Азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей активностью в отношении 11 -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1

Азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей активностью в отношении 11 -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к фармацевтически пригодному соединению, обладающему ингибирующей активностью в отношении 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (далее в данном описании обозначаемой как 11β-HSD-1).

11β-HSD-1 представляет собой фермент, преобразующий 11β-дегидростероид, который является инактивным стероидом, в активный стероид, и который считают весьма важным в основном биологическом метаболизме (непатентный документ 1). Кроме того, нокаутированная 11β-HSD-1 мышь обладает резистентностью к гипергликемии, индуцированной ожирением и стрессом (непатентный документ 2). Кроме того, у людей подобное явление наблюдали, когда вводили карбеноксолон, который является ингибитором 11β-HSD-1 (непатентный документ 3).

Эти факты предполагают возможность селективного ингибитора данного фермента в качестве терапевтического средства при инсулиннезависимом диабете и ожирении (непатентный документ 4).

В патентном документе 1 раскрыто соединение, которое обладает ингибирующей активностью в отношении 11β-HSD-1, но оно ограничено производным изоксазола, и настоящее соединение не было раскрыто.

В патентных документах 2, 3 и 4 раскрыты производные адамантана, обладающие ингибирующей активностью в отношении 11β-HSD-1, но гетероарильное производное, которое замещено алкилоксигруппой, такое как настоящее соединение, не было раскрыто.

В патентном документе 5 раскрыто производное пиразола, обладающее ингибирующей активностью в отношении 11β-HSD-1, но настоящее соединение не было раскрыто.

В патентном документе 6 раскрыто производное пиразола, обладающее ингибирующей активностью в отношении 11β-HSD-1, но заместитель в положении 3 пиразола ограничен карбамоилом, и настоящее соединение не было раскрыто.

В патентном документе 7 раскрыто производное пиразола, полезное в качестве гербицида, но заместитель в положении 1 пиразола ограничен водородом, алкилом или аралкилом, и настоящее соединение не было раскрыто.

В патентном документе 8 раскрыто производное пиразола, обладающее активностью агониста рецептора СВ2, но заместитель в положении 2 пиразола ограничен 2-(4-морфолино)этоксигруппой, 2-(диаллиламино)этоксигруппой, 2-, 3- или 4-пиридилметоксигруппой, 2-(диэтиламино)этоксигруппой, 1-метилпиперидинил-2-метоксигруппой, бензилоксигруппой и 4-замещенной бензилоксигруппой, и настоящее соединение не было раскрыто.

В патентном документе 9 раскрыто производное пиразола, обладающее активностью модулятора рецептора NK-3, но заместитель карбамоильной группы в положении 4 пиразола ограничен арилалкилом, гетероарилалкилом или феноксиалкилом и настоящее соединение не было раскрыто.

В патентном документе 10 раскрыто производное пиразола, обладающее ингибирующей активностью в отношении 11β-HSD-1, но заместитель в положении 1 пиразола ограничен алкилом, гидроксигруппой, гидроксиалкилом или т.п., и «необязательно замещенный алкенил», такой как настоящее соединение, не был раскрыт.

[Патентный документ 1] WO2006/132197

[Патентный документ 2] WO2006/074330

[Патентный документ 3] WO2006/024627

[Патентный документ 4] WO2005/016877

[Патентный документ 5] WO2007/058346

[Патентный документ 6] WO2005/016877

[Патентный документ 7] WO2001/023358

[Патентный документ 8] WO98/41519

[Патентный документ 9] WO2005/061462

[Патентный документ 10] WO2007/107470

[Непатентный документ 1] Clin. Endocrinol, 1996, vol. 44, p. 493

[Непатентный документ 2] Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1997, vol. 94, p. 14924

[Непатентный документ 3] J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995, vol. 80, p. 3155

[Непатентный документ 4] Lancet, 1997, vol. 349, p. 1210.

Задачи, решаемые настоящим изобретением.

Настоящее изобретение предоставляет полезный ингибитор 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1.

Настоящее изобретение предоставляет:

(1) Соединение, представленное формулой (I):

Формула 1

,

его фармацевтически приемлемую соль или их сольват,

где кольцо А представляет собой группу, представленную формулой:

Формула 2

или

Кольцо В представляет собой необязательно замещенный гетероарил при условии, что исключен необязательно замещенный изоксазолил или необязательно замещенный гетероцикл,

R¹ представляет собой водород или необязательно замещенный алкил,

R² представляет собой -OR⁵, -SR⁵, галоген, галогенированный алкил, галогенированную алкоксигруппу, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл,

группу, представленную формулой: -NR^5AR^6A,

где R^5A и R^6A, каждый независимо, представляет собой водород, гидроксигруппу, алкоксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл, или R^5A и R^6A, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

группу, представленную формулой: -S(=O)_x-R^7A,

где x равен целому числу 1 или 2, R^7A представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,

группу, представленную формулой: -C(=O)NR^5AR^6A,

где R^5A и R^6A являются такими, как определено выше, или

группу, представленную формулой: -(CR^8AR^9A)_y-O-(CR^10AR^11A)_z-CR^12AR^13AR^14A,

где y и z, каждый независимо, равен целому числу от 0 до 5,

R^8A, R^9A, R^10A, R^11A, R^12A, R^13A и R^14A, каждый независимо, представляет собой водород, гидроксигруппу, галоген, галогенированный алкил, галогенированную алкоксигруппу, алкоксигруппу, цианогруппу, карбоксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,

R³ представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл,

группу, представленную формулой: -CH=CH-C(R^aR^b)-R^c-R^d, или группу, представленную формулой: -(CR^eR^f)_m-C(R^aR^b)-R^c-R^d,

где R^a и R^b, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или галоген, или R^a и R^b, взятые вместе с соседним атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

R^c представляет собой -(CH₂)_n-, где n равен целому числу от 0 до 3,

R^d представляет собой водород, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл,

группу, представленную формулой: -C(=O)-NR^gR^h, или

группу, представленную формулой: -NRⁱR^j,

R^e и R^f, каждый независимо, представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил,

R^g и R^h, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, необязательно замещенную алкилоксигруппу, необязательно замещенный карбамоил, или R^g и R^h, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

Rⁱ и R^j, каждый независимо, представляет собой водород, карбоксигруппу, гидроксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный тиокарбамоил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероарилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероциклоксикарбонил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный циклоалкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил, необязательно замещенный гетероциклокарбонил, необязательно замещенный сульфамоил, или Rⁱ и R^j, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

R⁴ представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, -OR⁶, -CONR⁷R⁸, -NR⁹CONR⁷R⁸, -NR⁹SO₂NR⁷R⁸, -(CR¹⁰R¹¹)_pOH, -(CR¹⁰R¹¹)_pOCONR⁷R⁸, -NR⁹COR¹², -NR⁹C(=O)OR¹², -(CR¹⁰R¹¹)_pNR⁹COR¹², -C(=O)NR⁹OR¹², -CONR⁹CONR⁷R⁸, -CN, -COOH, галоген или -NR⁷R⁸,

R⁵ представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,

R⁶ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, -SO₂R⁵, -SO₂NR⁷R⁸ или -CONR⁷R⁸,

R⁷ и R⁸, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или -SO₂R⁵, или R⁷ и R⁸, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

R⁹ представляет собой водород или необязательно замещенный алкил,

R¹⁰ и R¹¹, каждый независимо, представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил,

R¹² представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,

m и p, каждый независимо, равен целому числу от 1 до 3,

при условии, что, когда кольцо В представляет собой пиразолил, и R² представляет собой галоген, галогенированный алкил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероарил,

группу, представленную формулой: -NR^5AR^6A, где R^5A и R^6A являются такими, как определено выше, или

группу, представленную формулой: -(CR^8AR^9A)_y-O-(CR¹⁰AR^11A)_z-CR^12AR^13AR^14A, где R^8A-R^14A, y и z являются такими, как определено выше,

R³ представляет собой необязательно замещенный алкенил или группу, представленную формулой: -CH=CH-C(R^aR^b)-R^c-R^d,

при условии, что, когда кольцо В представляет собой пиперидил или пирролидинил, и R² представляет собой необязательно замещенный алкил, R³ представляет собой необязательно замещенный алкенил или группу, представленную формулой: -CH=CH-C(R^aR^b)-R^c-R^d, и

при условии, что исключены следующие показанные соединения,

Формула 3

Формула 4

Формула 5

Формула 6

и .

(2) Соединение согласно приведенному выше пункту (1), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R² представляет собой -OR⁵ или -SR⁵, где R⁵ является таким, как определено в приведенном выше пункте (1).

(3) Соединение согласно приведенному выше пункту (2), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где соединение, представленное формулой (I), является соединением, представленным формулой (II):

Формула 7

,

где кольцо A, R¹, R² и R³ являются такими, как определено в приведенном выше пункте (1),

(4) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(3), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R⁶ представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или -CONR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ являются такими, как определено в приведенном выше пункте (1).

(5) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(4), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где кольцо А представляет собой группу, представленную формулой (III):

Формула 8

,

где R⁴ является таким, как определено в приведенном выше пункте (1), R⁶ представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или -CONR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ являются такими, как определено в приведенном выше пункте (1).

(6) Соединение согласно указанным выше пунктам (1), (2), (4) или (5), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где кольцо В представляет собой необязательно замещенный гетероарил, при условии, что исключен необязательно замещенный изоксазол.

(7) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(6), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R¹ представляет собой водород.

(8) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(7), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R² представляет собой -OR⁵, где R⁵ является таким, как определено в приведенном выше пункте (1).

(9) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(7), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R² представляет собой -SR⁵, где R⁵ является таким, как определено в приведенном выше пункте (1).

(10) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(9), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R⁵ представляет собой необязательно замещенный алкил.

(11) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(10), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R³ представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкенил.

(12) Соединение согласно приведенному выше пункту (11), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R³ представляет собой группу, представленную формулой: -CH=CH-C(R^aR^b)-R^c-R^d, или группу, представленную формулой: -(CR^eR^f)_m-C(R^aR^b)-R^c-R^d, где R^a-R^f и m являются такими, как определено в приведенном выше пункте (1).

(13) Соединение согласно приведенному выше пункту (12), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R^a и R^b, каждый независимо, представляет собой необязательно замещенный алкил.

(14) Соединение согласно приведенному выше пункту (12) или (13), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R^c представляет собой -(CH₂)_n-, где n равен целому числу 0 или 1.

(15) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (12)-(14), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R^d представляет собой галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл.

(16) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (12)-(14), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R^d представляет собой группу, представленную формулой: -C(=O)-NR^gR^h, где R^g и R^h, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную алкилоксигруппу или необязательно замещенный карбамоил.

(17) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (12)-(14), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R^d представляет собой группу, представленную формулой: -NRⁱR^j, где Rⁱ и R^j, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкилкарбонил или необязательно замещенный гетероциклокарбонил.

(18) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(17), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R⁴ представляет собой -OR⁶, -CONR⁷R⁸, -NR⁹CONR⁷R⁸, -(CR¹⁰R¹¹)_pOH, -(CR¹⁰R¹¹)_pOCONR⁷R⁸, -NR⁹COR¹², -NR⁹C(=O)OR¹², -(CR¹⁰R¹¹)_pNR⁹COR¹², -C(=O)NR⁹OR¹², -CONR⁹CONR⁷R⁸ или -CN, где R⁶-R¹² и p являются такими, как определено в приведенном выше пункте (1).

(19) Соединение согласно приведенному выше пункту (18), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R⁷ и R⁸, каждый независимо, представляет собой водород или необязательно замещенный алкил.

(20) Соединение согласно приведенному выше пункту (18) или (19), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R⁹ представляет собой водород.

(21) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (18)-(20), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R¹⁰ и R¹¹, каждый независимо, представляет собой водород.

(22) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (18)-(21), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R¹² представляет собой необязательно замещенный алкил.

(23) Соединение, определенное ниже, его фармацевтически приемлемую соль или их сольват,

Формула 9

Формула 10

Формула 11

Формула 12

Формула 13

Формула 14

Формула 15

или

(24) Фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(23), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват.

(25) Фармацевтическую композицию согласно приведенному выше пункту (24), которая обладает ингибирующей активностью в отношении 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1.

Кроме того, настоящее изобретение включает:

(26) Способ предупреждения или лечения диабета, включающий введение соединения согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(23), его фармацевтически приемлемой соли или их сольвата.

(27) Применение соединения согласно любому из приведенных выше пунктов (1)-(23), его фармацевтически приемлемой соли или их сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения диабета.

Кроме того, настоящее изобретение включает:

(28) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (1), (4)-(22), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, где R² представляет собой галоген, галогенированный алкил, галогенированную алкоксигруппу, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл,

группу, представленную формулой: -NR^5AR^6A,

где R^5A и R^6A, каждый независимо, представляет собой водород, гидроксигруппу, алкоксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл, или R^5A и R^6A, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

группу, представленную формулой: -S(=O)_x-R^7A,

где x равен целому числу 1 или 2, R^7A представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,

группу, представленную формулой: -C(=O)NR^5AR^6A,

где R^5A и R^6A являются такими, как определено выше, или представляют собой группу, представленную формулой: -(CR^8AR^9A)_y-O-(CR^10AR^11A)_z-CR^12AR^13AR^14A,

где y и z, каждый независимо, равен целому числу от 0 до 5,

R^8A, R^9A, R^10A, R^11A, R^12A, R^13A и R^14A, каждый независимо, представляет собой водород, гидроксигруппу, галоген, галогенированный алкил, галогенированную алкоксигруппу, алкоксигруппу, цианогруппу, карбоксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл.

(29) Фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно приведенному выше пункту (28), его фармацевтически приемлемую соль или их сольват.

(30) Фармацевтическую композицию согласно приведенному выше пункту (29), которая обладает ингибирующей активностью в отношении 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1.

(31) Способ предупреждения или лечения диабета, включающий введение соединения согласно приведенному выше пункту (28), его фармацевтически приемлемой соли или их сольвата.

(32) Применение соединения согласно приведенному выше пункту (28), его фармацевтически приемлемой соли или их сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения диабета.

(A1) Соединение, представленное формулой (I):

Формула 16

,

его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где кольцо A представляет собой группу формулы:

Формула 17

или ,

кольцо В представляет собой необязательно замещенный гетероарил, при условии, что исключен необязательно замещенный изоксазол или необязательно замещенный гетероцикл,

R¹ представляет собой водород или необязательно замещенный алкил,

R² представляет собой -OR⁵ или -SR⁵,

R³ представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл,

группу, представленную формулой: -CH=CH-C(R^aR^b)-R^c-R^d, или

группу, представленную формулой: -(CR^eR^f)_m-C(R^aR^b)-R^c-R^d,

где R^a и R^b, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или галоген, или R^a и R^b, взятые вместе с соседним атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

R^c представляет собой -(CH₂)_n-, где n равен целому числу от 0 до 3,

R^d представляет собой водород, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,

группу, представленную формулой: -C(=O)-NR^gR^h, или

группу, представленную формулой: -NRⁱR^j,

R^e и R^f, каждый независимо, представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил,

R^g и R^h, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, необязательно замещенную алкилоксигруппу, необязательно замещенный карбамоил, или R^g и R^h, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

Rⁱ и R^j, каждый независимо, представляет собой водород, карбоксигруппу, гидроксигруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный тиокарбамоил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероарилоксикарбонил, необязательно замещенный гетероциклоксикарбонил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный циклоалкилкарбонил, необязательно замещенный арил карбонил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил, необязательно замещенный гетероциклокарбонил, необязательно замещенный сульфамоил, или Rⁱ и R^j, взятые вместе с соседним атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

R⁴ представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, -OR⁶, -CONR⁷R⁸, -NR⁹CONR⁷R⁸, -NR⁹SO₂NR⁷R⁸, -(CR¹⁰R¹¹)_pOH, -(CR¹⁰R¹¹)_pOCONR⁷R⁸, -NR⁹COR¹², -NR⁹C(=O)OR¹², -(CR¹⁰R¹¹)_pNR⁹COR¹², -C(=O)NR⁹OR¹², -CONR⁹CONR⁷R⁸, -CN, -COOH, галоген или -NR⁷R⁸

R⁵ представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,

R⁶ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, -SO₂R⁵, -SO₂NR⁷R⁸ или -CONR⁷R⁸,

R⁷ и R⁸, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или -SO₂R⁵,

R⁹ представляет собой водород или необязательно замещенный алкил,

R¹⁰ и R¹¹, каждый независимо, представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный алкил,

R¹² представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,

m и p, каждый независимо, равен целому числу от 1 до 3,

при условии, что исключены следующие показанные соединения,

Формула 18

Формула 19

Формула 20

Формула 21

и

(A2) Соединение согласно приведенному выше пункту (A1), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R⁶ представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или -CONR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ являются такими, как определено в приведенном выше пункте (A1).

(A3) Соединение согласно приведенному выше пункту (A1) или (A2), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где кольцо А представляет собой группу, представленную формулой:

Формула 22

,

где R⁴ является таким, как определено в приведенном выше пункте (A1), R⁶ представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или -CONR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ являются такими, как определено в приведенном выше пункте (A1).

(A4) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A1)-(A3), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где кольцо В представляет собой необязательно замещенный гетероарил, при условии, что исключен необязательно замещенный изоксазол.

(A5) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A1)-(A4), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R¹ представляет собой водород.

(A6) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A1)-(A5), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R² представляет собой -OR⁵, где R⁵ является таким, как определено в приведенном выше пункте (A1).

(A7) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A1)-(A6), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R⁵ представляет собой необязательно замещенный алкил.

(A8) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A1)-(A7), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R³ представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкенил.

(A9) Соединение согласно приведенному выше пункту (A8), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R³ представляет собой группу, представленную формулой: -CH=CH-C(R^aR^b)-R^c-R^d, или группу, представленную формулой: -(CR^eR^f)_m-C(R^aR^b)-R^c-R^d, где R^a-R^f являются такими, как определено в приведенном выше пункте (A1).

(A10) Соединение согласно приведенному выше пункту (A9), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R^a и R^b, каждый независимо, представляет собой необязательно замещенный алкил.

(A11) Соединение согласно приведенному выше пункту (A9) или (A10), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R^c представляет собой -(CH₂)_n-, где n равен целому числу 0 или 1.

(A12) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A9)-(A11), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R^d представляет собой галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл.

(A13) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A9)-(A11), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R^d представляет собой группу, представленную формулой: -C(=O)-NR^gR^h, где R^g и R^h, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную алкилоксигруппу или необязательно замещенный карбамоил.

(A14) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A9)-(A11), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R^d представляет собой группу, представленную формулой: -NRⁱR^j, где Rⁱ и R^j, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкилкарбонил или необязательно замещенный гетероциклокарбонил.

(A15) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A1)-(A14), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R⁴ представляет собой -OR⁶, -CONR⁷R⁸, -NR⁹CONR⁷R⁸, -(CR¹⁰R¹¹)_nOH, -(CR¹⁰R¹¹)_nOCONR⁷R⁸, -NR⁹COR¹², -NR⁹C(=O)OR¹², -(CR¹⁰R¹¹)_nNR⁹COR¹², -C(=O)NOR¹², -CONR⁹CONR⁷R⁸ или -CN, где R⁶-R¹² являются такими, как определено в приведенном выше пункте (A1).

(A16) Соединение согласно приведенному выше пункту (A15), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R⁷ и R⁸, каждый независимо, представляет собой водород или необязательно замещенный алкил.

(A17) Соединение согласно приведенному выше пункту (A15) или (A16), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R⁹ представляет собой водород.

(A18) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A15)-(A17), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R¹⁰ и R¹¹, каждый независимо, представляет собой водород.

(A19) Соединение согласно любому из приведенных выше пунктов (A15)-(A18), его фармацевтически приемлемая соль или их сольват, где R¹² представляет собой необязательно замещенный алкил.

(A20) Соединение, определенное ниже, его фарм