Ингибиторы поли(adp-рибозо)полимеразы

Ингибиторы поли(adp-рибозо)полимеразы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

СВЯЗАННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящее изобретение заявляет приоритет заявки на патент США № 60/882317, зарегистрированной 28 декабря 2006 года.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к ингибиторам поли(ADP-рибозо)полимеразы, способам их получения и способам лечения пациентов с их использованием.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Поли(ADP-рибозо)полимераза (PARP) имеет большое значение для содействия репарации ДНК, контроля транскрипции РНК, опосредования некроза клеток и регулирования иммунной реакции. Такая активность делает ингибиторы PARP целевыми соединениями для лечения ряда расстройств. Ингибиторы PARP показали эффективность в лечении таких заболеваний, как ишемическое и реперфузионное повреждение, воспалительное заболевание, ретровирусные инфекции, инфаркт миокарда, удар и другие невральные травмы, трансплантация органов, реперфузия глаза, почки, кишечника и скелетной мышцы, артрит, подагра, воспалительная болезнь кишечника, воспалительные болезни ЦНС, такие как рассеянный склероз и аллергический энцефалит, сепсис, септический шок, геморрагический коллапс, пневмосклероз и увеит, диабет и болезнь Паркинсона, гепатотоксичность после передозировки ацетоминофена, сердечная и почечная токсичности в результате действия противоопухолевых лекарственных средств, содержащих доксорубицин и платину, и кожное поражение, вторичное по отношению к сернистым ипритам. Было также показано, что ингибиторы PARP усиливают действие лучевой или химиотерапии, повышая некроз раковых клеток, ограничивая рост опухолевых клеток, уменьшая метастазы и продлевая длительность жизни животных, в организме которых имеется опухоль. В заявке на патент США 2002/0183325 A1 описываются производные фталазинона в качестве ингибиторов PARP. В заявке на патент США 2004/0023968 A1 описываются производные фталазинона в качестве ингибиторов PARP. В заявке на патент США 2005/0085476 A1 описываются конденсированные производные пиридазина в качестве ингибиторов PARP. В заявке на патент США 2005/0059663 A1 описываются производные фталазинона в качестве ингибиторов PARP. В заявке на патент США 2006/0063767 A1 описываются производные фталазинона в качестве ингибиторов PARP. В заявке на патент США 2006/0142293 A1 описываются производные фталазинона в качестве ингибиторов PARP. В заявке на патент США 2006/0149059 A1 описываются производные фталазинона в качестве ингибиторов PARP. В заявке на патент США 2007/0093489 A1 описываются производные фталазинона в качестве ингибиторов PARP.

Следовательно, в терапии существует потребность в ингибиторах PARP. Такие соединения могут применяться для лечения пациентов, страдающих раком, а также могут дополнительно расширить область выбора лекарственных средств, доступных для таких пациентов.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, один вариант осуществления данного изобретения относится к соединениям, ингибирующим активность поли(ADP-рибозо)полимеразы, которые соответствуют формуле I

и их фармацевтически приемлемым солям, где

A¹ представляет собой R¹ или R², где A¹ является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из OH, CN, C₁-алкила, C₂-алкила, C₃-алкила, C₄-алкила, C₅-алкила, циклоалкана, OR^A или NR^AR^A;

R^A представляет собой H или алкил;

R¹ представляет собой циклоалкан или циклоалкен, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R^1A;

R^1A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R² представляет собой гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R^2A;

R^2A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

A² представляет собой OR⁴, NHR⁴, N(R⁴)₂, SR⁴, S(O)R⁴, SO₂R⁴ или R⁵;

где каждый R⁴ представляет собой C₁-алкил, C₂-алкил или C₃-алкил, каждый из которых замещен R¹⁰;

R⁵ представляет собой C₁-алкил, C₂-алкил, C₃-алкил, C₄-алкил или C₅-алкил, каждый из которых замещен R¹⁰ и является дополнительно незамещенным или дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из OR¹⁰, NHR¹⁰, N(R¹⁰)₂, SR¹⁰, S(O)R¹⁰, SO₂R¹⁰ или CF₃;

где каждый R¹⁰ представляет собой R^10A, R^10B или R^10C; каждый из которых должен присоединяться к атому углерода;

R^10A представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R^10B представляет собой

каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R^10C представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

где каждый R¹⁰ независимо является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R¹¹, OR¹¹, SR¹¹, S(O)R¹¹, SO₂R¹¹, NH₂, NHR¹¹, N(R¹¹)₂, C(O)R¹¹, C(O)OR¹¹, C(O)NH₂, C(O)NHR¹¹, C(O)N(R¹¹)₂, NHC(O)R¹¹, NR¹¹C(O)R¹¹, NHSO₂R¹¹, NR¹¹SO₂R¹¹, NHC(O)OR¹¹, NR¹¹C(O)OR¹¹, NHSO₂NH₂, NHSO₂NHR¹¹, NHSO₂N(R¹¹)₂, SO₂NH₂, SO₂NHR¹¹, SO₂N(R¹¹)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹¹, NHC(O)N(R¹¹)₂, NR¹¹C(O)N(R¹¹)₂, NO₂, OH, (O), C(O)H, C(O)OH, CN, CF₃, OCF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

где каждый R¹¹ представляет собой R¹², R¹³, R¹⁴ или R¹⁵;

R¹² представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R¹³ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R¹⁴ представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R¹⁵ представляет собой алкил, алкенил или алкинил; каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁶, OR¹⁶, SR¹⁶, S(O)₂R¹⁶, C(O)OH, NH₂, NHR¹⁶ N(R¹⁶)₂, C(O)R¹⁶, C(O)NH₂, C(O)NHR¹⁶, C(O)N(R¹⁶)₂, NHC(O)R¹⁶, NR¹⁶C(O)R¹⁶, NHC(O)OR¹⁶, NR¹⁶C(O)OR¹⁶, OH, F, Cl, Br или I;

где каждый R¹⁶ представляет собой R¹⁷ или R^17A;

R¹⁷ представляет собой алкил, алкенил или алкинил; каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁸, C(O)OH, NH₂, NHR¹⁸ или N(R¹⁸)₂, C(O)R¹⁸, C(O)NH₂, C(O)NHR¹⁸, C(O)N(R¹⁸)₂, NHC(O)R¹⁸, NR¹⁸C(O)R¹⁸, F, Cl, Br или I;

R^17A представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

где каждый R¹⁸ представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;

где каждый из фрагментов, представленных как R¹², R¹³, R¹⁴, R^17A и R¹⁸, независимо является незамещенным или замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R¹⁹, OR¹⁹, SR¹⁹, S(O)R¹⁹, SO₂R¹⁹, C(O)R¹⁹, CO(O)R¹⁹, OC(O)R¹⁹, OC(O)OR¹⁹, NH₂, NHR¹⁹, N(R¹⁹)₂, NHC(O)R¹⁹, NR¹⁹C(O)R¹⁹, NHS(O)₂R¹⁹, NR¹⁹S(O)₂R¹⁹, NHC(O)OR¹⁹, NR¹⁹C(O)OR¹⁹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹⁹, NHC(O)N(R¹⁹)₂, NR¹⁹C(O)NHR¹⁹, NR¹⁹C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR¹⁹, C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR¹⁹, C(O)NHSO₂R¹⁹, C(O)NR¹⁹SO₂R¹⁹, SO₂NH₂, SO₂NHR¹⁹, SO₂N(R¹⁹)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR¹⁹, C(N)N(R¹⁹)₂, CNOH, CNOCH₃, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

где каждый R¹⁹ представляет собой R²⁰, R²¹, R²² или R²³;

R²⁰ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R²¹ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсированным с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R²² представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R²³ представляет собой алкил, алкенил или алкинил; каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁴, OR²⁴, SR²⁴, S(O)₂R²⁴, C(O)OH, NH₂, NHR²⁴ N(R²⁴)₂, C(O)R²⁴, C(O)NH₂, C(O)NHR²⁴, C(O)N(R²⁴)₂, NHC(O)R²⁴, NR²⁴C(O)R²⁴, NHC(O)OR²⁴, NR²⁴C(O)OR²⁴, NHS(O)₂R²⁴, NR²⁴S(O)₂R²⁴, OH, F, Cl, Br или I;

где каждый R²⁴ представляет собой R^24A или R^24B;

R^24A представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R^24B представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁵, OR²⁵, SR²⁵, S(O)₂R²⁵, C(O)OH, NH₂, NHR²⁵ N(R²⁵)₂, C(O)R²⁵, C(O)NH₂, C(O)NHR²⁵, C(O)N(R²⁵)₂, NHC(O)R²⁵, NR²⁵C(O)R²⁵, NHC(O)OR²⁵, NR²⁵C(O)OR²⁵, OH, F, Cl, Br или I;

где каждый R²⁵ представляет собой алкил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является незамещенным или замещен NH₂, NH(CH₃), N(CH₃)₂, OH или OCH₃;

где каждый из фрагментов, представленных как R²⁰, R²¹, R²² и R^24A, независимо является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁶, OR²⁶, алкенила, алкинила, фенила, OH, (O), C(O)OH, CN, CF₃, OCF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I; и

R²⁶ представляет собой алкил.

Еще один вариант осуществления изобретения включает фармацевтические композиции, включающие соединение формулы I и наполнитель.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способы ингибирования PARP у млекопитающего, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способы лечения рака у млекопитающего, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I

или его соли, где

A¹ представляет собой R¹ или R², где A¹ является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из OH, CN, C₁-алкила, C₂-алкила, C₃-алкила, C₄-алкила, C₅-алкила, циклоалкана, OR^A или NR^AR^A;

R^A представляет собой H или алкил;

R¹ представляет собой циклоалкан или циклоалкен, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R^1A;

R^1A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R² представляет собой гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R^2A;

R^2A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

A² представляет собой OR⁴, NHR⁴, N(R⁴)₂, SR⁴, S(O)R⁴, SO₂R⁴ или R⁵;

где каждый R⁴ представляет собой C₁-алкил, C₂-алкил или C₃-алкил; каждый из которых замещен R¹⁰;

R⁵ представляет собой C₁-алкил, C₂-алкил, C₃-алкил, C₄-алкил или C₅-алкил; каждый из которых замещен R¹⁰ и является дополнительно незамещенным или дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из OR¹⁰, NHR¹⁰, N(R¹⁰)₂, SR¹⁰, S(O)R¹⁰, SO₂R¹⁰ или CF₃;

где каждый R¹⁰ представляет собой R^10A, R^10B или R^10C; каждый из которых должен присоединяться к атому углерода;

R^10A представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероцклоалкеном.

R^10B представляет собой

каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R^10C представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

где каждый R¹⁰ независимо является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R¹¹, OR¹¹, SR¹¹, S(O)R¹¹, SO₂R¹¹, NH₂, NHR¹¹, N(R¹¹)₂, C(O)R¹¹, C(O)OR¹¹, C(O)NH₂, C(O)NHR¹¹, C(O)N(R¹¹)₂, NHC(O)R¹¹, NR¹¹C(O)R¹¹, NHSO₂R¹¹, NR¹¹SO₂R¹¹, NHC(O)OR¹¹, NR¹¹C(O)OR¹¹, NHSO₂NH₂, NHSO₂NHR¹¹, NHSO₂N(R¹¹)₂, SO₂NH₂, SO₂NHR¹¹, SO₂N(R¹¹)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹¹, NHC(O)N(R¹¹)₂, NR¹¹C(O)N(R¹¹)₂, NO₂, OH, (O), C(O)H, C(O)OH, CN, CF₃, OCF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

где каждый R¹¹ представляет собой R¹², R¹³, R¹⁴ или R¹⁵;

R¹² представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R¹³ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R¹⁴ представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R¹⁵ представляет собой алкил, алкенил или алкинил; каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁶, OR¹⁶, SR¹⁶, S(O)₂R¹⁶, C(O)OH, NH₂, NHR¹⁶ N(R¹⁶)₂, C(O)R¹⁶, C(O)NH₂, C(O)NHR¹⁶, C(O)N(R¹⁶)₂, NHC(O)R¹⁶, NR¹⁶C(O)R¹⁶, NHC(O)OR¹⁶, NR¹⁶C(O)OR¹⁶, OH, F, Cl, Br или I;

где каждый R¹⁶ представляет собой R¹⁷ или R^17A;

R¹⁷ представляет собой алкил, алкенил или алкинил; каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁸, C(O)OH, NH₂, NHR¹⁸ или N(R¹⁸)₂, C(O)R¹⁸, C(O)NH₂, C(O)NHR¹⁸, C(O)N(R¹⁸)₂, NHC(O)R¹⁸, NR¹⁸C(O)R¹⁸, F, Cl, Br или I;

R^17A представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

где каждый R¹⁸ представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;

где каждый из фрагментов, представленных как R¹², R¹³, R¹⁴, R^17A и R¹⁸, независимо является незамещенным или замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R¹⁹, OR¹⁹, SR¹⁹, S(O)R¹⁹, SO₂R¹⁹, C(O)R¹⁹, CO(O)R¹⁹, OC(O)R¹⁹, OC(O)OR¹⁹, NH₂, NHR¹⁹, N(R¹⁹)₂, NHC(O)R¹⁹, NR¹⁹C(O)R¹⁹, NHS(O)₂R¹⁹, NR¹⁹S(O)₂R¹⁹, NHC(O)OR¹⁹, NR¹⁹C(O)OR¹⁹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹⁹, NHC(O)N(R¹⁹)₂, NR¹⁹C(O)NHR¹⁹, NR¹⁹C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR¹⁹, C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR¹⁹, C(O)NHSO₂R¹⁹, C(O)NR¹⁹SO₂R¹⁹, SO₂NH₂, SO₂NHR¹⁹, SO₂N(R¹⁹)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR¹⁹, C(N)N(R¹⁹)₂, CNOH, CNOCH₃, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

где каждый R¹⁹ представляет собой R²⁰, R²¹, R²² или R²³;

R²⁰ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R²¹ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R²² представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R²³ представляет собой алкил, алкенил или алкинил; каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁴, OR²⁴, SR²⁴, S(O)₂R²⁴, C(O)OH, NH₂, NHR²⁴ N(R²⁴)₂, C(O)R²⁴, C(O)NH₂, C(O)NHR²⁴, C(O)N(R²⁴)₂, NHC(O)R²⁴, NR²⁴C(O)R²⁴, NHC(O)OR²⁴, NR²⁴C(O)OR²⁴, NHS(O)₂R²⁴, NR²⁴S(O)₂R²⁴, OH, F, Cl, Br или I;

где каждый R²⁴ представляет собой R^24A или R^24B;

R^24A представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R^24B представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁵, OR²⁵, SR²⁵, S(O)₂R²⁵, C(O)OH, NH₂, NHR²⁵ N(R²⁵)₂, C(O)R²⁵, C(O)NH₂, C(O)NHR²⁵, C(O)N(R²⁵)₂, NHC(O)R²⁵, NR²⁵C(O)R²⁵, NHC(O)OR²⁵, NR²⁵C(O)OR²⁵, OH, F, Cl, Br или I;

где каждый R²⁵ представляет собой алкил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является незамещенным или замещен NH₂, NH(CH₃), N(CH₃)₂, OH или OCH₃;

где каждый из фрагментов, представленных как R²⁰, R²¹, R²² и R^24A, независимо является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁶, OR²⁶, алкенила, алкинила, фенила, OH, (O), C(O)OH, CN, CF₃, OCF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I; и

R²⁶ представляет собой алкил.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способы уменьшения объема опухоли у млекопитающего, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает применение соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения рака.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способ лечения лейкемии, рака толстой кишки, глиобластомы, лимфомы, меланомы, карциномы молочной железы или цервикальной карциномы у млекопитающего, способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает применение соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения лейкемии, рака толстой кишки, глиобластомы, лимфомы, меланомы, карциномы молочной железы или цервикальной карциномы.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способы потенциирования цитотоксической терапии рака у млекопитающего, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способы потенциирования лучевой терапии у млекопитающего, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способы лечения у млекопитающего ишемического реперфузионного повреждения, связанного с инфарктом миокарда, ударом, невральной травмой или трансплантацией органов, способы включают введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способы лечения у млекопитающего реперфузии глаза, почки, подагры и скелетной мышцы, способы включают введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способы лечения у млекопитающего артрита, подагры, воспалительной болезни кишечника, воспалительной болезни ЦНС, рассеянного склероза, аллергического энцефалита, сепсиса, септического шока, геморрагического коллапса, пневмосклероза или увеита, способы включают введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способ лечения у млекопитающего ревматоидного артрита или септического шока, способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способы лечения у млекопитающего диабета или болезни Паркинсона, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способы лечения у млекопитающего гипогликемии, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способы лечения у млекопитающего ретровирусной инфекции, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способы лечения у млекопитающего гепатотоксичности после передозировки ацетоминофена, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способ лечения у млекопитающего сердечной или почечной токсичностей от противоопухолевых лекарственных средств, содержащих доксорубицин или платину, способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способы лечения у млекопитающего кожного поражения, вторичного по отношению к сернистым ипритам, способы включают введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает следующие соединения:

2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензойная кислота;

4-(3-амино-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)амино)-4-оксобутановая кислота;

1-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пирролидин-2,5-дион;

4-(3-(1,4-диазепан-1-илкарбонил)-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-(аминометил)-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((диметиламино)метил)-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-фтор-3-((изопропиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((циклогексиламино)метил)-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-фтор-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-фтор-3-((метил-((1-метилпирролидин-3-ил)метил)амино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

4-(4-фтор-3-((метил-(((2R)-1-метилпирролидин-2-ил)метил)амино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

4-(3-((циклопропиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((изопропиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-(морфолин-4-илметил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-(пирролидин-1-илметил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((циклогексиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((метиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((этиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((4-метилпиперидин-1-ил)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-(((2-(4-(трифторметил)фенил)этил)амино)метил)бензил)-5,6,7,8- тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

4-(3-((циклогексил(метил)амино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((2-этилпирролидин-1-ил)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

4-(4-((циклопропиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

4-(4-((изопропиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-(морфолин-4-илметил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

4-(4-(пирролидин-1-илметил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-((циклогексиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-((4-фенилпиперидин-1-ил)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-((метиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-((этиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-((4-метилпиперидин-1-ил)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-(((2-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)метил)бензил)-5,6,7,8- тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-((циклогексил(метил)амино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-фтор-3-пиримидин-2-илбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-фтор-3-пиридин-3-илбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-фтор-3-пиридин-4-илбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

N,N-диэтил-2'-фтор-5'-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-1,1'-бифенил-2-карбоксамид;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3-пиперидин-1-илпропанамид;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамид;

2-амино-N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)ацетамид;

3-циклогексил-N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пропанамид;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пиперидин-3-карбоксамид;

4-(4-фтор-3-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(изопропиламино)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-морфолин-4-илацетамид;

N-(2-морфолин-4-илэтил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамид;

4-(3-((2-метилпирролидин-1-ил)карбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

N-азепан-1-ил-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

4-(3-(пиперазин-1-илкарбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

N-азетидин-3-ил-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-пиперидин-3-илбензамид;

N-(4-(диметиламино)фенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

4-(3-((4-(изоксазол-5-илкарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((4-фенилпиперидин-1-ил)карбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(пиперидин-2-илметил)бензамид;

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(пиперидин-4-илметил)бензамид;

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(2-пиперидин-1-илэтил)бензамид;

N-(1-метилазетидин-3-ил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

метил 4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксилат;

N-метил-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид;

4-((2-(метилтио)пиримидин-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((2-(метилсульфинил)пиримидин-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((3-бромпиридин-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((6-бромпиридин-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((2-бромпиридин-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

метил 6-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксилат;

N-этил-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид;

N-изопропил-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид;

N-циклогексил-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид;

N-((1-метилпиперидин-2-ил)метил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-метил-6-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид;

N-этил-6-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид;

N-изопропил-6-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид;

N-циклопропил-6-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид;

N-циклогексил-6-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид;

метил 3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксилат;

метил 5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксилат;

4-((5-бромтиен-2-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((3-бромтиен-2-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-аминобензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-бромбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(тиен-2-илметил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

метил 5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)тиофен-2-карбоксилат;

N-метил-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид;

N-этил-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид;

N-метил-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид;

N-этил-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид;

N,N-диметил-N'-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)сульфамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3-пиперидин-1-илпропанамид;

4-хлор-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бутанамид;

4-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((2-(2-оксоазетидин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((2-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((2-бромпиридин-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((6-(2-оксоазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

N-(5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)бензамид;

N-(5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)изоникотинамид;

N-(5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)никотинамид;

4-((5'-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-2,2'-бипиридин-5-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

N-метил-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)тиофен-2-карбоксамид;

N¹-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)глицинамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)азетидин-2-карбоксамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пропан-2-сульфонамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензолсульфонамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пиридин-3-сульфонамид;