Хинуклидиновые производные (гетеро)арилциклогептанкарбоновой кислоты в качестве антагонистов мускариновых рецепторов

Хинуклидиновые производные (гетеро)арилциклогептанкарбоновой кислоты в качестве антагонистов мускариновых рецепторов

Реферат

Настоящее изобретение относится к циклоалкилзамещенным алкиловым эфирам полициклических аминоспиртов, к способу их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим их, к способу получения фармацевтических композиций, к их применению в терапии и промежуточным соединениям, применяемым в их получении.

Мускариновые рецепторы представляют собой семейство рецепторов, сопряженных с белком G (GPCR), включающее пять членов семейства M₁, M₂, M₃, M₄ и M₅. Из пяти мускариновых подтипов три (M₁, M₂ и М₃) известны как оказывающие физиологические воздействия на ткань легких человека.

Парасимпатические нервы представляют собой основной путь для рефлекторного бронхостеноза дыхательных путей человека и опосредуют тонус дыхательных путей посредством высвобождения ацетилхолина на мускариновых рецепторах. Тонус дыхательных путей повышен у пациентов с респираторными расстройствами, такими как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), и по этой причине были разработаны антагонисты мускариновых рецепторов для использования в лечении заболеваний дыхательных путей. Антагонисты мускариновых рецепторов, в клинической практике часто называемые антихолинергетиками, получили широкое распространение в качестве терапии первой линии для индивидуумов с COPD, и их применение было подробно рассмотрено в литературе (например, Lee et al., Current Opinion in Pharmacology 2001, 1, 223-229).

При использовании для лечения респираторных расстройств антагонисты мускариновых рецепторов обычно вводят посредством ингаляции. Однако при введении посредством ингаляции значительная часть антагонистов мускариновых рецепторов часто абсорбируется в большой круг кровообращения, что приводит к описанным побочным эффектам, таким как сухость во рту. Кроме того, большинство мускариновых антагонистов имеет относительно короткую продолжительность действия, что требует их введения несколько раз в сутки. Такой режим многократного суточного дозирования не только неудобен для пациента, но также создает значительный риск неадекватного лечения из-за несоблюдения пациентом режима лечения, связанного со схемой применения, включающей частые повторы дозирования.

Следовательно, сохраняется потребность в новых соединениях, которые способны блокировать мускариновые рецепторы. В частности, существует потребность в новых мускариновых антагонистах, которые имеют высокую эффективность и пониженные системные побочные эффекты при введении посредством ингаляции. Кроме того, существует потребность в новых мускариновых антагонистах, которые обладают большей длительностью действия при дозировании посредством ингаляции и которые пригодны для дозирования либо один, либо два раза в сутки.

В WO 98/04517 описаны арилциклопропановые, арилциклобутановые, арилциклопентановые и арилциклогексановые карбоновые эфиры, обладающие антимускариновой активностью в отношении гладких мышц мочевого пузыря.

Поставленная задача решается тем, что предложено соединение формулы (I):

где

R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они оба непосредственно присоединены, образуют 7-членное циклоалкильное кольцо, которое возможно может быть замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и C_1-6алкила;

R³ представляет собой фенил или 5-6-членное гетероарильное кольцо;

R⁴ представляет собой группу формулы (II)

где

Y представляет собой -CH₂CH₂-, и замещение кольца группы (II) может происходить по положениям 3 или 4;

R⁵ представляет собой группу формулы (IV)

где

w равен 0 или 1;

R⁶ представляет собой C_1-4алкилен, возможно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С_1-6алкокси, NH₂, NH(С_1-6алкил) и N(C_1-6алкил)₂;

если w равен 0, то у равен 0; если w равен 1, то у равен 0 или 1;

Q представляет собой О, -CONR⁸- или -С(O)O-;

R⁷ представляет собой циклическую группу Cyc¹ или C_1-4алкиловую группу, где C_1-4алкильная группа возможно может быть замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из циклической группы Cyc² и -OCyc²; и R⁷ дополнительно может представлять собой водород;

каждый из Cyc¹ и Cyc² независимо представляет собой арил, гетероарил или 3-8-членное алифатическое карбоциклическое кольцо, каждый из которых возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, OR²⁶, фенила и C_1-6алкила, где фенил или C_1-6алкил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила;

R⁸ представляет собой водород;

R²⁶ представляет собой водород или C_1-6алкил, где C_1-6алкил возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила;

и где гетероарильная группа может быть моноциклической и бициклической и содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;

и Х представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.

Предпочтительным является соединение по изобретению, где R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они оба непосредственно присоединены, образуют 7-членное циклоалкильное кольцо, и R³ представляет собой фенил.

Также предпочтительным является соединение по изобретению, где R⁴ представляет собой группу формулы (IIa)

Также предпочтительным является соединение по изобретению, где R⁵ представляет собой

-C_1-4алкилен-Q-R⁷;

где Q представляет собой O, -CONH- или -С(O)O-;

R⁷ представляет собой водород, Cyc¹ или C_1-4алкильную группу, где C_1-4алкильная группа возможно может быть замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из фенила и фенокси, где фенил и фенокси могут возможно быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, циано, C_1-4алкокси и OCF₃; и

Cyc¹ представляет собой фенил или 5-6-членное гетероарильное кольцо, каждый из которых возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C_1-4алкокси, фенила и C_1-4алкила, где фенил и C_1-4алкил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила.

Более предпочтительным является соединение по изобретению, где R⁵ представляет собой

-C_1-4алкилен-Q-Cyc¹;

где Q представляет собой -CONH-; и Cyc¹ представляет собой 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C_1-4алкокси, фенила и C_1-4алкила, где фенил и C_1-4алкил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила.

Еще более предпочтительным является соединение по изобретению, где R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они оба непосредственно присоединены, образуют 7-членное циклоалкильное кольцо, R³ представляет собой фенил, и где R⁵ представляет собой

-C_1-4алкилен-Q-Cyc¹;

где Q представляет собой -CONH-; и Cyc¹ представляет собой 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C_1-4алкокси, фенила и C_1-4алкила, где фенил и C_1-4алкил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила.

Наиболее предпочтительным является соединение, выбранное из

(3R)-1-метил-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-1-(3-феноксипропил)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-1-[2-(изоксазол-3-иламино)-2-оксоэтил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-1-(4-фторбензил)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-1-бензил-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-[3-(трифторметокси)бензил]-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-1-(3,4-дифторбензил)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-1-(3-метоксибензил)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-1-(2-феноксиэтил)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-1-[2-(бензилокси)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-1-[2-(изоксазол-3-иламино)-2-оксоэтил]-3-({[1-(2-тиенил)циклогептил]карбонил}окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-1-[2-оксо-2-(пиразин-2-иламино)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-1-[2-оксо-2-(пиридазин-3-иламино)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-1-{2-оксо-2-[(2-феноксиэтил)амино]этил}-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-1-{2-[(5-метилизоксазол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-1-{2-[(6-хлорпиридазин-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-1-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-1-[2-(2-нафтил)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-1-[2-(3-метоксифенил)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-1-[2-(5-метил-2-тиенил)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-(2-фенилэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-{2-[3-(трифторметил)фенил]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-1-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-1-[2-(4-цианофенил)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-1-{2-[(6-хлорпиразин-2-ил)амино]-2-оксоэтил}-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-1-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]метил}-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-1-{2-[(5-метилпиразин-2-ил)амино]-2-оксоэтил}-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-1-(карбоксиметил)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-1-[2-(3-хлорфенил)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-1-(2-амино-2-оксоэтил)-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-1-{2-оксо-2-[(3-фенилпропил)амино]этил}-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X,

(3R)-1-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)этил]-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X и

(3R)-1-{2-[(3-метилизоксазол-5-ил)амино]-2-оксоэтил}-3-{[(1-фенилциклогептил)карбонил]окси}-1-азониабицикло[2.2.2]октана X;

где Х представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.

Согласно изобретению также предложена фармацевтическая композиция для применения в лечении хронического обструктивного заболевания легких, содержащая соединение формулы (I), как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем.

Соединения формулы (I) содержат анион X, ассоциированный с положительным зарядом на четвертичном атоме азота. Анион Х может представлять собой любой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной (например, двухвалентной) кислоты. В одном воплощении изобретения Х может представлять собой анион неорганической кислоты, например хлорид, бромид, иодид, сульфат, нитрат или фосфат; или анион подходящей органической кислоты, например ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, метансульфонат, пара-толуолсульфонат, бензолсульфонат или нападизилат (нафталин-1,5-дисульфонат) (например, хеминападизилат).

Очевидно, что некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в сольватированных, например гидратированных, а также несольватированных формах. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные формы. Некоторые соединения формулы (I) способны существовать в стереоизомерных формах. Очевидно, что изобретение охватывает все геометрические и оптические изомеры соединений формулы (I) и их смеси, включая рацематы. Таутомеры и их смеси также образуют аспект настоящего изобретения.

В контексте настоящего описания изобретения термин «гетероарил» означает ароматические циклические системы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и включает моноциклические и бициклические гетероароматические кольца. Примеры 5-6-членных гетероарильных колец согласно настоящему изобретению включают тиенил, фуранил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тиазолил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил и триазолил. Примеры бициклических гетероароматичесикх колец включают конденсированные бициклические кольцевые системы, где оба кольца являются ароматическими или, альтернативно, одно кольцо является ароматическим и другое кольцо является неароматическим. В 6,6- или 6,5-конденсированных бициклических кольцевых системах, где одно кольцо является ароматическим, а другое кольцо является неароматическим, такое неароматическое кольцо может быть замещено оксо (=O) так, что в кольце образуется кетоновая, амидная или мочевинная функциональная группа. Если не указано иное, гетероарильные группы могут быть соединены посредством углерода или азота. Примеры 5-6-членных гетероарильных колец по настоящему изобретению включают тиенил, фуранил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тиазолил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил и триазолил. Примеры бициклических гетероароматических колец включают индолил, индазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил и хиноксалинил.

Термин «алифатическое гетероциклическое кольцо» означает неароматические моноциклические и бициклические кольца, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Примеры 4-8-членных алифатических гетероциклических колец по настоящему изобретению включают пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, гомопиперазинил, гомопиперидинил и азетидинил.

"Арил" означает ароматические карбоциклические кольца, например фенил или нафтил. Термин «алифатическое карбоциклическое кольцо» означает неароматические карбоциклические кольца, как моноциклические, так и бициклические. Примерами 3-8-членных алифатических карбоциклических колец являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Термин "циклоалкил" означает насыщенные моноциклические карбоциклические кольца. Циклоалкильные группы являются моноциклическими, например циклопентил или циклогексил. Галоген представляет собой, например, фтор, хлор или бром.

Если не указано иное, в контексте настоящей заявки алкильные группы и группировки могут иметь прямую или разветвленную цепь и включают, например, метил, этил, н-прпил, изопропил или трет-бутил. Термин "алкилен" означает бивалентные алкильные группы, например -СН₂-, -СН₂СН₂- и -CH(CH₃)CH₂-. В контексте настоящей заявки алкиленовые группы могут включать циклоалкильные кольца, например, примером C₄алкилена является

В контексте настоящей заявки, когда констатируется, что группа возможно может быть замещена одним или более заместителями, эта группа может быть незамещенной или замещенной; в случае замещения группа в основном замещена одним, двумя или тремя заметителями. В общем случае, гидроксильная группа не присоединена к атому углерода, который является сосоедним с атомом азота.

В одном воплощении изобретения R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они оба непосредственно присоединены, образуют группу формулы (VIII)

где q равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и каждый R независимо представляет собой галоген, гидроксил и C_1-4алкил. Если циклоалкильное кольцо замещено более чем одним заместителем R, то атомы углерода в циклоалкильном кольце возможно могут иметь один или два заместителя. В дополнительном аспекте данного воплощения q равен 0, 1 или 2; и каждый R независимо представляет собой галоген, гидроксил или C_1-4алкил. В еще одном аспекте данного воплощения q равен 0.

В одном воплощении изобретения R³ представляет собой фенил или тиенил.

В одном воплощении изобретения R³ представляет собой фенил.

В одном воплощении данного изобретения R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они оба непосредственно присоединены, образуют незамещенное 7-членное циклоалкильное кольцо, и R³ представляет собой незамещенный фенил.

В одном воплощении изобретения R⁴ представляет собой группу формулы (II), Y представляет собой -СН₂СН₂-, и замещение на кольце в группе (II) находится в положении 3.

В одном воплощении изобретения R⁴ представляет собой группу формулы (IIa)

В одном воплощении настоящего изобретения предлагается соединение формулы (IX), где R³ представляет собой фенил или тиенил, и R⁵ и Х такие, как определено в формуле (I)

В соединениях формулы (I) R⁵ представляет собой группу формулы (IV)

В одном воплощении изобретения w равен 0 и у равен 0.

В одном воплощении изобретения w равен 1 и R⁶ представляет собой C_1-4алкилен.

В одном воплощении изобретения w равен 1, R⁶ представляет собой C_1-4алкилен, и у равен 0.

В одном воплощении изобретения w равен 1, R⁶ представляет собой C_1-4алкилен, у равен 1, и Q представляет собой О, -CONH- или -С(O)O-.

В одном воплощении изобретения w равен 1, R⁶ представляет собой C_1-4алкилен, у равен 1, и Q представляет собой О или -CONH-.

В одном воплощении изобретения w равен 1, R⁶ представляет собой C_1-4алкилен, у равен 1, и Q представляет собой -CONH- или -С(O)O-.

В одном воплощении изобретения R⁷ представляет собой циклическую группу Cyc¹ или группу C_1-4алкил, возможно замещенную циклической группой Cyc².

В одном воплощении изобретения Cyc¹ и Cyc² представляют собой фенил или 5-6-членный гетероарил, причем фенил или 5-6-членный гетероарил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-4алкокси, OCF₃, фенила и C_1-4алкила, причем фенил или С_1-4алкил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила. Примеры 5-6-членных гетероарильных групп согласно данному воплощению включают изоксазолил и фуранил.

В одном воплощении изобретения Cyc¹ представляет собой фенил, нафтил или 5-6-членный гетероарил, причем фенил, нафтил или 5-6-членный гетероарил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-4алкокси, OCF₃, фенила и C_1-4алкила, причем фенил или C_1-4алкил возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила. Примеры 5-6-членных гетероарильных групп согласно данному воплощению включают изоксазолил, пиразинил, пиридазинил и фуранил.

В одном воплощении изобретения Cyc² представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, причем фенил или 5-6-членный гетероарил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С_1-4алкокси, OCF₃, фенила и C_1-4алкила, причем фенил или C_1-4алкил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила. Примеры 5-6-членных гетероарильных групп согласно данному воплощению включают изоксазолил и фуранил.

В одном воплощении изобретения R⁵ представляет собой C_1-4алкил, причем C_1-4алкил возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-4алкокси, фенила, нафтила, фуранила, тиенила и фенокси, причем фенил, нафтил, фуранил, тиенил или группа фенокси возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C_1-4алкокси, OCF₃ и С_1-4алкила, причем С_1-4алкил возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила.

В одном воплощении изобретения R⁵ представляет собой C_1-4алкил, причем C_1-4алкил возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из фенила, фуранила и фенокси, причем фенил, фуранил или группа фенокси возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-4алкокси, OCF₃ и C_1-4алкила, причем C_1-4алкил возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила.

В одном воплощении изобретения R⁵ представляет собой C_1-4алкил, причем C_1-4алкил возможно может быть замещен фенилом, фуранилом или фенокси, причем фенил, фуранил или группа фенокси возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-4алкила, ОМе, CF₃ и OCF₃.

В одном воплощении изобретения R⁵ представляет собой

-C_1-4алкилен-Q-R⁷;

где Q представляет собой O, или -CONH-, или -С(O)O-;

R⁷ представляет собой Cyc¹ или C_1-4алкильную группу, причем С_1-4алкильная группа возможно может быть замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из фенила и фенокси, причем фенил и фенокси возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, циано, C_1-4алкокси и OCF₃; и

Cyc¹ представляет собой фенил или 5-6-членное гетероарильное кольцо, каждый из которых возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-4алкокси, фенила и C_1-4алкила, причем фенил и C_1-4алкил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила.

В одном воплощении изобретения R⁵ представляет собой -C_1-4алкилен-Q-Cyc¹;

где Q представляет собой -CONH-; и Cyc¹ представляет собой 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-4алкокси, фенила и C_1-4алкила, причем фенил или C_1-4алкил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила. Примеры 5-6-членного гетероарила согласно данному воплощению включают изоксазолил, пириазинил и пиридазинил.

В одном воплощении изобретения R⁵ представляет собой -CH₂-Q-Cyc¹;

где Q представляет собой -CONH-; и Cyc¹ представляет собой 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-4алкокси, фенила и C_1-4алкила, причем фенил или C_1-4алкил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила. Примеры 5-6-членного гетероарила согласно данному воплощению включают изоксазолил, пиразинил и пиридазинил.

В одном воплощении изобретения R⁵ представляет собой -CH₂-Q-Cyc¹;

где Q представляет собой -CONH-; и Cyc¹ представляет собой 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный C_1-4алкилом. Примеры 5-6-членного гетероарила согласно данному воплощению включают изоксазолил, пиразинил и пиридазинил.

В одном воплощении изобретения R⁵ представляет собой -C_1-4алкилен-Q-Cyc¹;

где Q представляет собой -CONH-; Cyc¹ представляет собой 5-членный гетероарил, возможно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и C_1-4алкила. Пример 5-членного гетероарила согласно данному воплощению представляет собой изоксазолил.

В одном воплощении изобретения R²⁶ представляет собой водород или C_1-4алкил, причем C_1-4алкил возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила. В одном воплощении изобретения R²⁶ представляет собой водород или C_1-4алкил.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (X)

где q равен 0, 1 или 2; каждый R независимо представляет собой галоген, гидроксил или C_1-4алкил; R³ представляет собой фенил; R⁵ представляет собой C_1-4алкил, причем C_1-4алкил возможно может быть замещен фенилом, фуранилом или фенокси, причем фенил, фуранил или группа фенокси возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-4алкила, OMe и OCF₃; и Х представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (XI)

где q равен 0, 1 или 2; каждый R независимо представляет собой галоген, гидроксил или C_1-4алкил; R³ представляет собой фенил;

R⁵ представляет собой C_1-4алкил, причем C_1-4алкил возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-4алкокси, фенила, нафтила, фуранила, тиенила и фенокси, причем фенил, нафтил, фуранил, тиенил или группа фенокси возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, циано, C_1-4алкокси, OCF₃ и C_1-4алкила, причем C_1-4алкил возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила;

и Х представляет фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (XII)

где q равен 0, 1 или 2; каждый R независимо представляет собой галоген, гидроксил или C_1-4алкил; R³ представляет фенил; R⁵ представляет собой -C_1-4алкилен-Q-Cyc¹; где Q представляет собой -CONH-; Cyc¹ представляет собой 5-членный гетероарил, возможно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и C_1-4алкила; и Х представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (XIII)

где q равен 0, 1 или 2; каждый R независимо представляет собой галоген, гидроксил или C_1-4алкил; R³ представляет собой фенил;

R⁵ представляет собой -C_1-4алкилен-Q-R⁷;

Q представляет собой О, -CONH-;

R⁷ представляет собой водород, Cyc¹ или C_1-4алкильную группу, причем C_1-4алкильная группа возможно может быть замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из фенила и фенокси, причем фенил и фенокси возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, циано, C_1-4алкокси и OCF₃; и

Cyc¹ представляет собой фенил или 5-6-членное гетероарильное кольцо, каждый из которых возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-4алкокси, фенила и C_1-4алкила, причем фенил и C_1-4алкил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила;

и Х представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.

Соединения по настоящему изобретения, где R⁴ представляет собой группу формулы (IIa), содержат хиральный центр в положении 3 хинуклидинилового кольца, то есть в положении, отмеченном звездочкой (*) в изображении формулы (IIa) в данном описании изобретения ниже

В одном воплощении настоящего изобретения R⁴ представляет собой группу формулы (IIa), где стереохимическая конфигурация в положении 3 хинуклидинилового кольца представляет собой (R), при обозначении согласно системе Кана-Ингольда-Прелога. (R)-Стереоизомер по данному воплощению может быть представлен в виде смеси с (S)-стереоизомером. Например, (R)-стереоизомер может быть представлен в виде рацемической (1:1) смеси с (S)-стереоизомером. Однако в дополнительном аспекте данного воплощения предлагается оптически чистое соединение формулы (I), где R⁴ представляет собой группу формулы (IIa), и где стереохимическая конфигурация в положении 3 хинуклидинилового кольца представляет собой (R).

В контексте настоящего описания изобретения термин «оптически чистый» определен в терминах энантиомерного избытка (э.и.), который рассчитывают из отношения разности между количествами соответствующих присутствующих энантиомеров и суммы этих количеств, выраженного в виде процента. Для иллюстрации, препарат, содержащий 95% одного энантиомера и 5% другого энантиомера, имеет энантиомерный избыток (э.и.) 90% [то есть (95-5)/(95+5)×100]. Оптически чистое соединение по настоящему изобретению имеет э.и. по меньшей мере 90%. В одном воплощении данного изобретения оптически чистое соединение имеет э.и. по меньшей мере 95%. В дополнительном воплощении изобретения оптически чистое соединение имеет э.и. по меньшей мере 98%.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (IX), как определено выше в данном описании изобретения, где стереохимическая конфигурация в положении 3 хинуклидинилового кольца представляет собой (R). В дополнительном аспекте данного воплощения соединение формулы (IX) является оптически чистым.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (X), как определено выше в данном описании изобретения, где стереохимическая конфигурация в положении 3 хинуклидинилового кольца представляет собой (R). В дополнительном аспекте данного воплощения соединение формулы (X) является оптически чистым.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (XI), как определено выше в данном описании изобретения, где стереохимическая конфигурация в положении 3 хинуклидинилового кольца представляет собой (R). В дополнительном аспекте данного воплощения соединение формулы (XI) является оптически чистым.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (XII), как определено выше в данном описании, где стереохимическая конфигурация в положении 3 хинуклидинилового кольца представляет собой (R). В дополнительном аспекте данного воплощения соединение формулы (XII) является оптически чистым.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (XIII), как определено выше в данном описании, где стереохимическая конфигурация в положении 3 хинуклидинилового кольца представляет собой (R). В дополнительном аспекте данного воплощения соединение формулы (XIII) является оптически чистым.

В одном воплощении настоящего изобретения R⁵ не является метилом.

В одном воплощении настоящего изобретения R⁵ не является метилом или незамещенным бензилом.

В одном воплощении настоящего изобретения R⁵ не является метилом, незамещенным бензилом или замещенным бензилом.

Фармацевтически приемлемые анионы согласно данному воплощению включают хлорид, бромид и иодид.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединений формулы (I), который включает взаимодействие соединения формулы (XIV), где R¹, R² и R³ такие, как определено в формуле (I), или его C_1-6алкилового эфира, ангидрида кислоты или галогенангидрида кислоты,

с соединением формулы (XV), где Y такой, как определено в формуле (I), и гидроксильная группа в (XV) находится в положении 3 или 4

с получением соединения формулы (Va)

где R¹, R² и R³ такие, как определено в формуле 1, и затем взаимодействие (Va) с соединением R⁵-LG, где LG представляет собой уходящую группу (например, галоген), и R⁵ такой, как определено в формуле (I): и возможно

- превращение соединения в другое соединение формулы (I),

- образование фармацевтически приемлемой соли с анионом моно- или поливалентной кислоты.

Взаимодействие соединения (XIV) (или его C_1-6алкилового эфира) с соединением (XV) можно удобно осуществить в присутствии подходящего растворителя, такого как гептан, толуол или дихлорметан, при температуре в интервале от 0 до 100°С. В одном воплощении изобретения соединение (XIV) может удобно принимать форму галогенангидрида кислоты (например, хлорангидрида), который может быть получен путем взаимодействия кислоты с подходящим реагентом (например, тионилхлоридом или оксалилхлоридом) в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или толуол, при темпеартуре в интервале от 0 до 100°С.

Взаимодействие соединений (V) и R⁵-LG можно удобно осуществить в присутствии подходящего растворителя, такого как дихлорметан или ацетонитрил, при температуре в интервале от 0 до 100°С.

Соединения формулы (XIV) можно удобно получать путем добавления металлоорганического соединения R³Met (XVII), где R³ такой, как определено в формуле (I), и Met представляет собой подходящий металл, с соединением формулы R¹R²C(=O) (XVIII), где R¹ и R² такие, как определено в формуле (I), с образованием спирта R¹R²R³COH (XIX). Спирт (XIX) можно затем превратить в алкиловый эфир, и алкиловый эфир затем превратить в кислоту (XIV) путем обработки алкилового эфира щелочным металлом и гашения CO₂. Кислота (XIV) возможно может быть превращена в ее C_1-6алкиловый эфир, ангидрид кислоты или галогенангидрид кислоты.

Взаимодействие соединений (XVII) и (XVIII) можно удобно осуществить в присутствии подходящего растворителя, такого как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир при температуре в интервале от -20°С до 100°С. В соединениях структуры R³Met (XVII) Met может представлять собой галогенид лития, натрия, калия или магния. Превращение спирта R¹R²R³COH (XIX) в его алкиловый эфир можно удобно осуществлять путем обработки соединения C_1-6алкил-LG, где LG представляет собой уходящую группу (например, галоген), в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или ацетонитрил с подходящим основанием, таким как триэтиламин, диизопропилэтиламин или гидрид натрия при температуре в интервале от 0°С до 90°С. Полученный алкиловый эфир может быть затем удобно превращен в структуру формулы (XIV) посредством обработки смесью натрия и калия в растворителе, таком как диэтиловый эфир, при температуре в интервале от 0°С до -80°С и гашения CO₂. Может быть выполнена дополнительная обработка кислоты с образованием С_1-6алкилового эфира путем обработки С_1-6спиртом в растворителе, таком как метанол, с кислотным катализатором, таким как толуолсульфоновая кислота, или посредством обработки кислоты TMS-диазометаном или диазометаном в смеси растворител