2458055 - Производные бензимидазола в лечении расстройств, ассоциированных с ванилоидным рецептором trpv1

Производные бензимидазола в лечении расстройств, ассоциированных с ванилоидным рецептором trpv1

Иллюстрации

Показать все

Описываются новые производные бензимидазола общей формулы I

где R¹=CN, галоген или С(=O)СН₃; R² означает метил или Н; R³=Н или галоген; R⁴ и R⁵ независимо означают метил или этил, или R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-6циклоалкил или 5-, 6-членный гетероциклоалкил; R⁶ и R⁷ независимо означают Н, галоген, метил или этил; или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и их применение в терапии. Данные соединения могут применяться при лечении остеоартрита, хронического тендинита, тазовой боли и периферической невропатии, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, синдрома раздраженного кишечника и сверхактивного мочевого пузыря. 29 н. и 10 з.п. ф-лы, 34 прим.

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений в терапии. Настоящее изобретение также относится к способам получения указанных соединений и к новым промежуточным соединениям, используемым для их получения.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Чувство боли у млекопитающих имеет место вследствие активации периферических терминалей специализированной популяции сенсорных нейронов, известных как болевые рецепторы. Капсаицин, активный ингредиент в жгучих перцах, вызывает продолжительную активацию болевых рецепторов и также вызывает зависимое от дозы чувство боли у людей. Клонирование ванилоидного рецептора 1 (VR1 или TRPV1) показало, что VR1 является молекулярной мишенью для капсаицина и его аналогов (Caterina, M.J., Schumacher, М.А., et al. Nature (1997), v.389, p.816-824). Функциональные исследования с использованием VR1 свидетельствуют о том, что он активируется также вредным повышением температуры тела, закислением ткани и другими воспалительными медиаторами (Tominaga, М., Caterina, M.J. et al. Neuron (1998), v.21, p.531-543). Экспрессия VR1 также регулируется после повреждения периферического нерва по типу, который приводит к невропатической боли. Эти свойства VR1 делают его чрезвычайно подходящей мишенью для боли и для заболеваний, вовлекающих воспаление. Несмотря на то что агонисты рецептора VR1 могут действовать в качестве анальгетиков посредством разрушения болевых рецепторов, применение таких агонистов, как капсаицин и его аналоги, ограничено из-за их жгучести, нейротоксичности и индукции гипотермии. Вместо этого, агенты, которые блокируют активность VR1, должны оказаться более полезными. Антагонисты могли бы сохранить аналгетические свойства, но избежать побочных эффектов от жгучести и нейротоксичности.

Соединения с ингибиторной активностью в отношении VR1, как полагают, могут иметь потенциальное применение для лечения и/или профилактики расстройств, таких как боль, особенно боль воспалительного или травматического происхождения, таких как артрит, ишемия, рак, фибромиалгия, боль в пояснице и послеоперационная боль (Walker et al. J Pharmacol Exp Ther. (2003) Jan; 304(1):56-62). Помимо этого, потенциальными болевыми состояниями, которые можно лечить с помощью ингибирования VR1, являются висцеральные боли, такие как хроническая тазовая боль, цистит, синдром раздраженного кишечника (IBS), панкреатит и тому подобное, а также невропатическая боль, такая как ишиалгия, диабетическая невропатия, ВИЧ-невропатия, рассеянный склероз и тому подобное (Walker et al., там же, Rashid et al. J Pharmacol Exp Ther. (2003) Mar; 304(3):940-8). Эти соединения, как полагают, также потенциально полезны для воспалительных расстройств, таких как астма, кашель и воспалительное заболевание кишечника (IBD) (Hwang and Oh Curr Opin Pharmacol (2002) Jun; 2(3):235-42). Соединения с блокирующей активностью в отношении VR1 также полезны против зуда и кожных заболеваний, таких как псориаз, и против гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), рвоты, рака, недержания мочи и гиперактивного мочевого пузыря (Yiangou et al. BJU Int (2001) Jun; 87(9):774-9, Szallasi Am J Clin Pathol (2002) 118:110-21). Ингибиторы VR1 могут иметь потенциальное применение также для лечения и/или профилактики эффектов воздействия на активаторы VR1, такие как капсаицин или слезоточивый газ, кислоты или нагревание (Szallasi, там же).

Другое потенциальное применение относится к лечению устойчивости к активаторам VR1.

Ингибиторы VR1 могут быть также полезны в лечении интерстициального цистита и боли, связанной с интерстициальным циститом.

В WO 2004/100865 раскрыты соединения, демонстрирующие ингибиторную активность в отношении ванилоидного рецептора 1 (VR1).

ОПРЕДЕЛЕНИЯ:

Используемые в данной заявке следующие термины имеют следующие значения:

Термин "(+, -)" будет означать рацемическую смесь такого соединения.

Термин "алкил", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к гидрокарбильным радикалам с прямой или разветвленной цепью, содержащим от 1 до примерно 12 атомов углерода.

Термин "алкилен", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к двухвалентным углеводородным радикалам с прямой или разветвленной цепью, содержащим от 1 до примерно 12 атомов углерода, которые служат для соединения двух структур вместе.

Термин "алкенил", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к одновалентным углеводородным радикалам с прямой или разветвленной цепью, имеющим по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь и содержащим по меньшей мере 2 и вплоть до примерно 12 атомов углерода.

Термин "алкинил", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к одновалентным углеводородным радикалам с прямой или разветвленной цепью, имеющим по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь и содержащим по меньшей мере 2 и вплоть до примерно 12 атомов углерода.

Термин "амин" или "амино" относится к радикалам общей формулы -NRR', где R и R' независимо выбраны из водорода или алкильного радикала.

Термин "ароматический" относится к гидрокарбильным радикалам, имеющим одно или более полиненасыщенных углеродных колец, имеющих ароматический характер (например, 4n+2 делокализованных электронов) и содержащих от 6 вплоть до примерно 14 атомов углерода.

Термин "арил", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к углеводородному радикалу, имеющему одно или более полиненасыщенных углеродных колец, имеющих ароматический характер (например, 4n+2 делокализованных электрона) и содержащих от 5 вплоть до примерно 14 атомов углерода, где радикал расположен на атоме углерода ароматического кольца.

Термин "циклоалкил", используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к одновалентному, содержащему кольцо углеводородному радикалу, содержащему по меньшей мере от 3 вплоть до примерно 12 атомов углерода.

Термин "гетероциклоалкил" относится к насыщенному или ненасыщенному циклоалкилу, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода (и любые связанные атомы водорода) независимо заменены на по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О и N. Такие циклоалкилы включают в себя, но не ограничиваются этим, такие группы, как морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и пирролидинил.

Термин "галогено" или "галоген" относится к радикалам фтора, хлора, брома и йода.

Термин "гетероцикл" или "гетероциклический" или "гетероциклическая группировка" относится к содержащим кольцо одновалентным и двухвалентным радикалам, имеющим один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О, Р и S, в виде части кольцевой структуры, и содержащим по меньшей мере от 3 и вплоть до примерно 20 атомов в кольцах, предпочтительно 5- и 6-членных кольцах. Гетероциклические группировки могут быть насыщенными или ненасыщенными, содержащими одну или более двойных связей, и гетероциклические группировки могут содержать более чем одно кольцо.

Термин "гетероарил" относится к гетероциклическим одновалентным и двухвалентным радикалам, имеющим ароматический характер.

Гетероциклические группировки включают в себя, например, моноциклические группировки, такие как: азиридин, оксиран, тииран, азетидин, оксетан, тиэтан, пирролидин, пирролин, имидазолидин, пиразолидин, диоксолан, сульфолан, 2,3-дигидрофуран, 2,5-дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиофан, тиофен, пиперидин, 1,2,3,6-тетрагидропиридин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, пиран, тиопиран, 2,3-дигидропиран, тетрагидропиран, 1,4-дигидропиридин, 1,4-диоксан, 1,3-диоксан, диоксан, гомопиперидин, 2,3,4,7-тетрагидро-1H-азепин гомопиперазин, 1,3-диоксепан, 4,7-дигидро-1,3-диоксепин и гексаметиленоксид. Кроме того, гетероциклические группировки включают в себя гетероарильные кольца, такие как: пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, 1,2,3-триазолил, тетразолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил и 1,3,4-оксадиазолил. Кроме того, гетероциклические группировки охватывают полициклические группировки, такие как: индол, индолин, хинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, тетрагидроизохинолин, 1,4-бензодиоксан, кумарин, дигидрокумарин, бензофуран, 2,3-дигидробензофуран, 1,2-бензизоксазол, бензотиофен, бензоксазол, бензтиазол, бензимидазол, бензтриазол, тиоксантин, карбазол, карболин, акридин, пиролизидин и хинолизидин.

Помимо полициклических гетероциклов, описанных выше, гетероциклические группировки включают в себя полициклические гетероциклические группировки, в которых кольцевая конденсация между двумя или более кольцами включает более чем одну связь, общую для обоих колец, и более чем два атома, общих для двух колец. Примеры таких мостиковых гетероциклов включают в себя хинуклидин, диазабицикло[2.2.1]гептан и 7-оксабицикло[2.2.1]гептан.

Термин "гидрокарбильный" относится к любой структуре, содержащей только атомы углерода и водорода, вплоть до 14 атомов углерода.

Термин "млекопитающее" включает в себя любое из множества теплокровных позвоночных животных класса Mammalia, включая, но не ограничиваясь этим, людей, обычно характеризующихся волосяным покровом на коже.

Термин "пациент" относится к субъекту, который получает медицинское внимание, помощь или лечение.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I:

где

R¹ выбран из CN, галогена, С(=O)СН₃;

R² выбран из метила или Н;

R³ выбран из Н или галогена;

каждый из R⁴ и R⁵ независимо выбран из метила или этила, или R⁴ и R⁵вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членную циклоалкильную или 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу;

каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из Н, галогена, метила или этила;

или его фармацевтически приемлемая соль;

где соединение формулы I не является следующим:

N-[4-(1-циано-1-метилэтил)бензил]-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-ацетамид;

2-(7-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4-(1-циано-1-метилэтил)-3-фторбензил]ацетамид;

(+)-2-(7-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-цианоциклогексил)фенил]этил}ацетамид;

(+)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)-2-метилфенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамид;

(+,-)-2-(6-хлор-7-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)-2-метилфенил]этил}ацетамид;

(+)-2-(7-ацетил-1H-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}ацетамид;

(+)-N-{1-[4-(1-цианоциклогексил)фенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамид;

(+)-2-(7-хлор-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)-3-фторфенил]этил}ацетамид;

(+)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)-3-фторфенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамид;

(+)-N-{1-[4-(1-цианоциклобутил)фенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамид;

(R)(+)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамид;

(R)(+)-2-(7-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}ацетамид;

(+)-2-(7-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)-3-фторфенил]этил}ацетамид;

(+)-2-(7-ацетил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)-3-фторфенил]этил}ацетамид;

(R)(+)-N-{1-[4-(1-циано-1-этилпропил)фенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамид.

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ независимо выбран из хлора или фтора.

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ выбран из хлора или фтора.

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ независимо выбран из хлора или фтора, и R³ выбран из хлора или фтора.

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ и R⁵ независимо выбраны из метила или этила.

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ независимо выбран из хлора или фтора, и R⁴ и R⁵ независимо выбраны из метила или этила.

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ выбран из хлора или фтора, и R⁴ и R⁵ независимо выбраны из метила или этила.

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4- или 6-членную циклоалкильную или 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу.

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ независимо выбран из хлора или фтора, и R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4- или 6-членную циклоалкильную или 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу.

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ выбран из хлора или фтора, и R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4- или 6-членную циклоалкильную или 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу.

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ независимо выбран из хлора или фтора, R³ выбран из хлора или фтора, и R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4- или 6-членную циклоалкильную или 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу.

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из фтора или хлора.

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из Н.

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ независимо выбран из хлора или фтора, и каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из Н.

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ выбран из хлора или фтора, и каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из Н.

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ и R⁵ независимо выбраны из метила или этила, и каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из Н.

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ независимо выбран из хлора или фтора, R⁴ и R⁵ независимо выбраны из метила или этила, и каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из Н.

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ выбран из хлора или фтора, R⁴и R⁵ независимо выбраны из метила или этила, и каждый из R⁶ и R⁷представляет собой Н.

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ независимо выбран из хлора или фтора, R³ выбран из хлора или фтора, R⁴ и R⁵ независимо выбраны из метила или этила, и каждый из R⁶ и R⁷ представляет собой Н.

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ независимо выбран из хлора или фтора, R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4- или 6-членную циклоалкильную или 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу, и каждый из R⁶ и R⁷ представляет собой Н.

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ выбран из хлора или фтора, R⁴и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4- или 6-членную циклоалкильную или 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу, и каждый из R⁶ и R⁷ представляет собой Н.

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ независимо выбран из хлора или фтора, R³ выбран из хлора или фтора, R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4- или 6-членную циклоалкильную или 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу, и каждый из R⁶ и R⁷представляет собой Н.

Одним воплощением изобретения является соединение, выбранное из:

(S)(-)-2-(7-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}ацетамида;

(S)(-)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}-2-(7-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида;

(S)(-)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}-2-(7-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида;

(S)(-)-N-{1-[4-(1-циано-1-этилпропил)фенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида;

(-)-N-{1-[4-(1-цианоциклобутил)фенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида;

(-)-N-{1-[4-(1-цианоциклогексил)фенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида;

(-)-2-(7-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-цианоциклогексил)фенил]этил}ацетамида;

(-)-2-(7-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-цианоциклобутил)фенил]этил}ацетамида;

(-)-2-(7-ацетил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}ацетамида;

(S)(-)-2-(7-ацетил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)-3-фторфенил]этил}ацетамида;

(-)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)-3-фторфенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида;

(-)-2-(7-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)-3-фторфенил]этил}ацетамида;

(-)-2-(7-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4-(1-циано-1-метилэтил)-3-фторбензил]ацетамида;

(-)-2-(7-хлор-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)-3-фторфенил]этил}ацетамида;

(-)-2-(7-хлор-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)-3-метилфенил]этил}ацетамида;

(-)-N-{1-[4-(4-цианотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2-метилфенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида;

(-)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)-2-метилфенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида;

(-)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)-2-метилфенил]этил}-2-(7-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида;

(-)-N-{1-[3-хлор-4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида;

(-)-N-{1-[3-хлор-4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}-2-(7-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида;

(-)-2-(6,7-дифтор-1H-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)-3-метилфенил]этил}ацетамида;

(-)-2-(7-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)-3-метилфенил]этил}ацетамида;

(S)(-)-2-(6-хлор-7-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}ацетамида;

и его фармацевтически приемлемая соль.

Одним воплощением изобретения является соединение, выбранное из:

(+,-)-2-(7-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}ацетамида;

(+,-)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида;

(+,-)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}-2-(7-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида;

(+,-)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}-2-(7-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида;

(+,-)-N-{1-[4-(1-циано-1-этилпропил)фенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида;

(+,-)-N-{1-[4-(1-цианоциклобутил)фенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида;

(+,-)-N-{1-[4-(1-цианоциклогексил)фенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида;

(+,-)-2-(7-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-цианоциклогексил)фенил]этил}ацетамида;

(+,-)-2-(7-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-цианоциклопропил)фенил]этил}ацетамида;

(+,-)-2-(7-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-цианоциклобутил)фенил]этил}ацетамида;

(+,-)-2-(7-ацетил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}ацетамида;

(+,-)-2-(7-ацетил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)-3-фторфенил]этил}ацетамида;

(+,-)-2-(7-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)-3-фторфенил]этил}ацетамида;

(+,-)-2-(7-хлор-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}ацетамида;

(+,-)-2-(7-хлор-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)-3-фторфенил]этил}ацетамида;

(+,-)-2-(7-хлор-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)-3-метилфенил]этил}ацетамида;

(+,-)-N-{1-[4-(4-цианотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2-метилфенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида;

N-[4-(1-циано-1-метилэтил)-2-метилбензил]-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида;

2-(7-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4-(1-циано-1-метилэтил)-2-метилбензил]ацетамида;

(+,-)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)-2-метилфенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида;

(+,-)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)-2-метилфенил]этил}-2-(7-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида;

(+,-)-N-{1-[3-хлор-4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида;

(+,-)-N-{1-[3-хлор-4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}-2-(7-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида;

(+,-)-2-(7,6-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)-3-метилфенил]этил}ацетамида;

(+,-)-2-(7-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)-3-метилфенил]этил}ацетамида;

2-(6-хлор-7-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{[4-(1-циано-1-метилэтил)-2-метилбензил]ацетамида;

и его фармацевтически приемлемые соли.

Одним воплощением изобретения является соединение (S)(-)-2-(7-хлор-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}ацетамид и его фармацевтически приемлемая соль.

Одним воплощением изобретения является соединение (S)(-)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамид и его фармацевтически приемлемая соль.

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении хронических ноцицептивных болевых расстройств у млекопитающих.

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении остеоартрита.

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении хронического тендинита.

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении тазовой боли.

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении периферической невропатии (главным образом PHN (постгерпетической невралгии)).

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD).

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении синдрома раздраженного кишечника (IBS).

Одним воплощением изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении гиперактивного мочевого пузыря.

Одним воплощением изобретения является способ лечения ноцицептивных болевых расстройств, включающий введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Одним воплощением изобретения является способ лечения ноцицептивных болевых расстройств, включающий введение эффективного количества соединения (S)(-)-2-(7-хлор-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Одним воплощением изобретения является способ лечения ноцицептивных болевых расстройств, включающий введение эффективного количества соединения (S)(-)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Одним воплощением изобретения является способ лечения хронических ноцицептивных болевых расстройств, включающий введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Одним воплощением изобретения является способ лечения хронических ноцицептивных болевых расстройств, включающий введение эффективного количества соединения (S)(-)-2-(7-хлор-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Одним воплощением изобретения является способ лечения хронических ноцицептивных болевых расстройств, включающий введение эффективного количества соединения (S)(-)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Одним воплощением изобретения является способ лечения остеоартрита, включающий введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Одним воплощением изобретения является способ лечения остеоартрита, включающий введение эффективного количества соединения (S)(-)-2-(7-хлор-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Одним воплощением изобретения является способ лечения остеоартрита, включающий введение эффективного количества соединения (S)(-)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Одним воплощением изобретения является способ лечения хронического тендинита, включающий введение эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Одним воплощением изобретения является способ лечения хронического тендинита, включающий введение эффективного количества соединения (S)(-)-2-(7-хлор-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}-ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Одним воплощением изобретения является способ лечения хронического тендинита, включающий введение эффективного количества соединения (S)(-)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Одним воплощением изобретения является способ лечения хронического тендинита, включающий введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Одним воплощением изобретения является способ лечения тазовой боли, включающий введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Одним воплощением изобретения является способ лечения тазовой боли, включающий введение эффективного количества соединения (S)(-)-2-(7-хлор-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Одним воплощением изобретения является способ лечения тазовой боли, включающий введение эффективного количества соединения (S)(-)-N-{1-[4-(1-циано-1-метил этил)фенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Одним воплощением изобретения является способ лечения периферической невропатии (главным образом PHN), включающий введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Одним воплощением изобретения является способ лечения периферической невропатии (главным образом PHN), включающий введение эффективного количества соединения (S)(-)-2-(7-хлор-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Одним воплощением изобретения является способ лечения периферической невропатии (главным образом PHN), включающий введение эффективного количества соединения (S)(-)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Одним воплощением изобретения является способ лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), включающий введение эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Одним воплощением изобретения является способ лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), включающий введение эффективного количества соединения (S)(-)-2-(7-хлор-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Одним воплощением изобретения является способ лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), включающий введение эффективного количества соединения (S)(-)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Одним воплощением изобретения является способ лечения синдрома раздраженного кишечника (IBS), включающий введение эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Одним воплощением изобретения является способ лечения синдрома раздраженного кишечника (IBS), включающий введение эффективного количества соединения (S)(-)-2-(7-хлор-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Одним воплощением изобретения является способ лечения синдрома раздраженного кишечника (IBS), включающий введение эффективного количества соединения (S)(-)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Одним воплощением изобретения является способ лечения гиперактивного мочевого пузыря, включающий введение эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Одним воплощением изобретения является способ лечения гиперактивного мочевого пузыря, включающий введение эффективного количества соединения (S)(-)-2-(7-хлор-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)-фенил]этил}ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Одним воплощением изобретения является способ лечения гиперактивного мочевого пузыря, включающий введение эффективного количества соединения (S)(-)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Одним воплощением изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Одним воплощением изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение (S)(-)-2-(7-хлор-6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Одним воплощением изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение (S)(-)-N-{1-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]этил}-2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Признаки и преимущества изобретения могут быть более легко поняты средними специалистами в данной области техники при прочтении следующего подробного описания. Следует принимать во внимание, что некоторые признаки изобретения, которые для ясности описаны выше и ниже в контексте отдельных воплощений, могут быть также объединены с образованием единого воплощения. И наоборот, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте единого воплощения, могут быть объединены с образованием их подкомбинаций.

Некоторые соединения по изобретению имеют хиральный центр. Такие формы могут быть фракционированы хиральной хроматографией, и правовращающие фракционированные соединения обладают большей антагонистической активностью, чем левовращающие. Не желая быть связанными какой-либо теорией, в настоящее время считают, что (+)-изомеры представляют собой (R)-энантиомеры, а (-)-изомеры представляют собой (S)-энантиомеры. Таким образом, хотя правовращающие, (D) или (+) или (R), и левовращающие, (L) или (-) или (S)-соединения, представляют собой соединения по изобретению, конкретные соединения по изобретению представляют собой левовращающие, (S) или (-), соединения.

Знак заявленного вращения наблюдают для длины волны натрия, измеренной при 22°С стандартным способом в растворителях и концентрациях, в которых, как полагают, межмолекулярные ассоциации не происходят.

Недавно подтвердили, что хиральный (-)-2-[4-(1-аминоэтил)фенил]-2-метилпропаннитрил, полученный фракционированием соответствующей рацемической смеси, имеет (S)-конфигурацию. Также подтвердили, что этот (-)-амин является хиральным исходным веществом, дающим в результате (-)-активные конечные соединения, заявленные в данной заявке. Поскольку никакой инверсии аминного хирального стереогенного центра, как наблюдали, не происходило при реакции сочетания, предполагают, что конфигурация (-)-активных конечных соединений (полученных с этим конкретным хиральным амином) также представляет собой (S)-конфигурацию.

Для хиральных конечных (-)-активных соединений, полученных с использованием различных, но сходных бензиловых аминов, описанных выше, в значительной степени предполагают, что хиральный центр имеет такую же (S)-конфигурацию, однако могут быть исключения из этого общего утверждения.

Для подтверждения хиральной структуры 2-[4-(1-аминоэтил)фенил]-2-метилпропаннитрила проводили анализы. Результаты анализов инфракрасного колебательного кругового дихроизма (VCD), объединенные с молекулярно-механическими расчетами и расчетами методом теории функционала плотности предсказанных VCD-спектров, соответствовали предложенным конфигурациям.

Конкретные соединения, описанные в данной заявке, иллюстрируют, но не ограничивают изобретение, другие соединения в объеме изобретения будут очевидны специалистам в данной области техники при рассмотрении процессов, способов и соединений, описанных в данной заявке.

Соединения, предложенные в данной заявке, полезны в форме свободного основания, но могут быть также предложены в форме фармацевтически приемлемой соли и/или в форме фармацевтически приемлемого гидрата. Например, фа

Производные бензимидазола в лечении расстройств, ассоциированных с ванилоидным рецептором trpv1

Патент 2458055