Комбинация ингибиторов iap и flt3

Комбинация ингибиторов iap и flt3

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к комбинациям ингибиторов IAP и FLT3, фармацевтическим композициям, включающим указанную комбинацию, способам лечения злокачественных заболеваний крови, включая острый миелодный лейкоз (ОМЛ), при этом указанная комбинация включает комбинацию соединения, которое ингибирует связывание вторичного митохондриального активатора каспазы (Smac) с ингибитором апоптоза (ингибитор IAP) и с одним или более фармацевтически активных агентов, применению указанных комбинаций для лечения острого миелоидного лейкоза, а также к коммерческой упаковке, включающей указанную комбинацию.

Настоящее изобретение относится также к применению ингибиторов IAP в комбинации с одним или более фармацевтически активных агентов для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения злокачественных заболеваний крови, включая ОМЛ.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается также применение ингибиторов IAP в комбинации с одним или более ингибиторов FLT для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения злокачественных заболеваний крови, включая ОМЛ.

Предпосылки создания настоящего изобретения

Киназа FLT3 является перспективной терапевтической мишенью при лейкозе и присутствует в мутантной форме приблизительно у 1/3 пациентов, страдающих ОМЛ. Однако в настоящее время все большую озабоченность вызывает развитие резистентности к лекарственным средствам, возникающей вследствие точечных мутаций в последовательности тирозин-киназ-мишеней, которые используются для лечения пациентов, страдающих острым лейкозом (см. статьи Shah и др. (2002) и Cools и др. (2003)). Один из подходов предотвращения такой резистентности заключается в комбинировании различных в структурном отношении ингибиторов и/или ингибиторов различных путей передачи сигналов.

Краткое описание сущности настоящего изобретения

В настоящем изобретении предлагаются способы лечения теплокровного животного, прежде всего человека, страдающего от лейкоза, прежде всего ОМЛ, у которого наблюдается резистентность к стандартной химиотерапии, при этом указанные способы заключаются во введении указанному животному терапевтически эффективного количества ингибитора IAP, используемого для лечения ОМЛ.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается применение ингибиторов IAP для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения злокачественных заболеваний крови, включая ОМЛ.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается также применение ингибиторов IAP в комбинации с одним или более ингибитором FLT для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения злокачественных заболеваний крови, включая ОМЛ.

Подробное описание фигур

На фиг.1 показаны результаты анализа пролиферации при обработке клеток FLT3-ITD-Ba/F3 в течение 3 сут соединением РКС412, N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(6-фенетилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-илэтил]-2-метиламинопропионамидом (LBW242) или комбинацией РКС412 и N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(6-фенетилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-илэтил]-2-метиламинопропионамида (LBW242).

На фиг.2 показаны результаты анализа пролиферации при обработке клеток соединением G697R-Ba/F3 в течение 3 сут РКС412, N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(6-фенетилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-илэтил]-2-метиламинопропионамидом (LBW242) или комбинацией РКС412 и N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(6-фенетилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-илэтил]-2-метиламинопропионамида (LBW242).

На фиг.3 показаны результаты анализа пролиферации при обработке клеток FLT3-ITD-Ba/F3 в течение 3 сут соединением РКС412, доксорубицином или комбинацией РКС412 и доксорубицина.

На фиг.4 показаны результаты анализа пролиферации при обработке клеток FLT3-ITD-Ba/F3 в течение 3 сут доксорубицином, N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(6-фенетилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-илэтил]-2-метиламинопропионамидом (LBW242) или комбинацией доксорубицина и N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(6-фенетилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-илэтил]-2-метиламинопропионамида (LBW242) (n=1).

На фиг.5 показаны результаты анализа пролиферации при обработке клеток FLT3-ITD-Ba/F3 в течение 3 сут соединением Ara-с, N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(6-фенетилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-илэтил]-2-метиламинопропионамидом (LBW242) или комбинацией Ara-с и N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(6-фенетилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-илэтил]-2-метиламинопропионамида (LBW242) (n=1).

На фиг.6 показаны результаты анализа in vivo комбинированного действия РКС412 и N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(6-фенетилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-илэтил]-2-метиламинопропионамида (LBW242), биолюминисцентная визуализация свидетельствует о росте опухоли через 7 сут после внутривенной инъекции.

На фиг.7 представлено графическое изображение данных, указанных на фиг.6, в процентах от базовой линии.

На фиг.8 представлены массы селезенки мыши в процентах, которых лечили в течение 10 сут N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(6-фенетилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-илэтил]-2-метиламинопропионамидом (LBW242), РКС412 или комбинацией N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(6-фенетилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-илэтил]-2-метиламинопропионамида (LBW242) и РКС412.

На фиг.9 показаны результаты обработки клеток MOLM13-luc+ различными концентрациями РКС412 в отсутствии и в присутствии стромальных клеток человека HS-5.

На фиг.10 показаны результаты анализа иммуноблотингом экспрессии XIAP, CIAP, Bcl-2 и Bcl-XL в мутантных клетках FLT3-Ba/F3, по сравнению с контрольными клетками Ba/F3. Иммуноблотинг проводили с использованием антител к β-актину и/или антител к α-тубулину в качестве контроля при нанесении.

На фиг.11 представлены результаты анализа пролиферации при обработке клеток MOLM13-luc+ в течение 3 сут (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамидом (соединение Y), РКС412 или комбинацией (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида (соединение Y) и РКС412.

На фиг.12 представлены результаты анализа пролиферации при обработке клеток FLT3-ITD-Ba/F3 в течение 2 сут (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамидом (соединение Y), РКС412 или комбинацией (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида (соединение Y) и РКС412.

На фиг.13 представлены результаты анализа пролиферации при обработке клеток FLT3-ITD-Ba/F3 в течение 2 сут (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамидом (соединение Y), Ara-с или комбинацией (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида (соединение Y) и Ara-с.

На фиг.14 представлены результаты анализа пролиферации при обработке клеток MOLM13-luc+ в течение 3 сут (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамидом (соединение Y), Ara-c или комбинацией (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида (соединение Y) и Ara-c.

На фиг.15 представлены результаты анализа пролиферации при обработке клеток FLT3-ITD-Ba/F3 в течение 2 сут (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамидом (соединение Y), доксорубицином или комбинацией (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида (соединение Y) и доксорубицина.

На фиг.16 показан рост привитых опухолевых клеток мыши FLT3-ITD-Ba/F3 in vivo.

Подробное описание вариантов осуществления настоящего изобретения

Протеинкиназа С (РКС) является одним из основных ферментов, принимающих участие в передаче клеточных сигналов, и играет важную роль в контроле пролиферации и дифференциации клеток. РКС представляет собой семейство серин/треонинкиназ.

К настоящему времени известно по крайней мере 12 изоформ РКС, и в зависимости от структуры и требуемого субстрата их обычно подразделяют на 3 группы. Недавно были получены перспективные результаты клинических испытаний действия ингибитора протеинтирозинкиназы РКС412 на пациентов с ОМЛ, у которых наблюдаются мутации в последовательности FLT3.

Мидостаурин представляет собой N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-гексагидро-10-метокси-9-метил-1-оксо-9,13-эпокси-1Н,9Н-дииндоло[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]пирроло[3,4-j][1,7]бензодиазонин-11-ил]-N-метилбензамид формулы (II).

или его соль (соединение формулы II или мидостаурин).

Другим названием соединения формулы (II) или мидостаурина (международное непатентованное название) является РКС412.

Мидостаурин представляет собой производное природного алкалоида стауроспорина и подробно описан в Европейском патенте № 0296110, опубликованном 21 декабря 1988, в патенте США № 5093330, опубликованном 3 марта 1992, и патенте Японии № 2708047.

Точная доза мидостаурина для лечения заболеваний и состояний, упомянутых в настоящем контексте, зависит от ряда факторов, включающих организм пациента, природу и тяжесть состояния, предназначенного для лечения, и способ введения. В основном удовлетворительные результаты наблюдаются при введении мидостаурина парентеральным способом, например внутрибрюшинным, внутривенным, внутримышечным, подкожным, внутриопухолевым или ректальным способом, или энтеральным способом, например пероральным способом, предпочтительно внутривенным, или предпочтительно пероральным, способом, в суточной дозе от 0,1 до 10 мг/кг массы тела, предпочтительно от 1 до 5 мг массы тела. Испытания на добровольцах свидетельствовали о том, что общая доза 225 мг/сут является предельно допустимой дозой (ПДД). Предпочтительная внутривенная суточная доза составляет от 0,1 до 10 мг/кг массы тела, или для более крупных приматов суточная доза составляет от 200 до 300 мг. Стандартная внутривенная доза составляет от 3 до 5 мг/кг от 3 до 5 раз в неделю.

Мидостаурин вводят пероральныо в дозе не более приблизительно 300 мг/сут, например от 100 до 300 мг/сут. Мидостаурин вводят в виде однократной дозы или в виде разделенных 2 или 3 доз в сут, предпочтительно 2 доз. Предпочтительная доза составляет от 200 до 225 мг/сут, более предпочтительно по 100 мг 2 раза в сут (итого 200 мг/сут). Верхний предел дозы зависит от побочных эффектов и определяется при испытаниях для каждого конкретного пациента.

РКС412 является ингибитором FLT за счет влияния на аномальную функцию FLT и предотвращения связывания важных белков с ДНК. Ингибитор FLT блокирует действие измененного гена FLT за счет его дезактивации. Другие ингибиторы FLT включают, без ограничения перечисленным, N-бензоилстауроспорин, производное стауроспорина SU11248 и MLN518.

РКС412 подавляет рост и жизнеспособность клеток, экспрессирующих мутантную FLT3 in vitro, а также увеличивает продолжительность жизни мышей с костным мозгом, трансформированным мутантной киназой FLT3 (см. статью Weisberg и др. (2002)). Эффективный путь предотвращения резистентности к ингибированию FLT3 у пациентов заключается в комбинировании различных в структурном отношении ингибиторов и/или ингибиторов различных путей передачи сигналов.

Медиаторы сигнала апоптоза являются перспективной мишенью для лечения. Smac опосредует апоптоз, который индуцируется через путь передачи сигнала апоптоза (см. статью Du и др. (2000)), и связывается с семейством белков IAP и ингибирует их (см. статьи Liu и др. (2000) и Wu и др. (2000)).

Резистентность, свойственная пациентам с ОМЛ, к апоптозу позволяет предположить, что белки IAP могут представлять собой перспективные терапевтические мишени при указанном заболевании, а комбинация РКС412 с ингибитором IAP может оказать терапевтически благоприятный эффект.

Примеры ингибиторов IAP по настоящему изобретению включают соединение формулы (I)

R₁ означает Н, C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкенил, C₁-C₄алкинил или С₃-С₁₀циклоалкил, которые являются незамещенными или замещенными,

R₂ означает Н, C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкенил, С₁-С₄алкинил или С₃-С₁₀циклоалкил, которые являются незамещенными или замещенными,

R₃ означает Н, -CF₃, -C₂F₅, С₁-С₄алкил, C₁-C₄алкенил, С₁-С₄алкинил, -СН₂-Z или

R₂ и R₃ вместе с атомом азота образуют циклический het,

Z означает Н, -ОН, F, Cl, -СН₃, -CF₃, -CH₂Cl, -CH₂F или -СН₂ОН,

R₄ означает С₁-С₁₆алкил с прямой или разветвленной цепью, C₁-С₁₆алкенил, С₁-С₁₆алкинил или -С₃-С₁₀циклоалкил, -(CH₂)_1-6-Z₁, -(CH₂)_0-6арилфенил и -(СН₂)_0-6het, где алкил, циклоалкил и фенил являются незамещенными или замещенными,

Z₁ означает -N(R₈)-C(O)-C₁-C₁₀алкил, -N(R₈)-C(O)-(CH₂)_1-6(C₃-С₇)циклоалкил, -N(R₈)-С(O)-(СН₂)_0-6фенил, -N(R₈)-C(O)-(CH₂)_1-6het, -С(O)-N(R₉)(R₁₀), -С(O)-O-С₁-С₁₀алкил, -С(O)-O-(СН₂)_1-6(С₃-С₇)циклоалкил, -С(O)-O-(СН₂)_0-6фенил, -C(O)-O-(CH₂)_1-6het, -O-С(O)-С₁-С₁₀алкил, -O-С(O)-(СН₂)_1-6(С₃-С₇)циклоалкил, -O-С(O)-(СН₂)_0-6фенил, -O-C(O)-(CH₂)_1-6het, где алкил, циклоалкил и фенил являются незамещенными или замещенными,

het означает 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, которые выбирают из N, О и S, или 8-12-членную конденсированную циклическую систему, включающую по крайней мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, которые выбирают из N, О и S, при этом гетероциклическое кольцо или конденсированная циклическая система является незамещенной или замещенной по атому углерода или азота,

R₈ означает Н, -СН₃, -CF₃, -CH₂OH или -CH₂Cl,

R₉ и R₁₀ каждый независимо означает Н, С₁-С₄алкил, С₃-С₇циклоалкил, -(СН₂)_1-6(С₃-С₇)циклоалкил, -(CH₂)_0-6фенил, где алкил, циклоалкил и фенил являются незамещенными или замещенными, или

R₉ и R₁₀ вместе с атомом азота образуют het,

R₅ означает Н, C₁-С₁₀алкил, арил, фенил, С₃-С₇циклоалкил, -(СН₂)_1-6(С₃-С₇)циклоалкил, -C₁-С₁₀алкиларил, -(CH₂)_0-6(C₃-C₇)циклоалкил(CH₂)_0-6фенил, -(СН₂)_0-4СН-((СН₂)_0-4фенил)₂, -(СН₂)_0-6-СН(фенил)₂, -инданил, -С(О)-С₁-С₁₀алкил, -С(O)-(СН₂)_1-6(С₃-С₇)циклоалкил, -С(O)-(СН₂)_0-6фенил, -(СН₂)_0-6С(O)фенил, -(CH₂)_0-6het, -C(O)-(CH₂)_1-6het или

R₅ означает остаток аминокислоты, где заместители алкил, циклоалкил, фенил или арил являются незамещенными или замещенными,

U означает остаток формулы (III)

где

n равно от 0 до 5,

Х означает -СН или N,

Ra и Rb независимо означают О, S или N или С₀-С₈алкил, где один или более атомов углерода в цепи алкила могут быть заменены на гетероатом, который выбирают из О, S или N, и где алкил является незамещенным или замещенным,

Rd выбирают из группы, включающей

(a) -Re-Q-(Rf)_p(Rg)_q, или

(b) AR₁-D-AR₂, или

(c) AR₁-D-AR₂,

Rc означает Н или Rc и Rd вместе образуют циклоалкил или het, где если Rd и Rc образуют циклоалкил или het, то R₅ присоединен к образующемуся циклу через атом С или N,

р и q независимо равны 0 или 1,

Re означает С₁-С₈алкил или алкилиден, и Re является незамещенным или замещенным,

Q означает N, О, S, S(O) или S(O)₂,

Ar₁ и Ar₂ означают незамещенный или замещенный арил или het,

Rf и Rg каждый независимо отсутствуют или означает Н, -C₁-С₁₀алкил, С₁-С₁₀алкиларил, -ОН, -О-С₁-С₁₀алкил, -(СН₂)_0-6(С₃-С₇)диклоалкил, -O-(СН₂)_0-6арил, фенил, арил, фенилфенил, -(CH₂)_1-6het, -O-(CH₂)_1-6het, -OR₁₁, -С(O)-R₁₁, -C(O)-N(R₁₁)(R₁₂), -N(R₁₁)(R₁₂), -S-R₁₁, -S(O)-R₁₁, -S(O)₂-R₁₁, -S(O)₂-NR₁₁R₁₂, -NR₁₁-S(O)₂-R₁₂; S-C₁-С₁₀алкил, арил(С₁-С₄)алкил, het(С₁-С₄)алкил, где алкил, циклоалкил, het и арил являются незамещенными или замещенными, -SO₂-(C₁-С₂)алкил, -SO₂-(С₁-С₂)алкилфенил, -O-(С₁-С₄)алкил, или

Rg и Rf образуют цикл, который выбирают из het или арила, и

D означает -СО-, -С(O)- или С₁-С₇алкилен или арилен, -CF₂-, -О- или -S(O)_nr, где rn равно от 0 до 2, 1,3-диоаксолан или С₁-С₇алкил-ОН, где алкил, алкилен или арилен являются незамещенными или замещенными одним или более атомами галогена, ОН-группой, -O-C₁-С₆алкилом, -S-C₁-С₆алкилом или -CF₃-группой, или

D означает -N(Rh), где Rh означает Н, С₁-С₇алкил (незамещенный или замещенный), арил, -O(С₁-С₇циклоалкил) (незамещенный или замещенный), С(O)-(С₀-С₁₀)алкил, С(O)-(С₀-С₁₀)алкиларил, С-O-(С₁-С₁₀)алкил, С-O-(С₀-С₁₀)алкиларил или SO₂-(С₀-С₁₀)алкил, SO₂-(С₀-С₁₀)алкиларил),

R₆, R₇, R'₆ и R'₇ каждый независимо означает Н, -С₁-С₁₀алкил, -C₁-С₁₀алкоксигруппу, арил(С₁-С₁₀)алкоксигруппу, -ОН, -O-(С₁-С₁₀)алкил, -(СН₂)_0-6(С₃-С₇)циклоалкил, -O-(СН₂)_0-6арил, фенил, -(CH₂)_1-6het, -O-(CH₂)_1-6het, -OR₁₁, -C(O)-R₁₁, -C(O)-N(R₁₁)(R₁₂), -N(R₁₁)(R₁₂), -S-R₁₁, -S(O)-R₁₁, -S(O)₂-R₁₁, -S(O)₂-NR₁₁R₁₂, -NR₁₁-S(O)₂- R₁₂, где алкил, циклоалкил и арил являются незамещенными или замещенными, a R₆, R₇, R'₆ и R'₇ могут вместе образовывать циклическую систему, и

R₁₁ и R₁₂ независимо означают Н, C₁-С₁₀алкил, -(СН₂)_0-6(С₃-С₇)циклоалкил, -(СН₂)_0-6(СН)_0-1(арил)_1-2,-С(O)-(С₁-С₁₀)алкил, -С(O)-(СН₂)_1-6(С₃-С₇)циклоалкил, -С(O)-O-(СН₂)_0-6арил, -С(O)-(СН₂)_0-6-O-флуоренил, -С(O)-NH-(СН₂)_0-6арил, -С(O)-(СН₂)_0-6арил, -C(O)-(CH₂)_1-6het, -С(S)-(С₁-С₁₀)алкил, -С(S)-(СН₂)_1-6(С₃-С₇)циклоалкил, -С(S)-O-(СН₂)_0-6арил, -С(S)-(СН₂)_0-6-O-флуоренил, -C(S)-NH-(СН₂)_0-6-арил, -С(S)-(СН₂)_0-6арил, -C(S)-(CH₂)_1-6het, где алкил, циклоалкил и арил являются незамещенными или замещенными, или

R₁₁ и R₁₂ означают заместитель, который ускоряет перенос молекулы через клеточную мембрану, или

R₁₁ и R₁₂ вместе с атомом азота образуют het,

где алкильные заместители групп R₁₁ и R₁₂ являются незамещенными или замещенными одним или более заместителями, которые выбирают из группы, включающей С₁-С₁₀алкил, галоген, ОН, -O-(С₁-С₆)алкил, -S-(С₁-С₆)алкил или -CF₃,

замещенные циклоалкильные заместители групп R₁₁ и R₁₂ замещены одним или более заместителями, которые выбирают из группы, включающей С₁-С₁₀алкен, C₁-С₆алкил, галоген, ОН, -O-(С₁-С₆)алкил, -S-(С₁-С₆)алкил или -CF₃, и

замещенные фенильные или арильные заместители групп R₁₁ и R₁₂ замещены одним или более заместителей, которые выбирают из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C₁-C₄алкил, С₁-С₄алкоксигруппу, нитрогруппу, -CN, -O-С(O)-(С₁-С₄)алкил и -С(O)-O-(C₁-C₄)арил,

или его фармацевтически приемлемые соли.

Другие примеры ингибиторов IAP для применения по настоящему изобретению включают соединение формулы (Ia), описанное в заявке PCT/US2007/074790

или его фармацевтически приемлемые соли,

где

R₁ означает Н, С₁-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₂-С₄алкинил или С₃-С₁₀циклоалкил, при этом R₁ является незамещенным или замещенным,

R₂ означает Н, C₁-C₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₂-С₄алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, при этом R₂ является незамещенным или замещенным,

R₃ означает Н, CF₃, C₂F₅, C₁-C₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₂-С₄алкинил, СН₂-Z, или

R₂ и R₃ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, где алкил, алкенил, алкинил или гетероциклил являются незамещенными или замещенными,

Z означает Н, ОН, F, Cl, СН₃, CH₂Cl, CH₂F или CH₂OH,

R₄ означает С₀-С₁₀алкил, С₀-С₁₀алкенил, С₀-С₁₀алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, где С₀-С₁₀алкил или циклоалкил являются незамещенными или замещенными,

А означает het, который является незамещенным или замещенным,

D означает С₁-С₇алкилен или С₂-С₉алкенилен, С(O), О, NR₇, S(O)_r, C(O)-(С₁-С₁₀)алкил, O-(С₁-С₁₀)алкил, S(O)_r-(С₁-С₁₀)алкил, С(O)-(С₀-С₁₀)арилалкил, O(С₀-С₁₀)арилалкил или S(O)_r-(С₀-С₁₀)арилалкил, где алкил и арил являются незамещенными или замещенными,

r равно 0, 1 или 2

А₁ означает замещенный или незамещенный арил или незамещенный или замещенный het, где заместителями в арильном кольце и het являются галоген, алкил, (низш.)алкоксигруппа, NR₅R₆, CN, NO₂ или SR₅,

каждый Q независимо означает Н, С₁-С₁₀алкил, С₁-С₁₀алкоксигруппу, арил-(С₁-С₁₀)алкоксигруппу, ОН, O-(С₁-С₁₀)алкил, (СН₂)_0-6(С₃-С₇)циклоалкил, арил, арил(С₁-С₁₀)алкил, O-(СН₂)_0-6арил, (CH₂)_1-6het, het, O-(CH₂)_1-6het, -OR₁₁, C(O)R₁₁, -C(O)N(R₁₁)(R₁₂), N(R₁₁)(R₁₂), SR₁₁, S(O)R₁₁, S(O)₂R₁₁, S(O)₂-N(R₁₁)(R₁₂) или NR₁₁-S(O)₂-(R₁₂), где алкил, циклоалкил и арил являются незамещенными или замещенными,

n равно 1, 2 или 3, 4, 5, 6 или 7,

het означает 5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов в цикле, которые выбирают из N, О и S, или 8-12-членную конденсированную циклическую систему, которая включает одно 5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома в цикле, которые выбирают из N, О и S, при этом het является незамещенным или замещенным,

R₁₁ и R₁₂ независимо означают Н, C₁-С₁₀алкил, (СН₂)_0-6(С₃-С₇)циклоалкил, (СН₂)_0-6(СН)_0-1(арил)_1-2, С(O)-(С₁-С₁₀)алкил, -С(O)-(СН₂)_1-6(С₃-С₇)циклоалкил, -С(O)-O-(СН₂)_0-6арил, -С(O)-(СН₂)_0-6-O-флуоренил, C(O)-NH-(CH₂)_0-6арил, С(O)-(СН₂)_0-6арил, C(O)-(CH₂)_1-6het, -С(S)-(С₁-С₁₀)алкил, -С(S)-(СН₂)_1-6(С₃-С₇)циклоалкил, -С(S)-O-(СН₂)_0-6арил, -С(S)-(СН₂)_0-6-O-флуоренил, C(S)-NH-(СН₂)_0-6арил, -С(S)-(СН₂)_0-6арил или C(S)-(CH₂)_1-6het, C(O)R₁₁, C(O)NR₁₁R₁₂, С(O)OR₁₁, S(O)_nR₁₁, S(O)_mNR₁₁R₁₂, m равно 1 или 2, C(S)R₁₁, C(S)NR₁₁R₁₂, C(S)OR₁₁, где алкил, циклоалкил и арил являются незамещенными или замещенными, или R₁₁ и R₁₂ являются заместителями, которые ускоряют перенос молекул через клеточную мембрану, или

R₁₁ и R₁₂ вместе с атомом азота образуют het,

где алкильные заместители групп R₁₁ и R₁₂ являются незамещенными или замещенными одним или более заместителями, которые выбирают из группы, включающей C₁-С₁₀алкил, галоген, ОН, -O-(С₁-С₆)алкил, -S-(С₁-С₆)алкил, -CF₃ или NR₁₁R₁₂,

замещенные циклоалкильные заместители групп R₁₁ и R₁₂ замещены одним или более заместителями, которые выбирают из группы, включающей С₂-С₁₀алкен, C₁-С₆алкил, галоген, ОН, -O-(С₁-С₆)алкил, -S-(С₁-С₆)алкил, -CF₃ или NR₁₁R₁₂, и

замещенные het-заместители или арильные заместители групп R₁₁ и R₁₂ замещены одним или более заместителей, которые выбирают из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкоксигруппу, нитрогруппу, -CNO-C(O)-(C₁-C₄)алкил и -С(O)-O-(С₁-С₄)алкил,

R₅, R₆ и R₇ независимо означают водород, (низш.)алкил, арил, арил(низш.)алкил, циклоалкил или циклоалкил(низш.)алкил, C(O)R₅, S(O)R₅, C(O)OR₅, C(O)NR₅R₆ и

заместители групп R₁, R₂, R₃, R₄, Q, А и A₁ независимо означают галоген, гидроксигруппу, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, (низш.)алканоил, (низш.)алкоксигруппу, арил, арил(низш.)алкил, аминогруппу, амино(низш.)алкил, ди(низш.)алкиламиногруппу, (низш.)алканоил, амино(низш.)алкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, циано(низш.)алкил, карбоксигруппу, (низш.)карбалкоксигруппу, (низш.)алканоил, арилоил, (низш.)арилалканоил, карбамоил, N-моно- или N,N-ди(низш.)алкилкарбамоил, эфир (низш.)алкилкарбаминовой кислоты, амидиногруппу, гуанидин, уреидогруппу, меркаптогруппу, сульфогруппу, (низш.)алкилтиогруппу, сульфоаминогруппу, сульфонамид, бензосульфонамид, сульфонат, сульфанил(низш.)алкил, арилсульфонамид, галогензамещенный арилсульфонат, (низш.)алкилсульфинил, арилсульфинил, арил(низш.)алкилсульфинил, (низш.)алкиларилсульфинил, (низш.)алкилсульфонил, арилсульфонил, арил(низш.)алкилсульфонил, (низш.)арилалкил(низш.)алкиларилсульфонил, галоген(низш.)алкилмеркаптогруппу, галоген(низш.)алкилсульфонил, фосфоногруппу (-Р(=O)(ОН)₂), гидрокси(низш.)алкоксифосфорил или ди(низш.)алкоксифосфорил, (R₉)NC(O)-NR₁₀R₁₃, (низш.)алкиловый эфир карбаминовой кислоты или карбаматы или -NR₈R₁₄,

где

R₈ и R₁₄ являются одинаковыми или различными и независимо означают Н или (низш.)алкил, или

R₈ и R₁₄ вместе с атомом азота образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее гетроатомы азота в цикле и необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, которые выбирают из атомов азота, кислорода и серы, при этом указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным (низш.)алкилом, галогеном, (низш.)алкенилом, (низш.)алкинилом, гидроксигруппой, (низш.)алкоксигруппой, нитрогруппой, аминогруппой, (низш.)алкилом, аминогруппой, ди(низш.)алкиламиногруппой, цианогруппой, карбоксигруппой, (низш.)карбалкоксигруппой, формилом, (низш.)алканоилом, оксогруппой, карбамоилом, N-(низш.)- или N,N-ди(низш.)алкилкарбамоилом, меркаптогруппой или (низш.)алкилтиогруппой, и

R₉, R₁₀ и R₁₃ независимо означают водород, (низш.)алкил, галогензамещенный (низш.)алкил, арил, арил(низш.)алкил, галогензамещенный арил, галогензамещенный арил(низш.)алкил.

Предпочтительные соединения выбирают из группы, включающей:

- (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид,

- (S)-N-[(S)-циклогексил(этил-{(S)-1-[5-(4-фторбензоил)пиридин-3-ил]пропил}карбамоил)метил]-2-метиламинопропионамид,

- (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[5-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид, и

- N-[1-циклогексил-2-(2-{2-[(4-фторфенил)метиламино]пиридин-4-ил}пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-2-метиламинопропионамид,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Примеры других ингибиторов IAP включают соединения, описанные в заявке WO 05/097791, опубликованной 20 октября 2005 г., включенной в настоящее описание в качестве ссылки. Предпочтительным соединением формулы (I) является N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(6-фенетилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-илэтил]-2-метиламинопропионамид.

Другие ингибиторы IAP включают соединения, описанные в документах WO 04/005284, PCT/US2006/013984 и PCT/US2006/021850. Кроме того, ингибиторы IAP, пригодные для применения по настоящему изобретению включают соединения, описанные в документах WO 06/069063, WO 05/069888, US2006/0014700, WO 04/007529, US 2006/0025347, WO 06/010118, WO 05/069894, WO 06/017295, WO 04/007529 и WO 05/094818.

Одним из предпочтительных соединений является соединение A, (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид.

Соединение А можно получать, например, по следующей реакции:

Термин «арил», использованный в данном контексте, означает ароматический радикал, содержащий от 6 до 14 атомов углерода в цикле и не содержащий гетероатомов в цикле. Арил может означать моноциклическую или конденсированную бициклическую или трициклическую систему. Арил является незамещенным или замещенным одним или более, предпочтительно одним или двумя, заместителями, значения которых описаны в данном контексте. Как описано в данном контексте, арил может означать полностью ароматическую систему, не зависимо от того, является ли она моноциклической или бициклической. Однако, если арил содержит более одного цикла, то, как описано в данном контексте, по крайней одно из них является полностью ароматическим, в то время как другое кольцо(а) является частично ненасыщенным или насыщенным или полностью ароматическим. Предпочтительные примеры арила включают фенил, нафтил или инданил. Наиболее предпочтительным арилом является фенил.

Термин «het», использованный в данном контексте, означает гетероарильные и гетероциклические соединения, содержащие по крайней мере один гетероатом S, О или N. Более подробно, термин «het» означает 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов в цикле, которые выбирают из N, О и S, или 8-12-членную конденсированную циклическую систему, содержащую по крайней мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, которые выбирают из N, О и S. Примеры термина «het», использованного в данном контексте, включают незамещенный и замещенный пирролидил, тетрагидрофурил, тетрагидротиофурил, пиперидил, пиперазил, пуринил, тетрагидропиранил, морфолино, 1,3-диазапанил, 1,4-диазапанил, 1,4-оксазепанил, 1,4-оксатиапанил, фурил, тиенил, пиррил, пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, оксадиазолил, имидазолил, пирролидил, пирролидинил, тиазолил, оксазолил, пиридил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, изоксазолил, пиразинил, хинолил, изохинолил, пиридопиразинил, пирролопиридил, фуропиридил, индолил, бензофурил, бензотиофурил, бензиндолил, бензотиенил, пиразолил, пиперидил, пиперазинил, индолинил, морфолинил, бензоксазолил, пирролохинолил и т.п. Термин «het» означает также гетероарил. Примеры гетероарилов включают пиридил, пиримидинил, хинолил, тиазолил и бензотиазолил. Наиболее предпочтительными het являются пиридил, пиримидинил и тиазолил. Het может являться незамещенным или замещенным, как описано в данном контексте. Предпочтительными являются незамещенные het или замещенные het, содержащие заместители у атома углерода, которые выбирают из группы, включающей галоген, прежде всего фтор или хлор, гидроксигруппу, С₁-С₄алкил, такой как метил и этил, C₁-С₄алкоксигруппу, прежде всего метоксигруппу и этоксигруппу, нитрогруппу, -O-С(O)-(C₁-C₄)алкил или -С(O)-O-(C₁-C₄)алкил, карбамоил, N-моно- или N,N-ди(низш.)алкилкарбамоил, эфир (низш.)алкилкарбаминовой кислоты, амидиногруппу, гуанидин, уреидогруппу, меркаптогруппу, сульфогруппу, (низш.)алкилтиогруппу, сульфоаминогруппу, сульфонамид, сульфонат, сульфанил, SCN или нитрогруппу, или у атома азота, которые выбирают из группы, включающей C₁-C₄алкил, прежде всего метил и этил, -O-C(O)-(C₁-С₄)алкил или -С(O)-O-(C₁-C₄)алкил, такой как карбометоксигруппа или карбоэтоксигруппа. Если два заместителя вместе с атомом азота образуют het, следует понимать, что образующееся гетероциклическое кольцо является азотсодержащим кольцом, таким как азиридин, азетидин, азол, пиперидин, пиперазин, морфолин, пиррол, пиразол, тиазол, оксазол, пиридин, пиримидин, изоксазол и т.п., где указанный het может являться незамещенным или замещенным, как описано в данном контексте.

Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод, прежде всего фтор и хлор.

Термин «алкил», если не указано иное, в отдельности или в комбинации, означает алкил с прямой или разветвленной цепью, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и разветвленный пентил, н-гексил и разветвленный гексил и т.п.

Термин «циклоалкил» означает С₃-С₁₀циклоалкил, содержащий 3-10 атомов углерода в цикле, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, циклононил и т.п. Циклоалкил означает моноциклическую или конденсированную бициклическую систему. Предпочтительным является моноциклический циклоалкил. Кроме того, предпочтительным циклоалкилом являются циклопентил или циклогексил. Наиболее предпочтительным циклоалкилом является циклогексил. Циклоалкил может являться полностью насыщенным или частично ненасыщенным, хотя предпочтительным является полностью насыщенный циклоалкил. Термин, использованный в данном контексте, не означает арильные группы. Циклоалкильные группы являются незамещенными или замещенными любыми заместителями, как описано в данном контексте, предпочтительно галогеном, гидроксигруппой или C₁-С₆алкилом, таким как метил. Заместители, ускоряющие перенос молекул через клеточную мембрану, известны специалистам в области медицинской химии (см., например, статьи Gangewar S. и др., Drug Discov Today, т.2, cc.148-155 (1997), и Bundgaard H., Moss J., Pharma Res, т.7, с.885 (1990)). В большинстве случаев такие заместители являются липофильными заместителями. Указанные липофильные заместители включают С₆-С₃₀алкил, который является насыщенным, мононенасыщенным, полиненасыщенным, включая полиен, прерванный метиленовой группой, фенил, фенил, замещенный одним или двумя С₁-С₈алкилами, С₅-С₉циклоалкил, С₅-С₉циклоалкил, замещенный одним или двумя С₁-С₈алкилами, -Х₁-фенил, -Х₁-фенил, замещенный в фенильном цикле одним или двумя С₁-С₈алкилами, X₁-(C₅-С₉)циклоалкил или Х₁-(С₅-С₉)циклоалкил, замещенный одним или двумя С₁-С₈алкилами, где X₁ означает С₁-С₂₄алкил, который является насыщенным, мононенасыщенным или полиненасыщенным, а также с прямойм или с разветвленной цепью.

Термин «незамещенный» означает наличие только атома водорода в качестве заместителя.

Кроме описанных в данном контексте, любой из описанных выше заместеителей арил, het, алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил может являться незамещенным или независимо содержать не более 4, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, которые выбирают из группы, включающей галоген, такой как Cl или Br, гидроксигруппу, (низш.)алкил, такой как C₁-С₃алкил, (низш.)алкил, замещенный любым заместителем, как описано в данном контексте, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, (низш.)алканоил, (низш.)алкоксигруппу, такую как метоксигруппа, арил, такой как фенил или нафтил, замещенный арил, такой как фторфенил или метоксифенил, арил(низш.)алкил, такой как бензил, аминогруппу, моно- или ди(низш.)алкил, такой как диметиламиногруппа, (низш.)алканоиламиноацетиламиногруппа, амино(низш.)алкоксигруппу, такую как этоксиаминогруппа, нитрогруппу, цианогруппу, циано(низш.)алкил, карбоксигруппу, (низш.)карбалкоксигруппу, такую как метоксикарбонил, н-пропоксикарбонил или изопропоксикарбонил, (низш.)арилоил, такой как бензоил, карбамоил, N-моно- или N,N-ди(низш.)алкилкарбамоил, (низш.)алкиловый эфир карбаминовой кислоты, амидиногруппу, гуанидин, уреидогруппу, меркаптогруппу, сульфогруппу, (низш.)алкилтиогруппу, сульфаминогруппу, сульфонамид, бензосульфонамид, сульфонат, сульфанил(низш.)алкил, такой как метилсульфанил, сульфонаминогруппу, арилсульфонамид, галогензамещенный или незамещенный арилсульфонат, такой как хлорфенилсульфонат, (низш.)алкилсульфинил, арилсульфинил, арил(низш.)алкилсульфинил, (низш.)алкиларилсульфинил, (низш.)алкансульфонил, арилсульфонил, арил(низш.)алкилсульфонил, (низш.)арилалкил, (низш.)алкиларилсульфонил, галоген(низш.)алкилмеркаптогруппу, галоген(низш.)алкилсульфонил, такой как трифторметаналкоксифосфорил, мочевину и замещенную мочевину формулы (R₉)NC(O)N(R₁₀), (R₁₃), где R₉, R₁₀ и R₁₃ имеют значения, как описано выше, такие как мочевина или 3-трифторметилфенилмочевина, алкиловый эфир карб