Новые аминогликозидные антибиотики

Новые аминогликозидные антибиотики

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственные заявки

Настоящая заявка заявляет приоритет согласно японской патентной заявке №155062/2006, поданной 2 июня 2006 года, полное раскрытие которой включено сюда в виде ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым аминогликозидным антибиотикам, которые отличаются тем, что они эффективны против бактерий, которые вызывают клинически тяжелые инфекционные заболевания, в частности против устойчивых к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA), и при этом отличаются низким уровнем нефротоксичности. Настоящее изобретение относится также к новым промежуточным соединениям, которые можно использовать для получения аминогликозидных антибиотиков.

Предпосылки изобретения

В последние годы появились бактерии, устойчивые к противомикробным агентам, которые используют для лечения инфекционных заболеваний, и лечение инфекционных заболеваний, вызываемых устойчивыми бактериями, стало основной проблемой клинической практики. В частности, MRSA известна как одна из основных устойчивых к лекарствам бактерий, которая быстро распространяется через больничную инфекцию и вызывает клинически тяжелые инфекционные заболевания, и поэтому энергично разрабатываются терапевтические агенты против инфекционных заболеваний.

Аминогликозидные антибиотики обладают широким спектром противомикробной активности от грамположительных до грамотрицательных бактерий и обладают эффективными стерилизационными характеристиками. Соответственно, ожидают, что аминогликозидные антибиотики будут действовать как многообещающие лекарственные средства, которые смогут победить различные устойчивые бактерии, включая MRSA, и исследования производных указанных соединений происходили непрерывно.

Например, в Journal of Antibiotics, Vol.24, 1971, p.485 раскрыто, что различные производные канамицина, который представляет собой аминогликозидный антибиотик, можно синтезировать и 3',4'-дезоксиканамицин B (дибекацин) можно обнаружить в производных канамицина. Дибекацин находит широкое применение в качестве химиотерапевтического агента, эффективного в отношении устойчивых бактерий с 1975 года.

В Journal of Antibiotics, Vol.26, 1973, p.412 раскрыт (S)-1-N-(4-амино-2-гидроксибутирил)дибекацин (арбекацин), полученный в результате ацилирования аминогруппы в 1-положении дибекацина аминогидроксимасляной кислотой. Далее, в японской патентной публикации №10719/1988 раскрыт способ получения арбекацина.

Арбекацин применяли в качестве терапевтического агента для лечения MRSA инфекционных заболеваний с конца 1990 года. Известно, что арбекацин обладает широким противомикробным спектром начиная с грамположительных бактерий, включая MRSA, до грамотрицательных бактерий, включая Pseudomonas aeruginosa. Прошло десять лет или более с того времени, как арбекацин стали применять в качестве терапевтического агента при MRSA инфекционных заболеваниях. Несмотря на этот факт, нет никаких сообщений о значительно повышенной устойчивости. С другой стороны, в JAPANESE SOCIETY OF CHEMOTHERAPY, Vol.50, 2002, p.494 имеется сообщение о том, что некоторые клинически выделенные MRSA обладают пониженной чувствительностью к арбекацину.

Исследования различных аналогов арбекацина непрерывно продолжались. Например, в WO 2005/070945 раскрыт тот факт, что группа соединений, отличающихся пространственной конфигурацией сайта, соответствующего 5-положению арбекацина, которые были обращены и в которые были введены различные заместители, обладает противомикробной активностью против MRSA.

С другой стороны, давно известно, что нефротоксичность является побочным эффектом действия аминогликозидных антибиотиков. Имеется также сообщение о клиническом влиянии арбекацина (Japanese Patent Laid-Open No.164696/1980) на почки (JAPANESE SOCIETY OF CHEMOTHERAPY, Vol.51, 2003, p.717).

В разделе No.F-716 44 Interscience Conference on Antimicrobal Agents and Chemotherapy (2004), авторы настоящего изобретения раскрывают относительно аналога арбекацина (соединение №TS2037: 5,4"-диэпиарбекацин), раскрытого в WO 2005/070945, результаты оценки нефротоксичности с использованием эпителиальных клеток проксимальных мочевых канальцев почек свиней и с использованием β-N-ацетил-D-глюкозаминидазы (здесь и далее обозначаемой как "NAG") как показателя. Результаты показывают, что нефротоксичность аналога арбекацина выше, чем нефротоксичность арбекацина.

Было проведено изучение различных способов для снижения нефротоксичности аминогликозидных антибиотиков. Как сообщается, совместное применение аминогликозидного антибиотика и соединения для снижения нефротоксичности является одним из таких способов. Например, известно, что фосфомицин снижает нефротоксичность некоторых аминогликозидных антибиотиков. Далее, сообщается, что в тесте на крысах совместное применение фосфомицина и арбекацина снижает нефротоксичность (The Japanese Journal of Antibiotics, Vol.47, 1994, p.664).

Недавно был изучен способ с использованием так называемого TDM (терапевтический мониторинг лекарственных средств), в котором реализуется высокая степень терапевтического действия при подавлении побочного эффекта за счет осуществления введения лекарственного средства с учетом фармакокинетики и фармакодинамики. Например, имеется сообщение, что TDM используют также для анти-MRSA лечения арбекацином (JAPANESE SOCIETY OF CHEMOTHERAPY, Vol.51, 2003, p.717).

Однако, если обычные аминогликозидные антибиотики, которые используют клинически, применяют отдельно, все еще остается необходимость в снижении нефротоксичности при сохранении широкого спектра противомикробной активности и ее высокой эффективности против бактерий, которые вызывают тяжелые инфекционные заболевания, включая MRSA. Соответственно, было желательно в области аминогликозидных антибиотиков создать новое соединение, которое обладало бы широким спектром противомикробной активности и эффективной стерилизующей способностью и в то же самое время обладало бы низким уровнем нефротоксичности. Далее, для обычных аминогликозидных антибиотиков появление бактерий, устойчивых к лекарственным средствам, стало проблемой, и все еще необходимы соединения, которые обладают превосходной противомикробной активностью также и против устойчивых к лекарственным средствам бактерий. Кроме того, если принять во внимание получение превосходных антибиотиков, критической проблемой является также изучение стабильного получения антибиотиков.

Краткое содержание изобретения

Авторам настоящего изобретения удалось получить новые соединения, представленные формулой (Ia), которые обладают широким противомикробным спектром и превосходной противомикробной активностью, так же как низким уровнем нефтротоксичности. Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что новое соединение обладает высоким уровнем противомикробной активности против штаммов, найденных в клинических изолятах MRSA, которые обладают низким уровнем чувствительности к арбекацину.

Авторы настоящего изобретения далее обнаружили способ получения, который можно использовать для стабильного получения новых соединений, и промежуточное соединение, важное для получения указанных новых соединений.

Настоящее изобретение было создано на основании таких фактов.

Соответственно, целью настоящего изобретения является создание новых соединений, обладающих широким противомикробным спектром и превосходной противомикробной активностью, а также низким уровнем нефротоксичности, и создание синтетических промежуточных соединений, важных для получения новых соединений.

В соответствии с настоящим изобретением предложено соединение, представленное формулой (Ia), или смесь его диастереомеров относительно атома углерода, отмеченного *, или их фармакологически приемлемые соли или сольваты.

[Химическая формула 1]

где R^5ax и R^5eq, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или гидроксил,

R^4"ax и R^4"eq, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или гидроксил,

n является целым числом от 1 до 4, и

конфигурация атома углерода, к которому они присоединены и обозначенному *, соответствует R или S.

Далее, в соответствии с настоящим изобретением предложено промежуточное соединение, которое можно использовать для синтеза соединения, представленного формулой (Ia).

Соединение, представленное формулой (Ia) настоящего изобретения, демонстрирует широкий противомикробный спектр и великолепную противомикробную активность и позволяет избежать тяжелой нефротоксичности. Далее, соединение, представленное формулой (Ia), может также проявлять превосходную противомикробную активность против MRSA, которые мало чувствительны к арбекацину. Тот факт, что нефротоксичность соединения, представленного формулой (Ia), ниже, чем нефротоксичность арбекацина, является преимуществом для применения в случае пациентов с инфекционными заболеваниями. Соответственно, соединение, представленное формулой (Ia), в соответствии с настоящим изобретением можно с успехом использовать для лечения инфекционных заболеваний, включая MRSA. Далее, соединение, представленное формулой (Ia), можно стабильно получать через соединения, представленные формулами (Xa), (Xb) или (XXV), которые будут раскрыты далее, и может быть с успехом использовано в качестве терапевтического агента для лечения инфекционных заболеваний.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термин "алкил" в том смысле, как здесь использован, как группа или как часть группы, означает неразветвленную цепь, разветвленную цепь или циклический алкил, если нет других указаний. Термин "арил" означает фенил или нафтил, если нет других указаний. Термин "арилалкил" означает алкил, в котором один или более из атомов водорода заменен на арил.

Соединения, представленные формулой (Ia)

Отличительной особенностью соединений, представленных формулой (Ia) является то, что у них гидроксильная группа находится в 2-положении.

[Химическая формула 2]

Соединение с представленной выше структурой обладает низким уровнем нефротоксичности и, в то же самое время, обладает широким спектром противомикробной активности в отношении как грамположительных бактерий, включая MRSA, до грамотрицательных бактерий, включая Pseudomonas aeruginosa, и обладает превосходной противомикробной активностью.

В соединениях, представленных формулой (Ia) в предпочтительном варианте настоящего изобретения, R^5ax и R^5eq отличаются друг от друга и представляют собой атом водорода или гидроксил, и R^4"ax и R^4"eq отличаются друг от друга и представляют собой атом водорода или гидроксил.

В соединениях, представленных формулой (Ia), n предпочтительно равно 1-3, более предпочтительно 1-2.

Далее, в соединениях, представленных формулой (Ia) в предпочтительном варианте настоящего изобретения, пространственная конфигурация гидроксильной группы в 5-положении соответствует экваториальной. Соответственно, в соединениях, представленных формулой (Ia), в представленном выше варианте R^5ax представляет собой атом водорода, и R^5eq представляет собой гидроксил. В соединениях, представленных формулой (Ia), в более предпочтительном варианте настоящего изобретения R^4"ax и R^4"eq отличаются друг от друга и представляют собой атом водорода или гидроксил.

В более предпочтительном варианте настоящего изобретения предложены соединения, представленные формулой (I), или их фармакологически приемлемые соли или сольваты.

[Химическая формула 3]

Далее, в соединениях, представленных формулой (Ia), в другом варианте настоящего изобретения, пространственная конфигурация гидроксильной группы в 5-положении соответствует аксиальной. Соответственно, в соединениях, представленных формулой (Ia), в представленном выше варианте, R^5ax представляет собой гидроксил и R^5eq представляет собой атом водорода. В соединениях, представленных формулой (Ia), в более предпочтительном варианте настоящего изобретения R^4"ax и R^4"eq отличаются друг от друга и представляют собой атом водорода или гидроксил.

Соединения, представленные формулой (Ia), могут существовать в виде солей. Примеры таких солей включают фармацевтически приемлемые нетоксичные соли. Конкретные их примеры включают гидрогалогениды, такие как гидрофториды, гидрохлориды, гидробромиды и гидроиодиды, соли неорганических кислот, такие как сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты и карбонаты, соли карбоновых кислот, таких как уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, гидроксиуксусная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, щавелевая кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, масляная кислота, малеиновая кислота, пропионовая кислота, муравьиная кислота и яблочная кислота, соли аминокислот, таких как альгиновая кислота, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота, и соли сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота. Предпочтительны соли неорганических кислот, такие как сульфаты.

Соединения, представленные формулой (Ia), или их фармакологически приемлемые соли могут существовать в виде сольватов. Предпочтительные сольваты включают гидраты или этаноляты.

Как было раскрыто выше, соединения, представленные формулой (Ia), могут быть в форме смеси диастереомеров относительно атома углерода, отмеченного *, и настоящее изобретение включает также и этот вариант.

Синтетические промежуточные соединения

Соединения, представленные формулой (Ia), можно получить следующими двумя способами. В соответствии с этими способами соединения, представленные формулой (Ia), можно с успехом получать через синтетические промежуточные соединения, которые будут раскрыты далее.

Синтетические промежуточные соединения в первом способе получения

В первом способе получения в соответствии с настоящим изобретением соединения, представленные формулой (Xa) и формулой (Xb), используют как синтетические промежуточные соединения.

Соответственно, в одном варианте настоящего изобретения предложены соединения формулы (Xa)

[Химическая формула 4]

где R^5ax и R^5eq отличаются друг от друга и представляют собой атом водорода или гидроксил.

В другом варианте настоящего изобретения предложены соединения, представленные формулой (Xb)

[Химическая формула 5]

где R^5ax и R^5eq отличаются друг от друга и представляют собой атом водорода или гидроксил, и

R^4"ax и R^4"eq отличаются друг от друга и представляют собой атом водорода или гидроксил.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения соединения, представленные формулой (Xb), являются соединениями, представленными формулой (XIV).

[Химическая формула 6]

Синтетические промежуточные соединения во втором способе получения настоящего изобретения

Во втором способе получения настоящего изобретения соединения, представленные формулой (XXV), или смеси их диастереомеров относительно атома углерода, отмеченного *, используют как синтетические промежуточные соединения. В соединениях, представленных формулой (XXV), в этом способе получения, пространственная конфигурация гидроксильной группы в 5-положении соответствует экваториальной. Соответственно, второй способ получения пригоден для получения соединений, которые представлены формулой (Ia) и у которых пространственная конфигурация гидроксильной группы в 5-положении соответствует экваториальной.

[Химическая формула 7]

где R² и G представляют собой защитную группу для гидроксильной группы; R³, R^2', R^6' и E представляют собой защитную группу для аминогруппы; n означает целое число от 1 до 4; и пространственная конфигурация атома углерода, отмеченного *, соответствует R или S.

В соединениях, представленных формулой (XXV), в более предпочтительном варианте настоящего изобретения

R² представляет собой необязательно замещенный арилC1-3алкил,

R³, R^2' и R^6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой

необязательно замещенный C1-6 алкилсульфонил,

необязательно замещенный арилсульфонил или

необязательно замещенный C1-6 алкилоксикарбонил,

E представляет собой необязательно замещенный C1-6 алкилоксикарбонил и

G представляет собой атом водорода,

необязательно замещенный C1-6 алкилкарбонил или

необязательно замещенный арилкарбонил.

В соединениях, представленных формулой (XXV), арилC1-3алкильная группа, представленная R², предпочтительно представляет собой арил C1-2 алкил, более предпочтительно бензил.

Один или более из атомов водорода в арилC1-3алкильной группе, представленной R², необязательно заменен, например, метокси или нитро. Конкретные примеры замещенного арилC1-3алкила включают метоксибензил или нитробензил.

В соединениях, представленных формулой (XXV), C1-6 алкилсульфонильная группа, представленная R³, R^2' или R^6', предпочтительно представляет собой C1-3 алкилсульфонил, более предпочтительно метансульфонил.

Один или более из атомов водорода в C1-6 алкилсульфонильной группе, представленной R³, R^2' или R^6', необязательно заменен, например, необязательно замещенным фенилом (фенил или толил). Примеры замещенных C1-6 алкилсульфонильных групп включают бензилсульфонил или толуолсульфонил.

Один или более из атомов водорода в арилсульфонильной группе, представленной

R³, R^2' или R^6', необязательно заменен, например, метилом. Конкретные примеры необязательно замещенных арилсульфонильных групп включают бензилсульфонил или толуолсульфонил.

В соединениях, представленных формулой (XXV), предпочтительно, чтобы C1-6 алкилоксикарбонильная группа, представленная R³, R^2' или R^6', представляла собой C1-4 алкилоксикарбонил, более предпочтительно метоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил.

Один или более из атомов водорода в C1-6 алкилоксикарбонильной группе, представленной R³, R^2' или R^6', необязательно заменен, например, необязательно замещенным фенилом (например фенилом, метоксифенилом или нитрофенилом). Конкретные примеры замещенных C1-6 алкилоксикарбонильных групп включают бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил или п-нитробензилоксикарбонил.

В соединениях, представленных формулой (XXV), C1-6 алкилоксикарбонильные группы, представленные E, предпочтительно представляют собой C1-3 алкилоксикарбонил, более предпочтительно метоксикарбонил или этоксикарбонил, еще более предпочтительно метоксикарбонил.

Один или более из атомов водорода в C1-6 алкилоксикарбонильной группе, представленной E, необязательно заменен, например, необязательно замещенным фенилом (например фенилом, метоксифенилом или нитрофенилом). Соответственно, конкретные примеры C1-6 алкилоксикарбонильной группы, замещенной необязательно замещенным фенилом, включают бензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил и п-нитробензилоксикарбонил.

В соединениях, представленных формулой (XXV), C1-6 алкилкарбонильная группа, представленная G, предпочтительно представляет собой C1-3 алкилкарбонил, более предпочтительно ацетил.

Один или более из атомов водорода в C1-3 алкилкарбонильной группе, представленной G, необязательно заменен, например, атомом галогена, таким как хлор, бром или фтор, и конкретные примеры замещенных C1-3 алкилкарбонильных групп включают трихлорацетил и трифторацетил.

В соединениях, представленных формулой (XXV), арилкарбонильная группа, представленная G, предпочтительно представляет собой бензоил.

Один или более из атомов водорода в арилкарбонильной группе, представленной G, необязательно заменен, например, фенилом, атомом галогена, таким как хлор, бром или фтор, нитро или метокси. Конкретные примеры замещенных арилкарбонильных групп включают п-фенилбензоил, п-бромбензоил, п-нитробензоил и п-метоксибензоил.

В соединениях, представленных формулой (XXV), арилC1-3алкильная группа, представленная G, предпочтительно представляет собой арилC1-2алкил, более предпочтительно бензил или трифенилметил.

Далее, один или более из атомов водорода в арилC1-3алкильной группе, представленной G, необязательно заменен, например метокси. Конкретные примеры замещенных C1-3 алкилсульфонильных групп включают п-метоксибензил.

В соединениях, представленных формулой (XXV), n обозначает 1-4, предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1 или 2.

В соединениях, представленных формулой (XXV), в более предпочтительном варианте настоящего изобретения

R² представляет собой арилC1-3алкил, необязательно замещенный метокси или нитро,

R³, R^2' и R^6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой

C1-6 алкилсульфонил, необязательно замещенный необязательно замещенным фенилом,

арилсульфонил, необязательно замещенный метилом, или

C1-6 алкилоксикарбонил, необязательно замещенный необязательно замещенным фенилом,

E представляет собой C1-6 алкилоксикарбонил, необязательно замещенный необязательно замещенным фенилом, и

G представляет собой атом водорода,

C1-6 алкилкарбонил, арилкарбонил или

арилC1-3алкил, необязательно замещенный метокси.

В соединениях, представленных формулой (XXV), в другом предпочтительном варианте настоящего изобретения,

R² представляет собой арил C1-2 алкил, необязательно замещенный метокси или нитро,

R³, R²' и R^6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой

C1-3 алкилсульфонил, необязательно замещенный необязательно замещенным фенилом,

арилсульфонил, необязательно замещенный метилом, или

C1-4 алкилоксикарбонил, необязательно замещенный необязательно замещенным фенилом,

E представляет собой C1-4 алкилоксикарбонил, необязательно замещенный необязательно замещенным фенилом, и

G представляет собой атом водорода,

C1-3 алкилкарбонил,

арилкарбонил или

арил C1-2 алкил, необязательно замещенный метокси.

В соединениях, представленных формулой (XXV), в следующем предпочтительном варианте настоящего изобретения

R² представляет собой необязательно замещенный арилC1-3алкил,

все из R³, R^2', R^6' и E представляют собой необязательно замещенный C1-6 алкилоксикарбонил и

G представляет собой необязательно замещенный арилC1-3алкил.

В соединениях, представленных формулой (XXV), в следующем предпочтительном варианте настоящего изобретения

R² представляет собой необязательно замещенный арил C1-2 алкил,

все из R³, R^2', R^6' и E представляют собой необязательно замещенный C1-4 алкилоксикарбонил и

G представляет собой необязательно замещенный арил C1-2 алкил.

В соединениях, представленных формулой (XXV), в следующем предпочтительном варианте настоящего изобретения

R² представляет собой арил C1-2 алкил, необязательно замещенный метокси или нитро,

все из R³, R^2', R^6' и E представляют собой C1-4 алкилоксикарбонил, необязательно замещенный фенилом, необязательно замещенным метокси или нитро, и

G представляет собой арил C1-2 алкил, необязательно замещенный метокси.

В соединениях, представленных формулой (XXV), в

другом предпочтительном варианте настоящего изобретения

R² представляет собой бензил, метоксибензил или нитробензил,

R³, R^2' и R^6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой метансульфонил, бензилсульфонил, п-толуолсульфонил, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил или п-нитробензилоксикарбонил,

E представляет собой бензилоксикарбонил и

G представляет собой атом водорода, ацетил, бензоил, п-метоксибензил или трифенилметил.

В соединениях, представленных формулой (XXV), в более предпочтительном варианте настоящего изобретения

R² представляет собой бензил, метоксибензил или нитробензил,

все из R³, R^2', R^6' и E представляют собой бензилоксикарбонил и

G представляет собой бензил.

Способ получения

В настоящем изобретении можно указать следующие два способа получения как способы получения соединений, представленных формулой (Ia).

Первый способ получения

В первом способе получения настоящего изобретения соединения, представленные формулой (Xa) и формулой (Xb), используют как синтетические промежуточные соединения.

В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предложен способ получения соединения, представленного формулой (Ia):

[Химическая формула 8]

где R^5ax и R^5eq, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или гидроксил,

R^4"ax и R^4"eq, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или гидроксил, и

n является целым числом от 1 до 4,

конфигурация атома углерода, отмеченного *, соответствует R или S,

причем указанный способ включает стадии введения защитных групп в аминогруппы в соединении, представленном формулой (Xa):

[Химическая формула 9]

где R^5ax и R^5eq имеют указанные для формулы (Ia) значения,

осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (Xa), с соединением, представленным формулой (Xc):

[Химическая формула 10]

где W представляет собой отщепляемую группу; Y^ax и Y^eq, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой группу -OR^4" или атом водорода; R^2", R^4" и R^6" представляют собой защитную группу для гидроксильной группы, и конфигурация атома углерода, отмеченного *, соответствует R или S,

удаления защитных групп у полученного соединения и

превращения азидной группы в соединении в аминогруппу с получением соединения, представленного формулой (Xb):

[Химическая формула 11]

где R^5ax, R^5eq, R^4"ax и R^4"eq имеют указанные выше для формулы (Ia) значения,

необязательного введения защитных групп по функциональным группам, отличающимся от аминогруппы в 1-положении соединения, представленного формулой (Xb),

осуществления взаимодействия полученного соединения с соединением, представленным формулой (XVII):

[Химическая формула 12]

где E представляет собой защитную группу для аминогруппы; G представляет собой защитную группу для гидроксильной группы; F представляет собой атом водорода или активирующую группу для карбоновой кислоты; n является целым числом от 1 до 4; и пространственная конфигурация атома углерода, отмеченного *, соответствует R или S, и

удаления защитных групп у полученного соединения, с получением соединения, представленного формулой (Ia).

В первом способе получения настоящего изобретения соединение, представленное формулой (XVII), может быть энантиомерной смесью относительно атома углерода, отмеченного *. Соответственно, в соответствии с первым способом получения настоящего изобретения можно получить диастереомерную смесь относительно атома углерода, отмеченного *, в соединении, представленном формулой (Ia). Настоящее изобретение включает также и этот вариант.

В первом способе получения настоящего изобретения предпочтительно, чтобы гидроксил находился в 5- и 4^"-положениях в соединении, представленном формулой (Ia). Соответственно, в первом способе получения настоящего изобретения в предпочтительном варианте настоящего изобретения R^5ax и R^5eq, которые отличаются друг от друга, представляют собой атом водорода или гидроксил; R^4"ax и R^4"eq, которые отличаются друг от друга, представляют собой атом водорода или гидроксил.

В соответствии с первым способом получения настоящего изобретения в соединении, представленном формулой (Ia), если гидроксил находится в 5-положении, пространственная конфигурация гидроксильной группы может быть экваториальной. Соответственно, в первом способе получения настоящего изобретения в другом предпочтительном варианте настоящего изобретения R^5ax представляет собой атом водорода и R^5eq представляет собой гидроксил.

В соответствии с первым способом получения настоящего изобретения в соединении, представленном формулой (Ia), если гидроксил находится в 5-положении, пространственная конфигурация гидроксильной группы может быть аксиальной. Соответственно, в первом способе получения настоящего изобретения в другом предпочтительном варианте настоящего изобретения R^5ax представляет собой гидроксил и R^5eq представляет собой атом водорода.

В первом способе получения настоящего изобретения предпочтительно, чтобы защитная группа, введенная в аминогруппу соединения, представленного формулой (Xa), была введена в 1-, 3-, 2'- и 6'-положение соединения, представленного формулой (Xa). Такие защитные группы включают, например, защитные группы, представленные R³, R^2' и R^6' в соединении, представленном формулой (XXV), или защитные группы, представленные R¹, R³, R^2' и R^6' на схеме 2, которая будет представлена далее. Более конкретно, защитные группы, введенные в аминогруппу в 1-, 3-, 2'- и 6'-положениях соединения, представленного формулой (Xa), предпочтительно являются защитными группами, которые обычно используют в синтетической органической химии, например, они могут представлять собой необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил или необязательно замещенный алкилоксикарбонил, более предпочтительно необязательно замещенный C1-6 алкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил или необязательно замещенный C1-6 алкилоксикарбонил, еще более предпочтительно C1-6 алкилсульфонил, необязательно замещенный необязательно замещенным фенилом, арилсульфонил, необязательно замещенный метилом, или C1-6 алкилоксикарбонил, необязательно замещенный необязательно замещенным фенилом, более предпочтителен C1-3 алкилсульфонил, необязательно замещенный необязательно замещенным фенилом, арилсульфонил, необязательно замещенный метилом, или C1-4 алкилоксикарбонил, необязательно замещенный необязательно замещенным фенилом, еще более предпочтителен метансульфонил, бензилсульфонил, п-толуолсульфонил, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил или п-нитробензилоксикарбонил. Более предпочтителен п-толуолсульфонил или бензилоксикарбонил.

Защитная группа, введенная в функциональную группу, отличную от аминогруппы в 1-положении соединения, представленного формулой (Xb), предпочтительно вводится в аминогруппу в 2'-, 6'- и 3"-положениях соединения, представленного формулой (Xb). Защитная группа, введенная в 2'- и 6'-положения, является такой же, что и защитная группа, введенная в 2'- и 6'-положения соединения, представленного формулой (Xa). Защитная группа, введенная в аминогруппу в 3"-положении, является такой же, что и R^3" на схеме 3, которая будет представлена далее. Такие защитные группы могут быть такими же как те, которые обычно используют в синтетической органической химии, и предпочтительно представляют собой необязательно замещенный алкилкарбонил, более предпочтителен C1-3 алкилкарбонил, необязательно замещенный атомом галогена, еще более предпочтителен трифторацетил.

В соединениях, представленных формулой (Xc), отщепляемая группа, представленная W, представляет собой атом галогена, такой как хлор, бром или йод, алкилтио или арилтио, более предпочтителен атом галогена, C1-3 алкилтио или арилтио, еще более предпочтителен бром или фенилтио.

Защитная группа для гидроксила, представленная R^2", предпочтительно необязательно представляет собой замещенный арилалкил, более предпочтительно арил C1-2 алкил, необязательно замещенный, например, нитро, еще более предпочтительно бензил, п-метоксибензил или п-нитробензил, далее предпочтителен бензил.

Защитные группы для гидроксила, представленные R^4" и R^6", могут быть одинаковыми или различными, и их примеры включают защитные группы сложноэфирного типа или защитные группы типа простого эфира, предпочтительно алкилкарбонил, арилалкилкарбонил или необязательно замещенный арилалкил, более предпочтительно C1-6 алкилкарбонил, арилC1-3алкилкарбонил, или арилC1-3алкил, необязательно замещенный метокси, более предпочтительно ацетил, бензоил, бензил, п-метоксибензил или трифенилметил.

Защитная группа для гидроксильной группы, представленная R^4" и R^6", вместе может образовывать циклическую защитную группу. Циклическая защитная группа предпочтительно представляет собой C3-8. Их конкретные примеры включают циклические защитные группы, такие как ацетали или кетали, например циклогексилиденацеталь, изопропилиденацеталь или бензилиденацеталь.

В соединениях, представленных формулой (XVII), например, защитные группы, представленные формулой (XXV), можно указать как защитные группы для аминогруппы, представленной E. Более конкретно, защитная группа для аминогруппы, представленной E, предпочтительно представляет собой необязательно замещенный арилалкилоксикарбонил, более предпочтительно необязательно замещенный арилC1-6алкилоксикарбонил, еще более предпочтительно арилC1-6алкилоксикарбонил, необязательно замещенный необязательно замещенным фенилом, далее предпочтителен бензилоксикарбонил.

Активирующая группа для карбоновой кислоты, представленная F, является группой, которую используют в реакции для образования пептидной связи путем активирования карбоксила (метод активированных сложных эфиров), предпочтительна сукцинимидная группа, п-нитрофенил, пентафторфенил или 1-гидроксибензотриазол, более предпочтительна сукцинимидная группа.

Далее, защитной группой для гидроксильной группы, представленной G, может быть, например, защитная группа сложноэфирного типа или защитная группа типа простого эфира, и их примеры включают защитные группы, представленные формулой (XXV). Более конкретно, защитная группа для гидроксильной группы, представленной G, предпочтительно представляет собой необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный арилалкилкарбонил или необязательно замещенный арилалкил, более предпочтительно необязательно замещенный C1-6 алкилкарбонил, необязательно замещенный арилалкилкарбонил или необязательно замещенный арилC1-3алкил, еще более предпочтительно C1-6 алкилкарбонил; арилкарбонил; или арилC1-3алкил, необязательно замещенный, например, метокси, далее предпочтителен, например, ацетил, бензоил, бензил, п-метоксибензил или трифенилметил.

Реакционные условия для каждой стадии первого способа получения в соответствии с настоящим изобретением будут раскрыты более подробно в (1), (4) и (5), которые будут представлены далее.

Второй способ получения

Во втором способе получения настоящего изобретения в дополнение к соединениям, представленным формулой (Xa), соединения, представленные формулой (XXV), могут быть использованы в качестве синтетических промежуточных соединений. Указанный способ можно использовать для получения соединений, в которых пространственная конфигурация гидроксильной группы в 5-положении соответствует экваториальной, среди соединений, представленных формулой (Ia).

В соответствии с другим способом получения настоящего изобретения предложен способ получения соединения, представленного формулой (Ia):

[Химическая формула 13]

где

R^5ax представляет собой атом водорода,

R^5eq представляет собой гидроксил, и

R^eq, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или гидроксил,

n является целым числом от 1 до 4, и

пространственная конфигура