Состав на основе тровентола

Состав на основе тровентола

Реферат

Область техники

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество вводимого путем ингаляции бронхорасширяющего агента, возможно, в комбинации с одним или более терапевтическими агентами для лечения бронхоспазмов и связанных с ними нарушений.

Предпосылки создания изобретения и уровень техники

Астму описывают как хроническое заболевание, которое включает воспаление легочных путей и бронхиальную гиперчувствительность, которые приводят к клиническому проявлению обструкции нижних дыхательных путей, которая обычно является необратимой. Патофизиология астмы или связанных с ней расстройств включает бронхостеноз, возникающий вследствие спазма бронхиальных гладких мышц и воспаления дыхательных путей и отека слизистой. Лечение астмы и других связанных с ней расстройств, как известно, проводится с применением β-2 агонистов, известных так же как агонисты β-2 адренорецепторов. Такие агонисты β-2 адренорецепторов, как известно, оказывают бронходилататорное действие на пациентов, приводя к ослаблению симптомов одышки. Более конкретно, как было показано, агонисты β-2 адренорецепторов повышают проводимость калиевых каналов к клеткам мышц дыхательных путей, что вызывает гиперполяризацию и релаксацию мембраны. β-2 адренорецепторы короткого действия, такие как сальбутамол и тербуталин, рекомендуются для облегчения хронических симптомов, в то время как агенты длительного действия, такие как сальметерол, формотерол и бамбутерол, предпочтительно, применяют в комбинации с другими лекарствами для длительного контроля за астмой.

Хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) представляет собой предотвращаемое и излечиваемое болезненное состояние, характеризующееся ограничением проходимости дыхательных путей, которое является не полностью обратимым. COPD (хроническое обструктивное заболевание легких) является «зонтичным» термином, описывающим болезни легких, связанные с непроходимостью дыхательных путей. Ограничение проходимости дыхательных путей обычно прогрессирует и связано с аномальным воспалительным ответом легких на ядовитые частицы или газы, появляющиеся, в основном, при курении сигарет.

Бронхорасширяющие средства (бронходилататоры) являются главной опорой терапии больных с установленной хронической обструктивной болезнью легких (COPD), но в настоящее время большинство пациентов используют β-агонисты.

В международной заявке № РСТ/ЕР98/03533 описаны составы растворов для применения в аэрозольном ингаляторе, содержащие активное вещество, диспергатор (пропеллент), включающий гидрофторалкан (HFA), сорастворитель, а также низколетучий компонент для увеличения массового медианного аэродинамического диаметра (ММАД) частиц аэрозоля при работе ингалятора.

В заявке WO 94/13262 предложено применение органических и неорганических кислот в качестве стабилизаторов, предотвращающих химическое разложение активного ингредиента в растворе аэрозоля, содержащем HFAs. Среди применяемых лекарственных веществ, которые описаны во многих примерах композиции, находится ипратропий бромид.

В заявках WO 96/32099, WO 96/32150, WO 96/32151 и WO 96/32345 описаны дозирующие ингаляторы для введения различных активных ингредиентов в суспензии в диспергаторе, при этом внутренние поверхности ингалятора полностью или частично покрыты одним или несколькими полимерами фторуглеводородов, возможно, в комбинации с нефторуглеводородными полимерами.

Тем не менее, некоторые исследователи описали составы, которые не требуют применения никакого поверхностно-активного вещества или сорастворителя. В заявке WO 93/11743 описаны составы, содержащие фторуглеводород или водородсодержащий фторуглеводородный диспергатор в сочетании с сальметеролом, сальбутамолом, пропионатом флутиказона или дипропионатом беклометазона. В этой заявке описаны также составы, содержащие фторуглеводород или водородсодержащий фторуглеводород в качестве диспергатора, которые не содержат никаких поверхностно-активных веществ и могут применяться почти с любым лекарством. Однако такие составы не подходят для некоторых лекарств, в частности, для ипратропия бромида.

Тровентол известен из советского патента №1532047.

Данное изобретение предусматривает активные, эффективные и стабильные фармацевтические композиции, содержащие только тровентол или тровентол в сочетании с одним или несколькими терапевтическими агентами, предпочтительно, для дозирующего ингалятора.

Цель данного изобретения состоит в создании фармацевтической композиции, содержащей тровентол и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент и, возможно, один или несколько терапевтических агентов.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа получения фармацевтической композиции, содержащей тровентол.

Еще одной целью данного изобретения является создание способа лечения млекопитающего, такого как человек, страдающего от заболеваний дыхательных путей и расстройств, таких как бронхоспазм и связанные с ним нарушения, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению.

Сущность изобретения

В соответствии с данным изобретением предусмотрена композиция аэрозоля, пригодная для лечения бронхоспазма и связанных с ним расстройств, включающая терапевтически эффективное количество тровентола, или одного, или в сочетании с одним или несколькими подходящими терапевтическими агентами и одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.

Согласно данному изобретению предусмотрен также способ подготовки дозирующего ингалятора, содержащего композицию аэрозоля согласно изобретению, при этом способ включает стадии:

а) добавления активных ингредиентов в контейнер;

б) добавления фармацевтических носителей к смеси по п. а);

в) запрессовку контейнера с дозирующим клапаном и загрузку в контейнер диспергатора (пропеллента).

Данное изобретение предусматривает также способ лечения млекопитающего, такого как человек, от заболеваний дыхательных путей, таких как бронхоспазм, нарушений, приводящих к бронхостенозу, при этом этот способ включает введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение относится к тровентолу, холинолитическому веществу. Тровентол представляет собой с точки зрения химии 8-азониабицикло[3.2.1]октан или 3-[2-(гидроксиметил)-1-оксо-2-фенилбутокси]-8,8-диметилйодид. Он доступен в виде белого микрокристаллического порошка и по своей природе не имеет запаха.

Молекулярный вес этого соединения равен 459,3 и точка плавления составляет 253-255°С.

Бронхолитическое действие тровентола выражается при различных методах введения - внутривенном, подкожном, оральном или при помощи ингаляции. Однако действие лекарства является более сильным и продолжительным при введении ингаляцией по сравнению с другими методами введения.

По сравнению с ипратропием тровентол приводит только к легкой форме мидриаза, и его действие на секрецию слюнных желез и мышцы кишечника является менее выраженным, и он не действует на холинореактивные системы ЦНС. Тровентол обладает слабыми периферическими н-холинолитическими свойствами, незначительным адренолитическим, антигистаминным и антисеротоническим действием. Даже при дозах, превышающих обычные терапевтические дозы, он является менее вредным для сердечно-сосудистой системы и дыхательной системы. Атропин является одним из антихолинергических лекарств, но приводит к некоторым вредным реакциям, некоторые из которых представляют собой сухость во рту, затруднение при проглатывании, лихорадку, запор, пелену перед глазами, задержку мочи у пожилых людей.

Дозирующие ингаляторы оказались эффективными системами для оральной и назальной доставки, которые широко применялись для доставки бронхорасширяющих и стероидных соединений астматикам, а также для доставки других соединений, таких как пентамидин и небронхорасширяющие противовоспалительные лекарства. Быстрое начало действия соединений, введенных таким способом, и отсутствие значительных побочных эффектов привели к получению составов, включающих большое число соединений, для введения таким способом.

Обычно лекарство доставляется пациенту при помощи диспергирующей системы, обычно включающей один или несколько пропеллентов, которые имеют соответствующее давление паров и которые пригодны для орального или назального введения.

Соответственно, данное изобретение предусматривает аэрозольные составы, которые содержат два или более лекарств в виде частиц, которые могут быть выбраны из подходящих комбинаций, упомянутых в данной заявке, или могут быть выбраны из любых других подходящих лекарств, применяемых в терапии при помощи ингаляторов. Лекарства, предпочтительно, представлены в форме, которая практически полностью не растворима в выбранном пропелленте.

Подходящие лекарства могут быть выбраны, например, из анальгетиков, например кодеина, дигидроморфина, эрготамина, фентанила или морфина; ангинальных препаратов, например дилтиазема, антиаллергенов, например кромогликата, кетотифена или недокромила; противоинфекционных средств, например цефалоспоринов, пенициллинов, стрептомицина, сульфонамидов, тетрациклинов и пентамидина; антигистаминных средств, например метапирилена; противовоспалительных средств, например флунизолида, будесонида, типредана или триамцинолона ацетонида; противокашлевых препаратов, например носкапина; бронхорасширяющих средств, например эфедрина, адреналина, фенотерола, формотерола, изопреналина, метапротеренола фенилэфрина, фенилпропаноламина, пирбутерола, репротерола, римитерола, тербуталина, изоэтарина, тулобутерола, изоэтарина, тулобутерола орципреналина или (-)-амино-3,5-дихлор-[альфа]-[[[6-[2-(2-пиридинил)этокси]гексил]амино]- метил]бензолметанола; диуретиков, например амилорида; антихолинергических средств, например ипратропия, атропина или окситропия; гормонов, например кортизона, гидрокортизона или преднизолона; ксантинов, например аминофиллина, холина теофиллината, лизина теофиллината или теофиллина; и терапевтических белков и пептидов, например инсулина или глюкагона. Для специалистов в данной области очевидно, что где это подходит, лекарства могут применяться в виде солей (например, в виде солей щелочных металлов или аминов или солей присоединения к кислотам) или в виде сложных эфиров (например, низших алкиловых эфиров) или в виде сольватов (например, гидратов) для оптимизации активности и/или стабильности лекарства и/или для минимизации растворимости лекарства в пропелленте.

Следовательно, данное изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую тровентол, которая не приводит к появлению побочных эффектов, характерных для атропина.

Таким образом, данное изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую тровентол и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент и, возможно, один или несколько других терапевтических агентов.

Данное изобретение предусматривает состав, содержащий тровентол, предпочтительно, в виде состава в дозирующем ингаляторе (MDI), который может быть применен для лечения заболеваний дыхательных путей. Контейнеры для аэрозольных составов обычно включают емкость (резервуар или контейнер), соединяющуюся с клапаном. Клапан содержит клапанный шток, через который распределяются составы. Обычно клапан содержит прокладку из каучука, предназначенную для возвратно-поступательного движения штока клапана, которая предохраняет от утечки пропеллента из контейнера. Дозирующие ингаляторы содержат клапан, который устроен так, чтобы доставлять дозированное количество аэрозольного состава реципиенту при запуске. Клапаны для MDIs доступны от производителей, хорошо известных в области получения аэрозолей, например, от Valois, France, Bespak pic, United Kingdom и 3M-Neotechnic Limited, United Kingdom.

Композиция по изобретению вводится путем ингаляции с целью обеспечения эффективного местного действия и предотвращения возникновения нежелательных системных эффектов. Терапевтически эффективная доза тровентола при введении путем ингаляции предпочтительно составляет 40-640 мкг. Композиция по изобретению может также содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты для получения подходящего состава и может быть получена в виде состава для дозирующего ингалятора.

Аэрозольный состав по изобретению может включать в дополнение к тровентолу один или более терапевтических агентов и, по меньшей мере, один пропеллент, другие фармацевтически приемлемые агенты, такие как сорастворители, антиоксиданты или поверхностно-активные вещества.

Пропеллент по данному изобретению включает, по меньшей мере, один пропеллент, выбранный из пропеллента 11 (дихлордифторметан), пропеллента 12 (монофтортрихлорметан), пропеллента 114 (дихлортетрафторэтан), 1,1,1,2-тетрафторэтана (HFA 134а) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропана (HFA 227) или смесей двух или более таких галогензамещенных углеводородов.

Однако были проблемы, связанные со стабилизацией фармацевтических аэрозольных составов, полученных с применением нового класса пропеллентов HFA. Фармацевтические аэрозольные составы обычно представляют собой раствор или суспензию. Возможна также смесь суспензии и некоторого количества (возможно следов) растворенного лекарства, но это обычно нежелательно. Некоторые составы в виде растворов имеют недостаток, состоящий в том, что лекарство, содержащееся в них, более подвержено разложению. Далее, могут быть проблемы, связанные с регулированием размера капель, который влияет на терапевтический профиль. По этой причине обычно предпочтительными являются суспензии.

Составы по изобретению могут быть получены путем диспергирования лекарственного вещества в выбранном пропелленте в соответствующем контейнере, например, с помощью ультразвука. Процесс желательно проводить в безводных условиях, чтобы избежать каких-либо вредных воздействий влаги на стабильность суспензии.

Составы по изобретению образуют слабо флоккулированные суспензии при стоянии, но неожиданно обнаружили, что эти суспензии могут быть легко редиспергированы при умеренном перемешивании с получением суспензий с прекрасными характеристиками доставки, пригодных для применения в ингаляторах под давлением, даже после продолжительного хранения. Минимизация или, предпочтительно, исключение применения эксципиентов, например, поверхностно-активных веществ, сорастворителей и т.п. в аэрозольных составах по изобретению также предпочтительно, так как составы получаются без вкуса и запаха, меньше раздражают и менее токсичны, чем обычные составы.

В суспензиях по изобретению размер частиц обычно регулируется во время получения размером твердых частиц лекарственного вещества, обычно путем микронизации. Однако, когда суспендированное лекарство имеет достаточную растворимость в пропелленте, процесс, известный как «созревание Оствальда», может привести к росту размера частиц. Кроме того, частицы могут иметь тенденцию к агрегации или прилипанию к частям MDI, например резервуару или клапану. Кроме того, лекарство может иметь тенденцию быть абсорбированными любыми не обработанными и/или не содержащими покрытия каучуковыми компонентами клапана, особенно, во время хранения в течение длительного времени. В частности, предпочтительно абсорбируются мелкие частицы. Эффект созревания Оствальда и, особенно, осаждение лекарства могут особенно сказываться в случае активных лекарств, которые обычно содержатся в составах в небольших дозах.

Согласно предпочтительному варианту изобретения аэрозоль может содержать терапевтически эффективное количество тровентола с одним или более терапевтическими агентами и/или пропеллентом 11, или пропеллентом 114, или их комбинацией, и/или пропеллентом 12.

Согласно другому предпочтительному варианту данного изобретения аэрозоль может содержать терапевтически эффективное количество тровентола с одним или более терапевтическими агентами и/или пропеллентом 11, или пропеллентом 114, или их комбинацией, и/или пропеллентом 12 с одним или более поверхностно-активными веществами.

Фармацевтические аэрозольные составы обычно представляют собой суспензию лекарственного вещества, одного или более жидких пропеллентов, возможно, сопропеллента и, возможно, адъюванта, такого как растворитель или поверхностно-активные вещества, и/или других эксципиентов. Аэрозольный состав находится в резервуаре под давлением. Проблемы, упомянутые выше, были вызваны добавлением одного или более адъювантов, таких как спирты, алканы, диметиловый эфир, поверхностно-активные вещества (например, включая фторированные и нефторированные поверхностно-активные вещества, карбоновые кислоты, полиэтоксилаты и т.д.), и даже обычных хлорфторуглеводородных пропеллентов в небольших количествах для минимизации возможного повреждения слоя озона.

Пробовали вводить различные поверхностно-активные вещества, такие как масло, в том числе кукурузное масло, оливковое масло, масло хлопковых семян и подсолнечное масло, минеральные масла типа жидкого парафина, олеиновой кислоты, а также фосфолипиды, такие как лецитин или эфиры сорбитана и жирных кислот, например, сорбитана олеат. Лецитин при применении в составе приводит к получению довольно хорошего качества суспензий.

Поверхностно-активное вещество можно применять в концентрации от 0,001 до 100% от веса лекарства, предпочтительно, в количестве 1-50%, более предпочтительно, в концентрации 5-30%. Концентрация поверхностно-активного вещества по изобретению может быть равна, например, примерно 10%.

Предпочтительно, чтобы каждая доставляемая из MDI доза была близка к переносимым дозам. Следовательно, предпочтительно, чтобы состав был практически гомогенным при введении дозы во время запуска дозирующего клапана. Предпочтительно также, чтобы концентрация суспензии не менялась значительно при хранении в течение длительного времени.

Таким образом, в композициях для ингаляции очень важен размер частиц. Предпочтительный размер частиц находится в пределах от 2 мкм до 5 мкм. Было также установлено, что размер частиц оказывает значительное влияние на количество активного вещества в аэрозоле, которое доставляется при ингаляции.

По одному варианту лекарства смешивали с пропеллентом 11, или с пропеллентом 114, или с их комбинацией, смесью заполняли контейнеры, обжимали их и загружали пропеллент 12. Было установлено, что эта методика обеспечивала получение низких доз мелких частиц. Затем повторяли опыты, когда и лекарства и/или поверхностно-активное вещество измельчали до микрочастиц с пропеллентом 11, или с пропеллентом 114, или с их комбинацией с получением суспензии, затем заполняли суспензией резервуары и загружали пропеллент 12. Это приводило к получению дозы с более мелкими частицами по сравнению с CFC аэрозолями, где не производили микроизмельчения, описанного выше. Следовательно, микроизмельчение можно осуществлять для получения дозы с более мелкими частицами.

По другому варианту данного изобретения предусмотрен способ получения аэрозольного состава по изобретению, при этом способ включает: (а) добавление лекарств и/или поверхностно-активного вещества вместе с пропеллентом 11, или пропеллентом 114, или с их смесью; (б) заполнение резервуара суспензией; (в) запрессовку подходящего клапана и (г) загрузку пропеллента 12 через клапан.

Согласно еще одному предпочтительному варианту данного изобретения композиция аэрозоля может содержать терапевтически эффективное количество тровентола вместе с одним или более терапевтическими агентами и/или 1,1,1,2-тетрафторэтаном (HFA 134а), или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторэтаном (HFA 227) или их комбинацией.

Согласно другому аспекту данного изобретения предусмотрен способ получения указанной выше композиции аэрозоля, при этом способ включает: (а) добавление терапевтически эффективного количества тровентола вместе с одним или более терапевтическими агентами в контейнер; (б) запрессовку дозирующего клапана в контейнер; (в) загрузку в контейнер или 1,1,1,2-тетрафторэтана (HFA 134а), или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторэтана (HFA 227) или их комбинации.

Согласно еще одному предпочтительному аспекту данного изобретения композиция аэрозоля может содержать терапевтически эффективное количество тровентола вместе с одним или более терапевтическими агентами и/или 1,1,1,2-тетрафторэтаном (HFA 134а), или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторэтаном (HFA 227), или их комбинацией и сорастворитель. В этом случае сорастворитель предпочтительно имеет большую полярность, чем пропеллент.

Обычно сорастворитель содержится в количестве от 0,01 до 5% (от веса состава). Используемый сорастворитель может быть выбран из группы гликолей, в частности, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля и глицерина, или из спиртов, таких как этанол. Обычно сорастворителем является этанол.

Согласно предпочтительному аспекту данного изобретения предусмотрен способ получения указанной выше композиции, при этом способ включает: (а) добавление лекарств в контейнер, (б) добавление сорастворителя к лекарствам и воздействие ультразвука, (в) запрессовку дозирующего клапана в контейнер, (г) загрузку в контейнер или 1,1,1,2-тетрафторэтана (HFA 134а), или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторэтана (HFA 227) или их комбинации.

Согласно еще одному предпочтительному варианту композиция аэрозоля может содержать терапевтически эффективное количество тровентола вместе с одним или более терапевтическими агентами и/или 1,1,1,2-тетрафторэтаном (HFA 134а), или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторэтаном (HFA 227) или их комбинацией, поверхностно- активное вещество и указанный выше сорастворитель.

Поверхностно-активный агент стабилизирует состав и способствует смазке системы клапана в ингаляторе. Поверхностно-активные агенты могут быть выбраны, например, из Polysorbate 20. Polysorbate 80, Myvacet 9-54, Myvacet 9-08, изопропилмиристата, олеиновой кислоты, Brij, этилолеата, глицерилтриолеата, глицерилмонолаурата, глицерилмоноолеата, глицерилмоностеарата, глицерил-монорицинолеата, цетилового спирта, стеарилового спирта, цетилпиридиний- хлорида, блок-полимеров, натуральных масел, поливинилпирролидона, эфиров сорбитана и жирных кислот, таких как триолеат сорбитана, полиэтоксилированные эфиры сорбитана и жирных кислот (например, полиэтоксилированный триолеат сорбитана), олеат сорбимакроголя, синтетических амфотензидов (тритонов), эфиров окиси этилена и продуктов конденсации октилфенола с формальдегидом, фосфатидов, таких как лецитин, полиэтоксилированных жиров, полиэтоксилированных олеотриглицеридов и полиэтоксилированных жирных спиртов.

Поверхностно-активные агенты предпочтительно применяют в количестве 0,02-50% от веса тровентола.

Согласно другому аспекту данного изобретения предусмотрен способ получения описанной выше композиции, при этом способ включает: (а) добавление лекарств в контейнер, (б) добавление сорастворителя к лекарствам, а также раствора поверхностно-активного вещества и воздействие ультразвуком, (в) запрессовку дозирующего клапана в контейнер, (г) загрузку в контейнер или 1,1,1,2-тетрафторэтана (HFA 134а), или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторэтана (HFA 227) или их комбинации.

Согласно другому аспекту данного изобретения композиция аэрозоля может содержать терапевтически эффективное количество тровентола, наполнитель и указанный выше пропеллент. Наполнитель действует как носитель для лекарства для доставки в легкие. Наполнитель может содержаться в концентрации 10-500% от веса лекарства, более предпочтительно, в пределах от 10 до 300%. Наполнитель может быть выбран из класса сахаридов, включая моносахариды, дисахариды, полисахариды и сахарные спирты, такие как арабиноза, глюкоза, фруктоза, рибоза, манноза, сахароза, тергалоза, лактоза, мальтоза, крахмалы, декстран или маннит.

Согласно предпочтительному аспекту изобретения предусмотрен способ получения описанной выше композиции аэрозоля, который включает: (а) добавление активных ингредиентов в контейнер, (б) добавление наполнителя к активным ингредиентам, (в) запрессовку дозирующего клапана в контейнер и (г) загрузку пропеллента в контейнер.

Согласно предпочтительному аспекту данного изобретения композиция аэрозоля может содержать, по меньшей мере, один терапевтически эффективный изомер тровентола, поверхностно-активное вещество и/или 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134а), или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторэтан (HFA 227), или их комбинацию. Поверхностно-активное вещество может быть выбрано из класса солей стеариновых кислот, предпочтительно, магниевой соли стеариновой кислоты, или из сложных эфиров, таких как аскорбилпальмитат, изопропилмиристат, Tween 20, Tagat TO V, Myvacet и сложных эфиров токоферола, предпочтительно, оно является изопропилмиристатом. Поверхностно-активное вещество применяют в концентрации от 0,01 до 5%.

Согласно предпочтительному аспекту данного изобретения предусмотрен также способ получения описанной выше композиции аэрозоля, который включает: (а) добавление лекарств в контейнер, (б) добавление к ним (а) поверхностно-активного вещества, (в) запрессовку дозирующего клапана в контейнер, (г) загрузку в контейнер или 1,1,1,2-тетрафторэтана (HFA 134а), или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторэтана (HFA 227) или их комбинации.

Состав по изобретению может также содержать антиоксиданты, такие как лимонная кислота и бензалконийхлорид.

Данное изобретение предусматривает также способ лечения у млекопитающего, такого как человек, заболеваний дыхательных путей, таких как астма, расстройства, приводящие к возникновению бронхостеноза, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению.

Специалисту в данной области очевидно, что можно осуществить различные замены и модификации изобретения, описанного в данной заявке, не выходя за рамки изобретения. Следовательно, должно быть ясно, что хотя настоящее изобретение было описано в отношении предпочтительных вариантов и возможных признаков, специалисты могут произвести модификацию и изменения общих понятий, описанных в данной заявке, и также модификации и изменения должны рассматриваться как входящие в объем изобретения.

Следующие ниже примеры приведены только для иллюстрации изобретения и никоим образом не ограничивают объем данного изобретения.

Пример 1: Ингалятор с CFC.

А.

Ингредиенты	Колич-во/контейнер
Тровентол	9,6 мг
Лецитин	0,96 мг
Пропеллент 11	4,5 г
Пропеллент 12	11,6 г

а) добавьте тровентол в контейнер,

б) добавьте Пропеллент 11 и раствор поверхностно-активного вещества к тровентолу и обработайте смесь ультразвуком,

в) осуществите запрессовку дозирующего клапана в контейнере и обработайте ультразвуком и

г) загрузите Пропеллент 12 при помощи клапана.

В.

Ингредиенты	Колич-во/контейнер
Тровентол	9,6 мг
Триолеат сорбитана	2,4 мг
Пропеллент 11	4,5 г
Пропеллент 12	11,6 г

а) добавьте тровентол в контейнер,

б) добавьте Пропеллент 11 и раствор поверхностно-активного вещества к тровентолу и обработайте смесь ультразвуком,

в) осуществите запрессовку дозирующего клапана в контейнер и обработайте ультразвуком и

г) загрузите Пропеллент 12 при помощи клапана.

Пример 2: Ингалятор с HFA.

А.

Ингредиенты	Колич-во/контейнер
Тровентол	9,6 мг
HFA 134а	18,2 г
Тровентол	19,2 мг
HFA 134a	18,2 г

а) добавьте лекарство в контейнер,

б) осуществите запрессовку дозирующего клапана в контейнер,

в) загрузите в контейнер 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134a).

В.

Ингредиенты	Колич-во/контейнер
Тровентол	9,6 мг
Абс. Спирт 2%	0,364 г
Лецитин 0,02%	0,00192 мг
HFA 134a	17,83 г

а) добавьте лекарство в контейнер,

б) добавьте спирт и раствор поверхностно-активного вещества к (а) и включите ультразвук,

в) осуществите запрессовку дозирующего клапана в контейнер,

г) загрузите в контейнер 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134a).

С.

Ингредиенты	Колич-во/контейнер
Тровентол	9,6 мг
HFA 227	20,6 г

а) добавьте лекарство в контейнер,

б) осуществите запрессовку дозирующего клапана в контейнер,

в) загрузите в контейнер 1,1,1,2,3,3,3-гептафторэтан (HFA 227).

1. Состав аэрозоля для лечения бронхоспазмов и связанных с этим расстройств, содержащий терапевтически эффективное количество тровентола, пропеллент и один или более фармацевтически приемлемых носителей, отличающийся тем, что тровентол микроизмельчен вместе с пропеллентом.

2. Состав аэрозоля по п.1, отличающийся тем, что тровентол содержится в количестве 40-640 мкг.

3. Состав аэрозоля по п.1, отличающийся тем, что пропеллент выбран из группы, состоящей из пропеллента 11 (дихлордифторметан), пропеллента 12 (монофтортрихлорметан), пропеллента 114 (дихлортетрафторэтан), 1,1,1,2-тетрафторэтана (HFA 134а) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропана (HFA 227) или их смесей.

4. Состав аэрозоля по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит один или более других терапевтических агентов.

5. Состав аэрозоля по п.4, отличающийся тем, что указанные терапевтические агенты выбраны из группы, состоящей из анальгетиков, например кодеина, дигидроморфина, эрготамина, фентанила или морфина; ангинальных препаратов, например дилтиазема, антиаллергенов, например кромогликата, кетотифена или недокромила; противоинфекционных средств, например цефалоспоринов, пенициллинов, стрептомицина, сульфонамидов, тетрациклинов и пентамидина; антигистаминных средств, например метапирилена; противовоспалительных средств, например флунизолида, будесонида, типредана или триамцинолона ацетонида; противокашлевых препаратов, например носкапина; бронхорасширяющих средств, например эфедрина, адреналина, фенотерола, формотерола, изопреналина, метапротеренола фенилэфрина, фенилпропаноламина, пирбутерола, репротерола, римитерола, тербуталина, изоэтарина, тулобутерола, изоэтарина, тулобутерола орципреналина или (-)-амино-3,5-дихлор-[альфа]-[[[6-[2-(2-пиридинил)этокси]гексил]амино]метил]бензол- метанола; диуретиков, например амилорида; антихолинергических средств, например ипратропия, атропина или окситропия; гормонов, например кортизона, гидрокортизона или преднизолона; ксантинов, например аминофиллина, холина теофиллината, лизина теофиллината или теофиллина; и терапевтических белков и пептидов, например инсулина или глюкагона.

6. Состав аэрозоля по п.1, отличающийся тем, что указанный фармацевтический носитель выбран из группы, состоящей из сорастворителей, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ, поверхностно-активных агентов и наполнителей, применяемых в отдельности или в комбинации.

7. Состав аэрозоля по п.6, отличающийся тем, что он содержит поверхностно-активный агент, выбранный из группы, состоящей из растительных масел, таких как кукурузное масло, оливковое масло, хлопковое масло и подсолнечное масло; из минеральных масел, таких как жидкий парафин, олеиновой кислоты и фосфолипидов, таких как лецитин или эфиры сорбитана и жирных кислот, таких как олеат сорбитана, или из смесей этих веществ.

8. Состав аэрозоля по п.7, отличающийся тем, что поверхностно-активный агент содержится в количестве от 0,001 до 100%, предпочтительно в количестве от 5 до 30%, в расчете на вес тровентола.

9. Состав аэрозоля по п.6, отличающийся тем, что он содержит сорастворитель, выбранный из группы гликолей, таких как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и глицерин, или из группы спиртов, таких как этанол.

10. Состав аэрозоля по п.9, отличающийся тем, что сорастворитель содержится в количестве от 0,01 до 5% в расчете на вес тровентола.

11. Состав аэрозоля по п.6, отличающийся тем, что он содержит поверхностно-активное вещество, выбранное из Polysorbate 20, Polysorbate 80, Myvacet 9-54, Myvacet 9-08, изопропил-миристата, олеиновой кислоты, Brij, этилолеата, глицерилтриолеата, глицерилмоно-лаурата, глицерилмоноолеата, глицерилмоностеарата, глицерилмоно-рицинолеата, цетилового спирта, стеарилового спирта, цетилпиридиний-хлорида, блок-полимеров, натуральных масел, поливинилпирролидона, эфиров сорбитана и жирных кислот, таких как триолеат сорбитана, полиэтоксилированные эфиры сорбитана и жирных кислот (например полиэтоксилированный триолеат сорбитана), олеат сорбимакроголя, синтетических амфотензидов (тритонов), эфиров окиси этилена и продуктов конденсации октилфенола с формальдегидом, фосфатидов, таких как лецитин, полиэтоксилированных жиров, полиэтоксилированных олеотриглицеридов и полиэтоксилированных жирных спиртов или из смесей этих веществ.

12. Состав аэрозоля по п.6, отличающийся тем, что он содержит поверхностно-активный агент в концентрации от 0,02 до 50% в расчете на вес лекарственного вещества тровентола.

13. Состав аэрозоля по п.6, отличающийся тем, что он содержит наполнитель, выбранный из класса сахаридов, включая моносахариды, дисахариды, полисахариды и сахарные спирты, такие как арабиноза, глюкоза, фруктоза, рибоза, манноза, сахароза, тергалоза, лактоза, мальтоза, крахмалы, декстран или маннит.

14. Состав аэрозоля по п.13, отличающийся тем, что он содержит наполнитель в концентрации 10-500% в расчете на вес тровентола.

15. Состав аэрозоля по п.1, отличающийся тем, что он состоит из тровентола и HFA 134а или НFА 227.

16. Состав аэрозоля по п.1, отличающийся тем, что он содержит тровентол, лецитин и пропеллент.

17. Состав аэрозоля по п.1, отличающийся тем, что он содержит тровентол, этанол в количестве от 1 до 3% от веса состава, лецитин в количестве от 0,01 до 0,1% от веса тровентола и пропеллент.

18. Состав аэрозоля для лечения бронхоспазмов и связанных с этим расстройств, содержащий тровентол в количестве 40-640 мкг, пропеллент, поверхностно-активное вещество и сорастворитель, отличающийся тем, что тровентол микроизмельчен вместе с пропеллентом.

19. Состав аэрозоля по п.18, отличающийся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой лецитин, олеиновую кислоту или триолеат сорбитана.

20. Состав аэрозоля по п.18, отличающийся тем, что сорастворитель представляет собой этанол.

21. Состав аэрозоля по пп.18-20, отличающийся тем, что он содержит тровентол в количестве 40-640 мкг, пропеллент, который представляет собой Р 11, Р 12, Р 114, HFA 134а или HFA 227 или их смесь; сорастворитель, в количестве 0,01-5% от веса тровентола; поверхностно-активное вещество в количестве 0,001-100% от веса тровентола и второе активное вещество.

22. Дозирующий ингалятор, содержащий состав аэрозоля для лечения бронхоспазмов и связанных с этим расстройств по любому из пп.1-21.