Соли эфиров бензимидазолилпиридила и их содержащие составы

Соли эфиров бензимидазолилпиридила и их содержащие составы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение в основном относится к солям эфиров бензимидазолилпиридила и их содержащим составам. Более подробно настоящее изобретение относится к солям и лекарственным составам, включающим {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензоимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амин, и их смесям, а также к способам получения и применения указанных составов.

Предпосылки создания настоящего изобретения

Участие киназ в развитии рака является общеизвестным фактом. Например, связанные с онкогенезом киназы включают серин/треонинкиназы Raf и рецепторные тирозинкиназы (RTK). Оба вида киназ принимают участие в пути передачи сигнала и в основном фосфорилируют факторы транскрипции. Указанный путь включает киназы Raf, которые принимают участие в модуле передачи сигнала протеинкиназы, активируемой Ras/митогеном (киназа МАРК), который оказывает влияние и регулирует многие клеточные функции, такие как пролиферация, дифференциация, выживание, онкогенная трансформация и апоптоз.

Некоторые ингибиторы киназы Raf описаны в качестве агентов, проявляющих эффективность в подавлении пролиферации опухолевых клеток при испытании in vitro и/или in vivo (см., например, патенты US №6391636, 6358932, 6037136, 5717100, 6458813, 6204467 и 6268391). В других патентах и заявках предлагается применение ингибиторов киназы Raf для лечения лейкоза (см., например, патенты US №6268391 и 6204467 и опубликованные заявки на выдачу патентов US №20020137774, 20020082192, 20010016194 и 20010006975), или для лечения рака молочной железы (см., например, патенты US №6358932, 5717100, 6458813, 6268391 и 6204467 и опубликованную заявку на выдачу патента US №20010014679). Недавно по данным клинических испытаний было установлено, что ингибиторы киназы Raf-1, ингибирующие также киназу B-Raf, являются перспективными лекарственными агентами для лечения рака (Crump, Current Pharmaceutical Design, т.8, c. 2243-2248 (2002), Sebastien и др. Current Pharmaceutical Design, т.8, 2249-2253 (2002)).

Рецепторные тирозинкиназы (RTK), такие как рецепторная киназа эндотелиального фактора роста сосудов (VEGFR), являются трансмембранными полипептидами, которые регулируют развитие, рост и дифференциацию клеток, ремоделирование и регенерацию тканей у взрослых (см., например, статьи Mustonen Т. и др., J. Cell Biology, т.129, c. 895-898 (1995), van der Geer P. и др., Ann Rev. Cell Biol., т.10, c. 251-337 (1994). VEGF и члены подсемейства VEGF индуцируют проницаемость сосудов, миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток, а также индуцируют ангиогенез, образование и развитие сосудов (см. статьи Ferrara N. и др., Endocrinol. Rev., т.18, c. 4-25 (1997), Connolly D. и др., J.Biol. Chem., т.264, c. 20017-20024 (1989), Connolly D. и др., J.Clin. Invest., т.84, c. 1470-1478 (1989), Leung D. и др. Science, т.246, c. 1306-1309 (1989), Plouet J. и др., ЕМВО J., т.8, c. 3801-3806 (1989).

Ангиогенез является процессом, при котором в ткани образуются новые кровеносные сосуды и который является определяющим в росте раковых клеток. При развитии рака после того, как группа раковых клеток достигает определенного размера, приблизительно от 1 до 2 мм в диаметре, для раковых клеток требуется источник кровоснабжения для дальнейшего роста опухоли, т.к. диффузии уже недостаточно для обеспечения раковых клеток достаточным количеством кислорода и питательных веществ. Таким образом, следует предположить, что подавление ангиогенеза за счет ингибирования активности киназ, принимающих участие в ангиогенезе, приведет к остановке роста раковых клеток.

К одному из классов соединений, подавляющих ангиогенез и рост опухолей, оказывающих лечебное действие при раке, модулирующих приостановку клеточного цикла и/или ингибирующих активность киназ, таких как киназы Ras, Raf, мутантная B-Raf, VEGFR2 (KDR, Flk-1), FGFR2/3, c-Kit, PDGFRβ, CSF-1R, относятся соединения, так называемые эфиры бензимидазолилпиридила. Способы синтеза и применения различных эфиров бензимидазолилпиридила описаны в заявках WO 2003/082272 и WO 2005/032458, заявках US №60/712539, поданной 30 августа 2005, №60/731591, поданной 27 октября 2005, №60/774684, поданной 17 февраля 2006, №60/713108, поданной 30 августа 2005, и №60/832715, поданной 21 июля 2006, а также в заявках «Substituted Benzimidazoles And Methods Of Their Use», поданной 30 августа 2006 (USSN 11/513959), и «Substituted Benzimidazoles And Methods Of Preparation», поданной 30 августа 2006 (USSN 11/513745), в полном составе включенных в настоящее описание в качестве ссылок. Несмотря на высокую биологическую активность эфиров бензимидазолилпиридила, их недостаток заключается в низкой растворимости в воде при физиологическом значении рН.

Краткое описание настоящего изобретения

В одном объекте настоящего изобретения предлагаются соли эфиров бензимидазолилпиридила и способы получения таких солей. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соли соединений по настоящему изобретению характеризуются значительно более высокой растворимостью в воде по сравнению с основаниями, например в 2 раза и более. В другом объекте настоящего изобретения предлагаются композиции, составы и лекарственные средства, содержащие соли эфиров бензимидазолилпиридила, способы их получения и применения. Составы включают твердые и жидкие составы, включающие соли {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина в форме капсул и таблеток, а также в парентеральной форме. Составы можно вводить пероральным способом или другими стандартными способами. Составы по настоящему изобретению характеризуются улучшенной растворимостью в воде, более высокими скоростями растворения и улучшенной эффективностью действия/фармакокинетикой in vivo эфиров бензимидазолилпиридила по сравнению с другими формами соединений, такими как свободные основания и их соли.

В одном объекте настоящего изобретения предлагаются соли эфиров бензимидазолилпиридила, таких как {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амин формулы I.

Соли соединения формулы I включают ацетат, тозилат, сукцинат, лактат, малат, сульфат, малеат, цитрат, гидрохлорид, фосфат, этансульфонат и метансульфонат. В некоторых вариантах выбирают соли, минимальная растворимость которых в воде составляет по крайней мере 0,058 мг/мл.

В другом объекте настоящего изобретения предлагаются композиции, включающие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли эфиров бензимидазолилпиридила, такого как {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амин, и ПАВ. Многие фармацевтически приемлемые кислоты можно использовать в качестве исходных соединений для получения кислотно-аддивных солей по настоящему изобретению, при этом рКа кислоты, которую используют для получения кислотно-аддитивной соли, обычно составляет приблизительно 4,7 или менее 4,7. Например, в качестве кислоты для получения кислотно-аддитивных солей можно использовать уксусную кислоту, толуолсульфоновую ксилоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, серную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, хлористоводородную кислоту, фосфорную кислоту, этансульфоновую ксилоту и метансульфоновую кислоту.

В композициях и способах по настоящему изобретению, включая примеры, можно использовать любые пригодные ПАВ с величиной ГЛБ приблизительно 8 или более 8. Примеры ПАВ включают соединения полиоксиэтиленкасторового масла, сложные эфиры полиоксиэтилена и моно- и двухосновных жирных кислот, смеси моно- и диэфиров полиоксиэтилена и С₈-С₂₂жирных кислот и глицерина и моно-, ди- и триэфиров С₈-С₂₂жирных кислот, сукцинат d-α-токоферилполиэтиленгликоля 1000, сополимеры оксиэтилена и оксипропилена, сложные эфиры полиэтиленсорбита и жирных кислот, алкиловые простые эфиры полиоксиэтилена, диоктилсульфосукцинат натрия, лаурилсульфат натрия, сложные эфиры сорбита и жирных кислот, сложные эфиры сахаров и жирных кислот или смеси любых двух или более указанных ПАВ.

В другом объекте настоящего изобретения составы, описанные в данном контексте, можно перерабатывать в капсулы или таблетки. В некоторых вариантах общая масса соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или смеси любых двух или более из них, находящихся внутри капсулы или таблетки, составляет приблизительно от 0,01 мг до приблизительно 400 мг. В других вариантах капсула или таблетка покрыта полимером или желатином или инкапсулирована внутри желатиновой оболочки. В качестве капсул используют капсулу с твердой оболочкой или капсулу, состоящую из откручивающейся верхней и основной части.

В одном объекте настоящего изобретения предалагются способы получения составов по настоящему изобретению. Способы включают смешивание фармацевтически приемлемой соли {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина и ПАВ, при этом получают композицию/состав, как описано в данном контексте. В другом варианте способы включают смешивание соединения, {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина, фармацевтически приемлемой кислоты и ПАВ, при этом получают композиции, как описано в данном контексте. В некоторых вариантах соединение формулы I, кислоту и ПАВ смешивают следующим образом: сначала смешивают соединение и кислоту, при этом получают соль соединения, а затем смешивают соль соединения с ПАВ, при этом получают композицию, как описано в настоящем контексте. Соединение формулы I и кислоту можно смешать в отдельности, при этом получают пасту, или можно растворить соединение и кислоту в органическом растворителе, при этом получают соль соединения in situ.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается также фармацевтический упаковочный контейнер, включающий емкость для хранения одной или более капсул или таблеток, которые, в свою очередь, включают состав, описанный в вариантах осуществления настоящего изобретения.

Соли соединения формулы I и включающие их составы по настоящему изобретению можно использовать в фармацевтических составах или лекарственных средствах в качестве фармацевтических составов или лекарственных средств для лечения рака и/или подавления ангиогенеза у субъекта, нуждающегося в таком лечении. Таким образом, в еще одном объекте предлагаются способы лечения рака и/или подавления ангиогенеза у субъекта, которые заключаются во введении солей или составов субъекту. Можно использовать любую соль, описанную в данном контексте, включая, без ограничения перечисленным, мезилат, эзилат и малеат. В некоторых вариантах предлагаются способы лечения рака, которые заключаются во введении субъекту количества соли или состава, достаточного для обеспечения в плазме крови субъекта С_макс приблизительно от 0,1 до приблизительно 6000 нг/мл, приблизительно от 0,1 до приблизительно 1000 нг/мл, приблизительно от 0,1 до приблизительно 500 нг/мл или приблизительно от 0,1 до приблизительно 150 нг/мл, приблизительно от 0,1 до приблизительно 10 мг/мл соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или смеси двух или более из них, после введения однократной дозы.

В других вариантах предлагаются способы лечения рака, которые заключаются во введении субъекту количества соли или состава, достаточного для обеспечения в плазме крови субъекта постоянного уровня С_макс после введения 1, 2, 3, 4 или более раз в сут или в неделю приблизительно от 0,1 до приблизительно 6000 нг/мл, приблизительно от 0,1 до приблизительно 1000 нг/мл, приблизительно от 0,1 до приблизительно 500 нг/мл, приблизительно от 0,1 до приблизительно 150 нг/мл или приблизительно от 0,1 до приблизительно 10 нг/мл соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или смеси двух или более из них.

В еще одних вариантах предлагаются способы лечения рака, которые заключаются во введении субъекту количества соли или состава, достаточного для поддержания в плазме крови субъекта постоянного уровня С_макс после введения 1, 2, 3, 4 или более раз в сут или в неделю приблизительно от 0,1 до приблизительно 6000 нг/мл, приблизительно от 0,1 до приблизительно 1000 нг/мл, приблизительно от 0,1 до приблизительно 500 нг/мл, приблизительно от 0,1 до приблизительно 150 нг/мл или приблизительно от 0,1 до приблизительно 10 нг/мл соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или смеси двух или более из них.

В других вариантах предлагаются способы лечения рака, которые заключаются во введении субъекту количества состава, достаточного для обеспечения в плазме крови субъекта величины AUC в интервале времени от 0 до бесконечности после введения однократной пероральной дозы приблизительно от 0,01 до приблизительно 2500 мкг×ч/мл, приблизительно от 1 до приблизительно 2500 мкг×ч/мл, приблизительно от 1 до приблизительно 2000 мкг×ч/мл, приблизительно от 1 до приблизительно 1000 мкг×ч/мл, приблизительно от 1 до приблизительно 100 мкг×ч/мл или приблизительно от 1 до приблизительно 10 мкг×ч/мл соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или смеси двух или более из них.

В еще одном варианте предлагаются способы лечения рака, которые заключаются во введении субъекту количества состава, достаточного для обеспечения в плазме крови субъекта величины AUC в процессе введения доз в стационарных условиях после введения 1, 2, 3, 4 раза в сут или в неделю приблизительно от 0,01 до приблизительно 2500 мкг×ч/мл, приблизительно от 1 до приблизительно 2500 мкг×ч/мл, приблизительно от 1 до приблизительно 2000 мкг×ч/мл, приблизительно от 1 до приблизительно 1000 мкг×ч/мл, приблизительно от 1 до приблизительно 100 мкг×ч/мл, приблизительно от 0,1 до приблизительно 10 мкг×ч/мл или приблизительно от 0,1 до приблизительно 1 мкг×ч/мл соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или смеси двух или более из них. В указанных курсах лечения состав вводят 1, 2, 3, 4 раза или более в сут или в неделю.

В других вариантах предлагаются способы лечения рака, которые заключаются во введении субъекту количества соли или состава, достаточного для поддержания в плазме крови субъекта величины С_мин соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или смеси двух или более из них в стационарных условиях в период введения приблизительно от 0,1 до приблизительно 6000 нг/мл, приблизительно от 0,1 до приблизительно 1000 нг/мл, приблизительно от 0,1 до приблизительно 500 нг/мл, приблизительно от 0,1 до приблизительно 150 нг/мл или приблизительно от 0,1 до приблизительно 10 нг/мл. Для быстрого достижения равновесного уровня концентраций в плазме крови перед суточным введением соли или состава субъекту вводят насыщающую дозу соли или состава. Соотношение насыщающей дозы к суточной дозе составляет приблизительно от 3 до 20.

В еще одном варианте способа лечения рака рак выбирают из группы, включающей, без ограничения перечисленным, рак желчного пузыря, рак молочной железы, рак мозга, рак головы и шеи, рак печени, желчных путей, карциному, острый и хронический лимфоидный лейкоз, острый и хронический миелогенный лейкоз, миеломоноцитарный лейкоз, колоректальный рак, рак желудка, желудочно-кишечный стромальный рак, глиому, лимфомы, меланомы, множественные миеломы, миелопролиферативные заболевания, нейроэндокринный рак, рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, почечноклеточный рак, саркомы и рак щитовидной железы.

Краткое описание фигур

Фиг.1А. Микрофотография соединения формулы I в форме свободного основания (сканирующий электронный микроскоп, СЭМ).

Фиг.1Б. Микрофотография соединения формулы I в форме мезилата (сканирующий электронный микроскоп, СЭМ).

Фиг.1 В. Микрофотография соединения формулы I в форме эзилата (сканирующий электронный микроскоп, СЭМ).

Фиг.1Г. Микрофотография изображение соединения формулы I в форме малеата (сканирующий электронный микроскоп, СЭМ).

Фиг.2А. Сорбционные данные для соединения формулы I в форме свободного основания.

Фиг.2Б. Данные термогравиметрического анализа/дифференциального термического анализа (ТГА/ДТА) для соединения формулы I в форме свободного основания.

Фиг.3А. Сорбционные данные для соединения формулы I в форме мезилата.

Фиг.3Б. Данные ТГА/ДТА для соединения формулы I в форме мезилата.

Фиг.4А. Сорбционные данные для соединения формулы I в форме эзилата.

Фиг.4Б. Данные ТГА/ДТА для соединения формулы I в форме эзилата.

Фиг.5А. Сорбционные данные для соединения формулы I в форме малеата.

Фиг.5Б. Данные ТГА/ДТА для соединения формулы I в форме малеата.

Фиг.6. Сравнение сорбционных данных для соединения формулы I в форме свободного основания и его солей: -♦- свободное основание, -•- малеат, -■- эзилат, -×- мезилат.

Фиг.7. Концентрации соединения формулы I в форме свободного основания, мезилата и эзилата в плазме после введения однократной пероральной дозы 100 мг.

Подробное описание вариантов осуществления настоящего изобретения

В настоящем изобретении предлагаются соли эфиров бензимидазолилпиридила и составы, содержащие их. Такие составы можно использовать для ингибирования киназы RAF, которая является важным ферментом в пути МАРК. Составы можно использовать, например, для лечения пациентов, страдающих от рака и/или нуждающихся в ингибировании киназы RAF.

В данном контексте используются следующие сокращения и определения.

Термин «носитель-адсорбент» означает материалы, обычно твердые, которые используют для адсорбции и/или абсорбции жидкого состава.

Термин «АФИ» означает «активный фармацевтический ингредиент». Термин «АФИ», использованный в данном контексте, если не указано иное, означает соединение, {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амин.

Термин «AUC» означает «площадь под фармакокинетической кривой», т.е. графика зависимости концентрации соединения в плазме крови от времени.

Термин «целлюлоза» означает различные формы целлюлозы, используемые в фармацевтических составах, включая, без ограничения перечисленным, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (например, продукты №2208, 2906, 2910), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, микрокристаллическую целлюлозу и их смеси. Пригодные формы микрокристаллической целлюлозы для применения в составах по настоящему изобретению включают, без ограничения перечисленным, продукты под торговыми названиями AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (фирмы FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, Pa.) и их смеси.

Термин «С_макс» означает максимальную наблюдаемую концентрацию соединения в плазме, ткани или крови субъекта, которому вводили указанное соединение. С_макc обычно достигается за интервал от нескольких мин до нескольких ч после введения соединения субъекту и зависит от физикохимических и биологических свойств соединения.

Термин «С_мин» означает минимальную наблюдаемую концентрацию соединения в плазме, ткани или крови субъекта в течение интервала времени между введениями соединения. С_мин обычно наблюдается в конце интервала между введениями соединения.

Термин «в стационарных условиях», использованный в данном контексте, означает время в процессе повторного введения соединения в фиксированных дозах, когда величины С_мин и С_макс в каждый период между введениями не изменяются во времени. Величины С_мин и С_макс в каждый период между введениями могут увеличиваться в начале повторного введения соединения в процессе фиксированного курса лечения. Однако через некоторое время С_мин и С_макс в каждый период между введениями уже не изменяются с течением времени, и этот период называется «стационарные условия». Время достижения «стационарных условий» после повторного введения соединения в ходе фиксированного курса лечения зависит от скорости выведения соединения из крови субъекта.

Термин «натриевая соль кросскармелозы» означает сшитую натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы.

Термин «кроссповидон» означает водонерастворимый сшитый гомополимер 1-винил-2-пирролидинона, эмпирически определенная средняя молекулярная масса которого составляет более 1000000.

Термин «циклодекстрин» означает семейство циклических олигосахаридов, содержащих по-крайней мере 6 звеньев D-(+)-гликопиранозы.

«ДМСО» означает диметилсульфоксид.

«EtOАс» означает этилацетат.

«EtOH» означает этанол.

Термин «жирные кислоты», использованный в данном контексте, означает любых членов большого семейства моноосновных кислот, прежде всего присутствующих в животных и растительных жирах и маслах. В некоторых вариантах жирные кислоты включают алкильную или алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 6 до 22 атомов углерода и карбоксильную группу на одном из концевых фрагментов углеводородной цепи.

Термин «глицериды», использованный в данном контексте, означает сложные эфиры одной или нескольких кислот и глицерина. В некоторых вариантах кислоты являются жирными кислотами. Глицеридами со средней длиной цепи являются эфиры глицерина и жирных кислот со средней длиной цепи, содержащих от 6 до 12 атомов углерода, или, в некоторых вариантах, от 6 до 10 атомов углерода. Жирные кислоты со средней длиной цепи включают капроновую кислоту (С6), каприловую кислоту (С8), каприновую кислоту (С10) и лауриновую кислоту (С12). Длинноцепные глицериды включают сложные эфиры глицерина и длинноцепных жирных кислот, содержащих от 12 до 22 атомов углерода, или в некоторых вариантах от 12 до 18 атомов углерода.

«ПЭВП» означает полиэтилен высокой плотности.

«ТЖК» означает твердую желатиновую капсулу.

Термин «ГЛБ» означает гидрофобно-липофильный баланс, а именно соотношение водорастворимого и маслорастворимого фрагментов молекулы, которое определяют по следующей формуле:

ГЛБ=мас. % гидрофильного фрагмента молекулы/5.

(см. статьи Griffin W.C., Classification of Surface-Active Agents by "HLB", Journal of the Society of Cosmetic Chemists, т.1, с.311 (1949), Griffin W.C., Calculation of HLB Values of Non-Ionic Surfactants, Journal of the Society of Cosmetic Chemists, т.5, с.259 (1954).)

Термин «ЖХВР» означает жидкостную хроматографию высокого разрешения.

Термин «ГПМЦ» означает гидроксипропилметилцеллюлозу.

Термин «гидрофильный», использованный в данном контексте, означает материал, который быстро растворяется в воде или растворяет воду. Гидрофильными растворителями являются растворители, в которых растворяется или диспергируется растворимое вещество и которые также растворяются в воде или растворяют воду.

«ЛАГ» означает литийалюминий гидрид.

Термин «липид», использованный в данном контексте, означает любую группу органических соединений, включающую, без ограничения перечисленным, жиры, масла, воски, стеролы и триглицериды, которые не растворяются в воде, но растворяются в неполярных органических растворителях и являются маслянистыми на ощупь.

Термин «липофильный», использованный в данном контексте, означает материал, который быстро растворяется в липидах или растворяет липиды. Липофильными растворителями являются растворители, в которых растворяется или диспергируется растворимое вещество и которые также растворяются в липидах или растворяют их.

Термин «ЖХ-МС» означает жидкостную хроматографию и масс-спектроскопию.

«МеОН» означает метанол.

«МПЭГ» означает метоксиполиэтиленгликоль, полиэфир общей формулы СН₃О[CH₂CH₂O]_nH, характеризующийся широким молекулярно-массовым распределением. Средняя молекулярная масса МПЭГ, использованного в настоящем изобретении, если не указано иное, составляет приблизительно от 100 до 20000 г/моль или более.

«МТБЭ» означает метил-трет-бутиловый эфир.

«ЯМР» означает ядерный магнитный резонанс.

«ПЭГ» означает полиэтиленгликоль, простой полиэфир этиленгликоля общей формулы HO[CH₂CH₂O]_nH, характеризующийся широким молекулярно-массовым распределением. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения средняя молекулярная масса ПЭГ составляет приблизительно от 1000 г/моль до приблизительно 20000 г/моль. В других вариантах средняя молекулярная масса ПЭГ составляет приблизительно от 1000 г/моль до приблизительно 10000 г/моль, а в еще одних вариантах - приблизительно от 1000 г/моль до приблизительно 4000 г/моль.

Термин «фосфолипид», использованный в данном контексте, означает фосфор-содержащие липиды, состоящие в основном из жирных кислот, фосфатной группы и простого органического остатка, например, глицерина. Фосфолипиды также называют фосфатидами.

«ПЭО» означает полиэтиленоксид. Термин «полиэтиленоксид», использованный в данном контексте, если не указано иное, означает простой полиэфир, полимер этиленгликоля со средней молекулярной массой более 20000 г/моль. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения средняя молекулярная масса ПЭО составляет от более 2000 г/моль до 300000 г/моль. ПЭО можно использовать в форме сополимеров с другими полимерами.

Термин «кажущаяся рКа соединения формулы I» означает кажущуюся константу ионизации соединения формулы I, которую определяют по графику зависимости растворимости от рН. Таким образом, термин «кажущаяся рКа соединения формулы I» является комплексным термином, включающим три перекрывающиеся константы ионизации основных атомов азота в составе соединения формулы I.

Термин «повидон», использованный в данном контексте, означает полимер 1-винил-2-пирролидинон, который характеризуется широким молекулярно-массовым распределением. В некоторых вариантах средняя молекулярная масса повидона составляет приблизительно от 2500 г/моль до приблизительно 300000 г/моль или более.

«ОВ» означает относительную влажность.

«КТ» означает комнатную температуру.

Термин «СЭСДЛС» означает самоэмульгирующуюся систему доставки лекарственных средств.

Термин «искусственный желудочный сок», использованный в данном контексте, означает искусственный желудочный сок USP/NF.

Термин «СМЭСДЛС» означает самомикроэмульгирующуюся систему доставки лекарственных средств.

Термин «сорбитан», использованный в данном контексте, означает дегидратированный сорбит.

Термин «крахмал» означает сложный углевод, состоящий из амилазы и амилопектина. Термин «предварительно желированный крахмал» означает крахмал, обработанный химическим и/или механическим способами с целью разрушения всех или части гранул в присутствии воды с последующим высушиванием. Некоторые виды предварительно желированных крахмалов можно модифицировать с целью изменения их сжимаемости и текучести.

Термин «сахарожирные кислоты», использованный в данном контексте, означает жирную кислоту, к которой присоединен остаток сахара.

Термин «ПАВ», использованный в данном контексте, означает поверхностно-активное вещество и является веществом, которое снижает поверхностное натяжение среды, в которой оно растворено, и/или снижает натяжение на границе раздела раличных фаз и, соответственно, адсорбируется на границе раздела фаз жидкость/пар и/или других фаз. Кроме того, термин «ПАВ» означает также плохо растворимые вещества, которые снижают поверхностное натяжение жидкости при их самопроизвольном распределении по поверхности жидкости.

«ХТБА» означает хлорид трет-бутиламмония.

«АТФУК» означает ангидрид трифторуксусной кислоты.

«ТГФ» означает тетрагидрофуран.

«ТСХ» означает тонкослойную хроматографию.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает соль неорганического основания, органического основания, неорганической кислоты, органической кислоты или основных или кислотных аминокислот. Соли неорганических оснований включают, например, соли щелочных металлов, таких как натрий или калий, щелочноземельных металлов, таких как кальций, магний или алюминий, и соли аммония. Соли органических оснований включают, например, соли триметиламина, триэтиламина, пиридина, пиколина, этаноламина, диэтаноламина и триэтаноламина. Соли неорганических кислот включают, например, соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты. Соли органических кислот включают, например, соли муравьиной кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензенсульфоновой кислоты и пара-толуолсульфоновой кислоты. Соли основных аминокислот включают, например, соли аргинина, лизина и орнитина. Кислотные аминокислоты включают, например, аспартановую кислоту и глутамовую кислоту.

Термин «субъект», использованный в данном контексте, означает любое животное, на которое составы и способы по настоящему изобретению могут оказывать благориятное действие. Таким образом, соединение формулы I, его фармацевтически приемлемые соли или смеси двух или более из них можно вводить любому животному, на которое они оказывают благоприятное действие, с использованием способов лечения рака по настоящему изобретению. В предпочтительном варианте, без ограничения перечисленным, животным является млекопитающее, прежде всего, человек. Примеры других пригодных животных включают, без ограничения перечисленным, крыс, мышей, обезьян, собак, кошек, крупный рогатый скот, лошадей, свиней, овец и т.п.

Термин «лечение», использованный в данном контексте, означает снижение интенсивности симптомов, связанных с нарушением или заболеванием, или приостановку или замедление дальнейшего развития или ухудшения указанных симптомов, или профилактику заболевания или нарушения. Например, в зависимости от типа рака удовлетворительные результаты включают снижение скорости роста опухоли, приостановку роста опухоли, снижение размера опухоли, частичную или полную ремиссию рака или увеличение срока выживания или улучшенный клинический эффект.

Термин «сольват», использованный в данном контексте, означает ассоциацию растворителя с соединением в кристаллической форме. Ассоциация растворителя обычно связана с применением растворителя при синтезе, кристаллизации и/или перекристаллизации соединения.

Термин «гидрат», использованный в данном контексте, означает ассоциацию воды с соединением в кристаллической форме. Ассоциация воды обычно связана с применением воды при синтезе, кристаллизации и/или перекристаллизации соединения, и может быть вызвана гигроскопической природой соединения.

Термин «приблизительно», использованный в данном контексте, в комбинации с определенной численной величиной, означает величину в пределах ±10% от указанной величины.

Специалистам в данной области техники следует понимать, что некоторые материалы, отнесенные к различным категориям, таким как ПАВ, полимерный носитель или покрытие, могут также относиться к одной или нескольким других категорий, хотя они не перечислены в составе других категорий. Например, в некоторых вариантах гидроксипропилцеллюлоза является полимерным носителем, и/или в других вариантах ее используют в качестве покрытия капсулы или таблетки. Специалисты в данной области техники могут определить несколько категорий, к которым относятся такие материалы, хотя они упомянуты только в одной категории.

В одном объекте настоящего изобретения предлагаются соли, композиции и составы, содержащие соли эфиров бензимидазолилпиридила. Более подробно в настоящем изобретении описаны соли и составы, включающие соли соединения формулы I, а также способы получения и применения указанных составов. Формула I, как описано в данном контексте, означает {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амин следующей структуры

Специалистам в данной области техники представляется очевидным, что соединение формулы I может также существовать в форме сольватов и/или гидратов и что все такие сольваты включены в структуру формулы I.

Следует понимать также, что для органических соединений по настоящему изобретению характерно явление таутомеризма. Несмотря на то, что химическая структура представляет собой только одну таутомерную форму, следует понимать, что соединение формулы I включает все таутомерные формы данной структуры. Например, существует один возможный таутомер соединения формулы I структуры Ia.

Специалистам в данной области техники предствляется очевидным, что соединение формулы I и его таутомеры могут также существовать в форме сольватов и/или гидратов, которые также включены в соединение и/или структуру формулы I. Аналогичным образом, фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I включают также соответствующие сольваты и/или гидраты фармацевтически приемлемых солей соединения формулы I.

Соли и составы, их содержащие

В одном объекте настоящего изобретения предлагаются соли эфиров бензимидазолилпиридила, такие как {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амин. Соли соединения формулы I включают ацетат, тозилат, сукцинат, лактат, малат, сульфат, малеат, цитрат, гидрохлорид, фосфат и метансульфонат.В других вариантах соли выбирают из гидрохлорида {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина, этансульфоната {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина, метансульфоната {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил} (4-трифторметилфенил)амина или малеата {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина. В еще одном варианте соли соединения формулы I выбирают из солей, минимальная растворимость которых в воде в 2, 5 или 10 раз или более превышает растворимость свободного основания. Например, растворимость указанных солей может составлять по крайней мере приблизительно 0,058 мг/мл в дистиллированной воде.

В другом объекте настоящего изобретения предлагается композиция или состав, включающий фармацевтически-приемлемую кислотно-аддитивную соль {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина и ПАВ. Композиции и составы, описанные в данном контексте, могут быть твердыми или жидкими и обычно характеризуются улучшенными растворимостью и скоростью растворения по сравнению не переработанными в составы свободными основаниями или солями соединения формулы I.

Несмотря на то, что большинство фармацевтически приемлемых кислот можно использовать для получения кислотно-аддитивных солей по настоящему изобретению, обычно используют кислоты с рКа приблизительно 4,7 или менее 4,7. Поскольку кажущаяся рКа соединения формулы I составляет приблизительно 4,7, то, без ограничения перечисленным, кислоты с рКа приблизительно 4,7 или менее могут улучшить растворимость соединения. Таким образом, в некоторых вариантах композиций или составов по настоящему изобретению рКа кислоты, использованной для получения кислотно-аддитивных солей, составляет приблизительно от 4,7 до приблизительно -6. В других вариантах рКа кислоты, использованной для получения кислотно-аддитивной соли, составляет приблизительно от 4 до приблизительно - 6, приблизительно от 3 до приблизительно - 6, приблизительно от 2 до приблизительно - 6, приблизительно от 4,7 до приблизительно - 6, приблизительно от 4,7 до приблизительно - 4, приблизительно от 4,7 до приблизительно - 3, приблизительно от 4 до приблизительно - 5, приблизительно от 4 до приблизительно - 4, приблизительно от 4 до приблизительно - 3, приблизительно от 3 до приблизительно - 6, приблизительно от 3 до приблизительно - 5, приблизительно от 3 до приблизительно - 3 и приблизительно от 2,5 до приблизительно - 3.

Пригодные кислоты для получения кислотно-аддитивных солей по настоящему изобретению включают карбоновую кислоту, угольную кислоту, кислотно-аддитивную соль аминокислоты, аскорбиновую ксилоту, изоаскорбиновую кислоту, аминокислоту, полиаминокислоту, алкансульфоновую кислоту, неорганическую кислоту, поликислоту или смесь любых двух или более из них. Например, в качестве кислоты для получения кислотно-аддитивной соли можно использовать яблочную кислоту, л