;

W¹ представляет собой N, CH или O (при условии, что, когда W¹ представляет собой N или CH, n равно 1 и, когда W¹ представляет собой O, n равно 0);

W² представляет собой N или CH;

каждый из Z¹, Z⁵ и Z⁷ представляет собой атом водорода или C_1-3 алкильную группу;

каждый из Z², Z⁴, Z⁶ и Z⁸ представляет собой атом водорода, O или S;

R¹ представляет собой (1) атом водорода, (2) C_1-8 алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из необязательно замещенной карбамоильной группы, необязательно замещенной гидроксильной группы и необязательно замещенной ароматической циклической группы, (3) циклическую или линейную C_1-10 алкильную группу, (4) C_1-10 алкильную группу, состоящую из циклической алкильной группы и линейной алкильной группы, или (5) необязательно замещенную ароматическую циклическую группу;

R² представляет собой (1) атом водорода или (2) циклическую или линейную C_1-10 алкильную группу, (3) C_1-10 алкильную группу, состоящую из циклической алкильной группы и линейной алкильной группы, или (4) C_1-8 алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из необязательно замещенной карбамоильной группы, необязательно замещенной гидроксильной группы и необязательно замещенной ароматической циклической группы;

R³ представляет собой (1) C_1-8 алкильную группу, имеющую необязательно замещенную основную группу и необязательно имеющую дополнительный заместитель, (2) аралкильную группу, имеющую необязательно замещенную основную группу и необязательно имеющую дополнительный заместитель, (3) C_1-4 алкильную группу, имеющую неароматическую циклическую углеводородную группу, содержащую не более 7 атомов углерода, имеющую необязательно замещенную основную группу, и необязательно имеющую дополнительный заместитель, или (4) C_1-4 алкильную группу, имеющую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую не более 7 атомов углерода, имеющую необязательно замещенную основную группу и необязательно имеющую дополнительный заместитель;

R⁴ представляет собой C_1-4 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из: (1) необязательно замещенной C_6-12 ароматической углеводородной группы, (2) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, состоящей из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, (3) необязательно замещенной C_8-14 ароматической конденсированной-кольцевой группы, (4) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической конденсированной гетероциклической группы, состоящей из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, (5) необязательно замещенной неароматической циклической углеводородной группы, имеющей не более 7 атомов углерода, и, (6) необязательно замещенной неароматической гетероциклической группы, имеющей не более 7 атомов углерода;

Q¹ представляет собой C_1-4 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из: (1) необязательно замещенной C_6-12 ароматической углеводородной группы, (2) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, состоящей из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, (3) необязательно замещенной C_8-14 ароматической конденсированной-кольцевой группы, (4) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической конденсированной гетероциклической группы, состоящей из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, (5) необязательно замещенной неароматической циклической углеводородной группы, имеющей не более 7 атомов углерода, и (6) необязательно замещенной неароматической гетероциклической группы, имеющей не более 7 атомов углерода;

A представляет собой:

(1) атом азота, замещенный атомом водорода или C_1-3 алкильной группой;

(2) атом углерода, замещенный атомом водорода или C_1-3 алкильной группой;

(3) O; или

(4) S;

A' представляет собой:

(1) атом углерода, который необязательно может быть замещен атомом водорода, O, S, атомом галогена, необязательно галогенированной C_1-3 алкильной группой, карбамоильной группой или гидроксильной группой;

(2) атом азота, который необязательно может быть замещен атомом водорода или необязательно галогенированной C_1-3 алкильной группой;

(3) O; или

(4) S;

Q² представляет собой:

(1) CH₂, CO, CS или CH=CH₂, который необязательно может быть замещен одной или двумя C_0-4 алкильными группами, необязательно замещенных заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы, гидроксильной группы, C_1-3 алкоксигруппы, атома галогена и аминогруппы;

(2) NH, который необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы и гидроксильной группы; или,

(3) O;

Y представляет собой:

(1) группу, представленную формулой: -CONH-, -CSNH-, -CH₂NH-, -NHCO-, -CH₂O-, -COCH₂-, -CH₂S-, -CSCH₂-, -CH₂SO-, -CH₂SO₂-, -COO-, -CSO-, -CH₂CH₂- или -CH=CH-, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6 алкильной группой, гидроксильной группы и атома галогена;

(2) необязательно замещенную C_6-7 ароматическую углеводородную группу;

(3) необязательно замещенную 4-7-членную ароматическую гетероциклическую группу, состоящую из 1-5 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;

(4) необязательно замещенную неароматическую циклическую углеводородную группу, имеющую не более 5 атомов углерода; или,

(5) необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую не более 5 атомов углерода, и, когда Y представляет собой (2), (3), (4) или (5), Q² может быть химической связью.

P и P', которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, могут образовывать кольцо путем объединения P и P' или P и Q¹ вместе и представляют собой:

(1) атом водорода;

(2) необязательный аминокислотный остаток, непрерывно или не непрерывно присоединенный от C-терминального конца 1-й - 48-й аминокислотной последовательности в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:1;

(3) группу, представленную формулой:

J¹-J²-C(J³)(Q³)Y¹C(J⁴)(Q⁴)Y²C(J⁵)(Q⁵)Y³C(J⁶)(Q⁶)C(=Z¹⁰)-

(где J¹ представляет собой (a) атом водорода или (b) (i) C_1-20 ацильную группу, (ii) C_1-20 алкильную группу, (iii) C_6-14 арильную группу, (iv) карбамоильную группу, (v) карбоксильную группу, (vi) сульфиногруппу, (vii) амидиногруппу, (viii) глиоксилоильную группу или (ix) аминогруппу, указанная группа необязательно может быть замещена заместителем, содержащим необязательно замещенную циклическую группу; J² представляет собой (1) NH, необязательно замещенный C_1-6 алкильной группой, (2) CH₂, необязательно замещенный C_1-6 алкильной группой, (3) O или (4) S; каждый из J³ - J⁶ представляет собой атом водорода или C_1-3 алкильную группу;

каждый из Q³ - Q⁶ представляет собой C_1-4 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

(1) необязательно замещенной C_6-12 ароматической углеводородной группы;

(2) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, состоящей из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;

(3) необязательно замещенной C_8-14 ароматической конденсированной-кольцевой группы;

(4) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической конденсированной гетероциклической группы, состоящей из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;

(5) необязательно замещенной неароматической циклической углеводородной группы, имеющей не более 7 атомов углерода;

(6) необязательно замещенной неароматической гетероциклической группы, имеющей не более 7 атомов углерода;

(7) необязательно замещенной аминогруппы;

(8) необязательно замещенной гуанидиногруппы;

(9) необязательно замещенной гидроксильной группы;

(10) необязательно замещенной карбоксильной группы;

(11) необязательно замещенной карбамоильной группы; и,

(12) необязательно замещенной сульфгидрильной группы;

или атом водорода; J³ и Q³, J⁴ и Q⁴, J⁵ и Q⁵ или J⁶ и Q⁶ могут быть объединены вместе, или Z¹ и R¹, J² и Q³, Y¹ и Q⁴, Y² и Q⁵, или Y³ и Q⁶ могут быть объединены вместе, с образованием кольца; Y¹ - Y³, каждый, представляют собой группу, представленную формулой: -CON(J¹³)-, -CSN(J¹³)-, -C(J¹⁴)N(J¹³)- или -N(J¹³)CO- (где J¹³ и J¹⁴, каждый, представляют собой атом водорода или C_1-3 алкильную группу); и Z¹⁰ представляет собой атом водорода, O или S);

(4) группу, представленную формулой:

J¹-J²-C(J⁷)(Q⁷)Y²C(J⁸)(Q⁸)Y³C(J⁹)(Q⁹)C(=Z¹⁰)-

(где каждый из J¹ и J² имеет те же значения, что указаны выше, J⁷-J⁹ имеют те же значения, что указаны для J³, Q⁷ - Q⁹ имеют те же значения, что указаны для Q³, Y² и Y³ имеют те же значения, что указаны выше, Z¹⁰ имеет те же значения, что указаны выше, J⁷ и Q⁷, J⁸ и Q⁸ или J⁹ и Q⁹ могут быть объединены вместе, или J² и Q⁷, Y² и Q⁸ или Y³ и Q⁹ могут быть объединены вместе, с образованием кольца);

(5) группу, представленную формулой:

J¹-J²-C(J¹⁰)(Q¹⁰)Y³C(J¹¹)(Q¹¹)C(=Z¹⁰)-

(где J¹ и J² имеют те же значения, что указаны выше, J¹⁰ и J¹¹ имеют те же значения, что указаны для J³, Q¹⁰ и Q¹¹ имеют те же значения, что указаны для Q³, Y³ имеет те же значения, что указаны выше, Z¹⁰ имеет те же значения, что указаны выше, J¹⁰ и Q¹⁰ или J¹¹ и Q¹¹ могут быть объединены вместе, или J² и Q¹⁰ или Y³ и Q¹¹ могут быть объединены вместе, с образованием кольца);

(6) группу, представленную формулой: J¹-J²-C(J¹²)(Q¹²)C(=Z¹⁰)-

(где, J¹ и J² имеют те же значения, что указаны выше, J¹² имеет те же значения, что указаны для J³, Q¹² имеет те же значения, что указаны для Q³, и Z¹⁰ имеет те же значения, что указаны выше; J¹² и Q¹² могут быть объединены вместе, или J² и Q¹² могут быть объединены вместе, с образованием кольца); или,

(7) группу, представленную формулой: J¹- (где J¹ имеет те же значения, что указаны выше); связи между Y-Q², Q²-A' и A'-A, каждая, независимо, представляют собой одинарную или двойную связь);

при условии, что исключены

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂,

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂,

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ и

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-Trp-NH₂.

[2] Производное метастина в соответствии с [1] или его соль, где:

Z¹, Z⁵ и Z⁷, каждый, представляют собой атом водорода;

Z², Z⁴, Z⁶ и Z⁸, каждый, представляют собой O;

R¹ представляет собой (2) C_1-8 алкильную группу необязательно замещенную необязательно замещенной гидроксильной группой;

R² представляет собой линейную C_1-10 алкильную группу или C_1-10 алкильную группу, состоящую из циклической алкильной группы и линейной алкильной группы;

R³ представляет собой (1) C_1-8 алкильную группу, имеющую необязательно замещенную основную группу и необязательно имеющую дополнительный заместитель;

R⁴ представляет собой (4) C_1-4 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена необязательно замещенной 5-14-членной ароматической конденсированной гетероциклической группой, состоящей из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;

А представляет собой (1) атом азота, замещенный атомом водорода, (2) атом углерода, замещенный атомом водорода, или (4) S;

A' представляет собой (1) атом углерода, замещенный атомом водорода или O;

Q² представляет собой (1) CH₂ или CH=CH₂, необязательно замещенные одной или двумя C_1-4 алкильными группами, которые необязательно могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы, гидроксильной группы, C_1-3 алкоксигруппы и аминогруппы; и,

Y представляет собой (1) группу, представленную формулой: -CONH-, -CSNH-, -NHCO-, -CH₂O-, -CH₂S-, -COCH₂-, -CH=CH- или -CH₂CH₂-C_1-6, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкильной группы, гидроксильной группы и галоген группы.

[3] Производное метастина, представленное следующей формулой, или его соль:

XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH₂

где

XX0 представляет собой формил, C_1-20 алканоил, циклопропанкарбонил, 6-(ацетил-D-аргиниламино)капроил, 6-((R)-2,3-диаминопропиониламино)капроил, 6-(D-норлейциламино)капроил, 4-(D-аргиниламино)бутирил, 3-(4-гидроксифенил)пропионил, глицил, тирозил, ацетилглицил, ацетилтирозил, D-тирозил, ацетил-D-тирозил, пироглутамил, 3-(пиридин-3-ил)пропионил, адипоил, гликолоил или 6-аминокапроил;

XX2 представляет собой Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Trp или химическую связь;

XX3 представляет собой D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-NMeAla, D-NMePhe, Aze(2), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, NMeAla, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Leu, Lys, Glu, β-аланин, Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO₃H₂), Pro(4NH₂), Hyp(Bzl), Trp, Pro, 4-пиридилаланин, Tic, D-Trp, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Glu, D-2-пиридилаланин, D-3-пиридилаланин, D-4-пиридилаланин, Aad, Pro(4F) или химическую связь;

XX4 представляет собой Asn, 2-амино-3-уреидопропионовую кислоту, N^β-формилдиаминопропионовую кислоту, N^β-ацетилдиаминопропионовую кислоту, N^ω-пентиласпарагин, N^ω-циклопропиласпарагин, N^ω-бензиласпарагин, 2,4-диаминобутановую кислоту, His, Gln, Cit или D-Asn;

XX5 представляет собой Ser, Thr, Val, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, Dap или D-Thr;

T представляет собой группу, представленную формулой II:

Z⁴ представляет собой атом водорода, O или S;

Q¹ представляет собой C_1-4 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из (1) необязательно замещенной C_6-12 ароматической углеводородной группы, (2) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, состоящей из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, (3) необязательно замещенной C_8-14 ароматической конденсированной-кольцевой группы, (4) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической конденсированной гетероциклической группы, состоящей из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, (5) необязательно замещенной неароматической циклической углеводородной группы, имеющей не более 7 атомов углерода, и (6) необязательно замещенной неароматической гетероциклической группы, имеющей не более 7 атомов углерода;

A представляет собой:

(1) атом азота, замещенный атомом водорода или C_1-3 алкильной группой,

(2) атом углерода, замещенный атомом водорода или C_1-3 алкильной группой,

(3) O, или

(4) S;

A' представляет собой:

(2) атом азота, который необязательно может быть замещен атомом водорода или необязательно замещенной C_1-3 алкильной группой,

(3) O, или,

(4) S;

Q² представляет собой:

(1) CH₂, CO, CS или CH=CH₂, который необязательно может быть замещен C_0-4 алкильной группой, необязательно замещенной заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы, гидроксильной группы, C_1-3 алкоксигруппы, атомом галогена и аминогруппы,

(2) NH, который необязательно может быть замещен необязательно замещенной C_1-4 алкильной группой с заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы и гидроксильной группы, или

(3) O;

Y представляет собой:

(1) группу, представленную формулой: -CONH-, -CSNH-, -CH₂NH-, -NHCO-, -CH₂O-, -COCH₂-, -CH₂S-, -CSCH₂-, -CH₂SO-, -CH₂SO₂-, -COO-, -CSO-, -CH₂CH₂- или -CH=CH-, который необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6 алкильной группы, гидроксильной группы и атома галогена,

(2) необязательно замещенную C_6-7 ароматическую углеводородную группу,

(4) необязательно замещенную неароматическую циклическую углеводородную группу, имеющую не более 5 атомов углерода, или,

(5) необязательно замещенную неароматическую циклическую углеводородную группу, имеющую не более 5 атомов углерода, и, когда Y представляет собой (2), (3), (4) или (5), Q² может быть химической связью;

связи между Y-Q², Q²-A' и A'-A, каждая, независимо, представляют собой одинарную или двойную связь;

XX9 представляет собой Arg, Orn, Arg(Me) или Arg(asymMe₂); и,

XX10 представляет собой Phe, Trp, 2-нафтилаланин, 2-тиенилаланин, тирозин или 4-фторфенилаланин;

при условии, что исключены

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂,

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂,

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ и

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-Trp-NH₂.

В формуле "XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH₂", описанной выше, каждая из связей "-" между XX0, XX2, XX3, XX4, XX5, T, XX9, XX10 и NH₂ имеет различное значение. Например, связь "-" между XX0-XX1 означает связь между алканоильной группой и аминогруппой в XX2; связи "-" между XX2-XX3, XX3-XX4, XX4-XX5, XX5-T, T-XX9 и XX9-XX10 обычно означают связь между C=O и NH в амидной связи для связывания соседних аминокислотных остатков; и связь "-" между XX10-NH₂ означает карбонильную группу и аминогруппу в XX10. То есть, в связи между аминокислотными остатками, связь означает связь между C=O и NH, где указанные остатки карбоксильных и аминогрупп участвуют в реакции, соответственно. Конкретные примеры связи включают такие, которые представлены структурными формулами в Таблице 1, описанной далее.

[4] Производное метастина в соответствии с [3] или его соль, где:

XX0 представляет собой формил, C_1-6 алканоил или гликолоил;

XX2 представляет собой D-Tyr или химическую связь;

XX3 представляет собой Aze(2), Hyp, Gly, Aib, Leu, Lys, Glu, His(3Me), Tyr(PO₃H₂), Pro(4F) или Hyp(Bzl);

XX4 представляет собой Asn или 2-амино-3-уреидопропионовую кислоту;

XX5 представляет собой Ser или Thr;

Z⁴ представляет собой O;

A представляет собой (1) атом азота, замещенный атомом водорода, (2) атом углерода, замещенный атомом водорода, или (4) S;

A' представляет собой (1) атом углерода, замещенный атомом водорода, или O;

Q² представляет собой (1) CH₂ или CH=CH₂, необязательно замещенный одной или двумя C_0-4 алкильными группами, которые необязательно могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы, гидроксильной группы, C_1-3 алкоксигруппы и аминогруппы;

Y представляет собой (1) группу, представленную формулой: -CONH-, -CH₂O-, -CH₂S-, -COCH₂-, -CH₂CH₂-,CSNH-, -NHCO- или -CH=CH-, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6 алкильной группы, гидроксильной группы и атома галогена;

XX9 представляет собой Arg или Arg(Me); и,

XX10 представляет собой Phe или Trp.

[5] Производное метастина в соответствии с [3], или его соль, или его пролекарство, где:

XX0 представляет собой C_1-12 алканоил;

XX2 представляет собой D-Tyr;

XX3 представляет собой Hyp, Pro(4F) или Glu;

XX4 представляет собой Asn или 2-амино-3-уреидопропионовую кислоту;

XX5 представляет собой Thr;

Z⁴ представляет собой O,

A' представляет собой (1) атом углерода, замещенный атомом водорода или O;

Q² представляет собой (1) CH₂ или CH=CH₂, необязательно замещенный одной или двумя C_1-4 алкильными группами, которые необязательно могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы, гидроксильной группы, C_1-3 алкоксигруппы и аминогруппы;

Y представляет собой (1) группу, представленную формулой: -CONH-, -CSNH-, -NHCO-, -CH₂O-, -CH₂S-, -COCH₂-, -CH=CH- или -CH₂CH₂-, которая необязательно может быть замещена C_1-6 алкильной группой, гидроксильной группой или атомом галогена;

XX9 представляет собой Arg или Arg(Me); и,

XX10 представляет собой Trp.

[5a] Соединение далее, или его соль или пролекарство:

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 796),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ala-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 803),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ser-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 804),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aib-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 811),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Abu-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 818),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 822),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Ala-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 823),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Dap-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 827),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ser(Me)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 828),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂O)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 834),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(2)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 839),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Val-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 847),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(3)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 848),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(4)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 849),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂CH₂)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 850),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(COCH₂)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 851),

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 852),

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 853),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ(CH₂NH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 854),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Ala(cPr)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 855),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((S)CHOH-CH₂)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 857),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((S)CHOH-(E)CH=)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 858),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((E)CH=CH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 859),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((R)CHOH-(E)CH=)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 866),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((R)CHOH-CH₂)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 867),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-αMePhe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 869),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 871),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 873),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 875),

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 885),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 892),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ(CH₂CH₂)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 893),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 894),

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 895),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 902),

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 903),

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 904),

Ac-D-Tyr-Glu-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 905),

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 906),

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 907),

Ac-D-Tyr-Glu-Alb-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 908),

Ac-D-Tyr-Asp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 909),

Ac-D-Tyr-Aad-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 910),

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 911),

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 912),

Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 913),

Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 914),

Ac-D-Tyr-Hyp-Glu-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 915),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 916),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Ser(Me)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 917),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 918),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Nal(2)-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 919),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ser(Me)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 920),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 921),

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ser(Me)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 923),

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 924),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH₂ (соединение № 925),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH₂ (соединение № 926),

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH₂ (соединение № 927),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ(CH₂S)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 929),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ(CH₂S)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 931),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Nle-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 932),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu(Me)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 933),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Cha-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 934),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg-Trp-NH₂ (соединение № 940),

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg-Trp-NH₂ (соединение № 942),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂S)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 944),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Ala(cBu)-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 945),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cBu)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 946),

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Ala-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 947),

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Ser-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 948),

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Gly-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 949),

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Dap-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 951),

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ(CH₂CH₂)Leu-Arg-Trp-NH₂ (соединение № 952),

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 953),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ(CH₂CH₂)Leu-Arg-Trp-NH₂ (соединение № 956),

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ(CH₂CH₂)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 957),

Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 959), или,

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂CH₂)AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 968).

[6] Соединение, выбранное из:

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 894),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 902),

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 903),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH₂ (соединение № 926),

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH₂ (соединение № 927),

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 953) и

Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 959).

[7] Производное метастина в соответствии с [1] или его соль, или его пролекарство.

[8] Производное метастина в соответствии с [3] или его соль, или его пролекарство.

[9] Лекарственное средство, содержащее производное метастина в соответствии с [1] - [6] или его соль, или его пролекарство.

[10] Лекарственное средство в соответствии с [9] выше, которое представляет собой средство для подавления раковых метастаз или средство для подавления развития рака.

[11] Лекарственное средство в соответствии с [9] выше, которое представляет собой средство для профилактики/лечения рака.

[12] Лекарственное средство в соответствии с [9] выше, которое представляет собой средство для контролирования плацентарной функции.

[13] Лекарственное средство в соответствии с [9] выше, которое представляет собой средство для профилактики/лечения хориокарциномы, пузырного заноса, деструирующего пузырного заноса, самопроизвольного аборта, эмбриональной гипоплазии, анормального метаболизма глюкозы, анормального метаболизма жиров или родовозбуждения.

[14] Лекарственное средство в соответствии с [9] выше, которое представляет собой средство для улучшения гонадной функции.

[15] Лекарственное средство в соответствии с [9] выше, которое представляет собой средство для профилактики/лечения гормон-зависимого рака, бесплодия, эндометриоза, раннего полового созревания или миомы матки.

[16] Лекарственное средство в соответствии с [9] выше, которое представляет собой средство для вызывания или стимулирования овуляции.

[17] Лекарственное средство в соответствии с [9] выше, которое представляет собой средство, усиливающее секрецию гонадотропного гормона, или средство, усиливающее секрецию полового гормона.

[18] Лекарственное средство в соответствии с [9] выше, которое представляет собой средство для профилактики/лечения болезни Альцгеймера, умеренного нарушения познавательной способности или аутизма.

[19] Лекарственное средство в соответствии с [17] выше, которое представляет собой средство для ингибирования выработки гонадотропного гормона или полового гормона.

[20] Лекарственное средство в соответствии с [17] выше, которое представляет собой средство для ингибирования выработки человеческого белка OT7T175 (метастиновый рецептор), состоящего из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:9.

[21] Лекарственное средство в соответствии с [19] или [20] выше, которое представляет собой средство для профилактики/лечения гормон-зависимого рака.

Кроме того, настоящее изобретение предусматривает следующие объекты и тому подобное.

[22] Способ подавление метастазирование рака или подавление роста раковой опухоли, который включает введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства.

[23] Способ профилактики/лечения рака, который включает введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства.

[24] Способ контролирования плацентарной функции, который включает введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства.

[25] Способ профилактики/лечения хориокарциномы, пузырного заноса, деструирующего пузырного заноса, самопроизвольного аборта, эмбриональной гипоплазии, анормального метаболизма глюкозы, анормального метаболизма жиров или родовозбуждения, который включает введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства.

[26] Способ улучшение гонадной функции, который включает введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства.

[27] Способ профилактики/лечения гормон-зависимого рака, бесплодия, эндометриоза, раннего полового созревания или миомы матки, который включает введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства.

[28] Способ вызывания или стимулирования овуляции, который включает введение млекопитающему эффективной дозы производног

Производные метастина и их применение

Патент 2454425