2459619 - Мочевина и сульфамидные производные в качестве ингибиторов tafia

Мочевина и сульфамидные производные в качестве ингибиторов tafia

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к области фармацевтики и органической химии и касается применения соединений формулы (I) для получения лекарственных средств для профилактики, вторичного предупреждения и лечения одного или нескольких заболеваний, которые сопровождаются тромбозами, эмболией, гиперсвертываемостью или фиброзными изменениями, а также новых соединений формулы (I). 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл., 186 пр.

Реферат

Изобретение относится к соединениям формулы I, которые ингибируют фермент TAFIa (активированный ингибитор тромбин-активируемого фибринолиза), способу их получения и их применению в качестве лекарственных средств.

Фермент TAFIa возникает из зимогена, например, вследствие активирования тромбином ингибитора фибринолиза, активируемого тромбином (TAFI). Фермент TAFI означается также как плазма-прокарбоксипептидаза B, прокарбоксипептидаза U или прокарбоксипептидаза R и является ферментом, похожим на карбоксипептидазу B (L.Bajzar, Arterioscler. Thromb. Vasc.Biol.2000, Seiten 2511-2518).

Во время образования сгустков тромбин генерируется в качестве конечного продукта процесса коагуляции и индуцирует конверсию растворимого фибриногена плазмы до нерастворимой фибринной матрицы. Одновременно тромбином активируется эндогенный ингибитор фибринолиза TAFI. Таким образом, активированный TAFI (TAFIa) возникает во время образования тромбов и лизиса из зимогена TAFI под действием тромбина; тромбомодулин в комплексе с тромбином усиливает этот эффект примерно в 1250 раз. TAFIa отщепляет основные аминокислоты по карбоксильным концам фибрина. Потеря карбокси-концевого лизина в качестве места связи для плазминогена затем приводит к ингибированию фибринолиза. Эффективные ингибиторы TAFIa предотвращают утрату этого еще аффинного места связывания лизина для плазминогена и поддерживают таким образом эндогенный фибринолиз плазмином: ингибиторы TAFIa действуют профибринолитически.

Чтобы поддерживать гемостаз в крови, образовался механизм, который ведет к свертыванию крови и растворению сгустков; это находится в равновесии. Если нарушенное равновесие способствует коагуляции, фибрин образуется в больших количествах, так что патологические процессы тромбообразования могут приводить к возникновению тяжелых клинических картин у людей.

Точно так же как избыточная коагуляция может приводить к существенным тромботически обусловленным клиническим картинам, антитромботическое лечение характеризуется риском нежелательных кровотечений вследствие затруднения образования необходимой гемостатической пробки. Ингибирование TAFIa усиливает - без влияния на коагуляцию и агрегацию тромбоцитов - эндогенный фибринолиз, т.е. сдвигает затрудненное равновесие в сторону благоприятного фибринолиза. Таким образом можно как противодействовать созданию клинически существенного тромба, так и усиливать лизис уже возникшего сгустка. С другой стороны, строение гемостатической пробки не причиняет вреда, так что больше не следует ожидать геморрагического диатеза (Bouma et al., J. Thrombosis and Haemostasis, 1, 2003, Seiten 1566 - 1574).

Ингибиторы TAFIa уже были описаны в международной заявке WO 2005/105781.

Ингибиторы TAFIa согласно изобретению пригодны для профилактического, а также для терапевтического применения у людей, страдающих от заболеваний, которые сопровождаются тромбозами, эмболией, гиперсвертываемостью или фиброзными изменениями. Они могут быть использованы для вторичной профилактики и также пригодны для неотложного или длительного лечения.

В связи с этим изобретение касается применения соединения формулы I

и/или стереоизомерной формы соединения формулы I, и/или смеси этих форм в любом соотношении, и/или физиологически приемлемой соли соединения формулы I, для получения лекарственного средства для профилактики, вторичного предотвращения и лечения одного или нескольких заболеваний, которые сопровождаются тромбозами, эмболией, гиперсвертываемостью или фиброзными изменениями, причем

X означает -C(O)- или - SO₂-,

R1 означает

1) атом водорода,

2) -(C₁-C₆)алкил,

3) -(C₀-C₄)алкилен-(C₃-C₁₂)циклоалкил или

4) -(C₁-C₆)алкилен-(C₆-C₁₄)арил,

R2 означает остаток формулы II

-(A1)m-A2 (II)

где

m означает целое число ноль или 1,

A1 означает

1) -(CH₂)n-, где n означает целое число ноль, 1, 2 или 3,

2) -NH-(CH₂)n-, где n означает целое число ноль, 1, 2 или 3,

3) -NH(C₁-C₆)алкил)-(CH₂)n-, где n означает целое число ноль, 1, 2 или 3,

4) -NH((C₃-C₆)циклоалкил)-(CH₂)n-, где n означает целое число ноль, 1, 2 или 3,

5) -O-(CH₂)n-, где n означает целое число ноль, 1, 2 или 3,

6) -(CH₂)_n-SOx-, где n означает целое число ноль, 1, 2 или 3,

и x означает целое число ноль, 1 или 2,

A2 означает

1) «гет», причем под «гет» понимают 4-15-членную гетероциклическую кольцевую систему с 4-15 атомами в кольце, которые существуют в виде одной, двух или трех связанных друг с другом кольцевых систем и которые содержат один, два, три или четыре одинаковых или разных гетероатома из ряда: кислород, азот или сера, и являются незамещенными или замещены независимо друг от друга один, два или три раза -(C₁-C₃)алкилом, галогеном, -NH₂, -CF₃ или -O-CF₃,

2) -(C₀-C₆)алкилен-NH₂,

3) -(C₁-C₆)алкилен-NH-C(=NH)-NH₂,

4) -(C₁-C₆)алкилен-NH-C(=NH)-(C₁-C₄)алкил,

5) -(C₀-C₄)алкилен-O-NH-C(=NH)-NH₂,

6) -(C₀-C₄)алкилен-NH-C(O)-(C₁-C₆)алкил,

7) -(C₁-C₆)алкилен-NH-C(O)-O-(C₁-C₄)алкиленарил, причем арил является незамещенным или замещен -NH₂, или замещен -NH₂ и один, два или три раза R15,

8) -(C₃-C₈)циклоалкил-NH₂, или

9) -(C₀-C₄)алкилен-(C₆-C₁₄)арил, причем арил является незамещенным или замещен -NH₂, или замещен -NH₂ и один, два или три раза R15,

R3 означает

1) -(C₁-C₆)алкил,

2) -(C₀-C₄)алкилен-(C₃-C₁₂)циклоалкил,

3) -(C₁-C₆)алкилен-(C₆-C₁₄)арил, причем арил независимо друг от друга один, два или три раза замещен R15,

4) -(C₀-C₈)алкилен-N(R5)-PG,

5) -(C₁-C₆)алкилен-NH-C(O)-O-(C₁-C₄)алкиленарил, причем арил независимо друг от друга один, два или три раза замещен R15,

6) -(C₀-C₄)алкилен-(C₆-C₁₄)арил-(C₀-C₄)алкилен-N(R5)-PG,

7) -(C₀-C₈)алкилен-O-PG,

8) -(C₀-C₄)алкилен-(C₆-C₁₄)арил-(C₀-C₄)алкилен-O-PG,

9) -(C₀-C₄)алкилен-C(O)-O-PG,

10) -(C₀-C₄)алкилен-(C₆-C₁₄)арил-(C₀-C₄)алкилен-C(O)-O-PG или

11) атом водорода,

R4 означает -N(R6)₂,

причем R6 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают

1) атом водорода,

2) -(C₁-C₆)алкил,

3) -(C₀-C₄)алкилен-(C₃-C₁₂)циклоалкил, причем циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещен R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C₁-C₄)алкил-O-R11 или -O-(C₁-C₄)алкилом,

4) -(C₀-C₆)алкилен-(C₆-C₁₄)арил, причем арил и алкилен являются незамещенными или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещены R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C₁-C₄)алкил-O-R11, -C(O)-N(R8)₂ или -O-(C₁-C₄)алкилом,

5) -(C₀-C₈)алкилен-N(R5)-PG,

6) -(C₀-C₄)алкилен-(C₆-C₁₄)арил-(C₀-C₄)алкил-N(R5)-PG,

7) -(C₀-C₈)алкилен-O-PG,

8) -(C₀-C₄)алкилен-(C₆-C₁₄)арил-(C₀-C₄)алкил-O-PG,

9) -(C₀-C₈)алкилен-C(O)-O-R11,

10) -(C₀-C₄)алкилен-(C₆-C₁₄)арил-(C₀-C₄)алкил-C(O)-O-PG,

11) -(C₀-C₄)алкилен-гет, причем под «гет» понимают 4-15-членную гетероциклическую кольцевую систему с 4-15 атомами в кольце, которые существуют в одной, двух или трех связанных друг с другом кольцевых системах и которые содержат один, два, три или четыре одинаковых или разных гетероатома из ряда: кислород, азот или сера, причем «гет» или алкилен являются незамещенными или независимо друг от друга один, два или три раза замещены R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C₁-C₄)алкил-O-R11 или -O-(C₁-C₄)алкилом,

12) -(C₁-C₃)фторалкил,

13) -(C₀-C₄)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH₂,

14) -(C₀-C₄)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-(C₁-C₄)алкил,

15) -(C₀-C₄)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-CH(R12)-R13, или

16) аминокислоту, причем связывание аминокислоты происходит через пептидную связь, и карбоксильный остаток аминокислоты является незамещенным или замещен PG или -N(R5)₂,

или оба остатка R6 вместе атомом N, с которым они связаны, образуют моно- или бициклическое кольцо с 4-9 атомами в кольце, которое является насыщенным, частично насыщенным или ароматическим, причем кольцо является незамещенным или один или два раза замещено -(C₁-C₄)алкилом, -C(O)-O-R11, галогеном, -(C₁-C₄)алкил-O-R11 или фенилом,

R5 означает атом водорода или -(C₁-C₆)алкил,

PG означает защитную группу для амино-, карбоксильной или для гидроксильной функции,

R7 означает атом водорода или -(C₁-C₆)алкил,

R8 означает атом водорода или -(C₁-C₆)алкил,

R9 означает атом водорода или -(C₁-C₆)алкил,

R11 и R12 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают

1) атом водорода,

2) -(C₁-C₆)алкил,

3) -(C₀-C₄)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен галогеном, -OH или -O-(C₁-C₄)алкилом,

4) -(C₀-C₄)алкилен-(C₃-C₁₂)циклоалкил, причем циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещен R13, галогеном, -C(O)-O-R13, -(C₁-C₄)алкил-O-R13, -O-(C₁-C₄)алкилом или -(C₀-C₄)алкиленфенилом,

5) -(C₀-C₄)алкилен-C(O)-N(R13)₂ или

6) -(C₀-C₄)алкилениндолил,

R13 означает

1) атом водорода,

2) -(C₁-C₄)алкил,

3) -(C₀-C₄)алкилен-C(O)-O-R14,

4) -(C₀-C₄)алкилен-C(O)-R14 или

5) -(C₀-C₄)алкилен-O-R14,

R14 означает атом водорода, -(C₁-C₄)алкил, -NH₂ или -OH, и

R15 означает атом водорода, -(C₁-C₄)алкил, -O-CF₃, -NH₂, -OH, -CF₃ или галоген.

Изобретение относится также к применению соединения формулы I, причем X означает -C(O)-.

Изобретение относится также к применению соединения формулы I, причем X означает -S(O)₂-.

Изобретение относится также к применению соединения формулы I, причем X означает -C(O)-,

R1 означает

1) атом водорода или

2) -(C₁-C₄)алкил,

R2 означает

1) -(C₁-C₆)алкилен-NH₂,

2) -(C₀-C₄)алкиленпиридил-NH₂,

3) -(C₀-C₄)алкиленпиперидинил-NH₂,

4) -(C₀-C₄)алкилентиазолил-NH₂,

5) -(C₁-C₆)алкилен-NH-C(=NH)-NH₂,

6) -(C₀-C₄)алкилен-(C₃-C₈)циклоалкил-NH₂,

7) -(C₁-C₆)алкилен-NH-C(=NH)-(C₁-C₄)алкил,

8) -(C₀-C₄)алкилен-O-NH-C(=NH)-NH₂,

9) -(C₁-C₆)алкилен-NH-C(O)-O-(C₁-C₄)алкиленарил, причем арил является незамещенным или замещен -NH₂, или замещен -NH₂ и один, два или три раза R15,

10) -(C₀-C₄)алкилен-NH-C(O)-(C₁-C₄)алкил,

11) -(C₀-C₄)алкилен-(C₆-C₁₄)арил, причем арил является незамещенным или замещен -NH₂, или замещен -NH₂ и один, два или три раза R15, или

12) -(C₁-C₄)алкилен -SO_x-(C₁-C₄)алкилен-NH_2, где x означает целое число: ноль, 1 или 2,

R3 означает

1) -(C₁-C₄)алкил,

2) -(C₀-C₄)алкилен-(C₃-C₈)циклоалкил,

3) -(C₁-C₆)алкиленарил, причем арил независимо друг от друга один, два или три раза замещен R15,

4) -(C₁-C₆)алкилен-NH-C(O)-O-(C₁-C₄)алкиленарил, причем арил независимо друг от друга один, два или три раза замещен R15,

5) -(C₁-C₆)алкилен-NH-PG,

6) -(C₁-C₆)алкилен-O-PG,

7) -(C₁-C₆)алкил, или

8) атом водорода,

причем PG означает трет-бутил-, трет-бутилкарбонил или бензилоксикарбонил,

R4 означает -N(R6)₂,

причем R6 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают

1) атом водорода,

2) -(C₁-C₆)алкил,

4) -(C₀-C₄)алкилен-C(R11)(R12)-(C₃-C₁₂)циклоалкил, причем циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C₁-C₄)алкил-O-R11 или -O-(C₁-C₄)алкилом,

5) -(C₀-C₄)алкилен-гет, причем под «гет» понимают 4-15-членную гетероциклическую кольцевую систему с 4-15 атомами в кольце, которые существуют в одной, двух или трех связанных друг с другом кольцевых системах и которые содержат один, два, три или четыре одинаковых или разных гетероатома из ряда: кислород, азот или сера, причем «гет» или алкилен являются незамещенными или независимо друг от друга один, два или три раза замещены R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C₁-C₄)алкил-O-R11 или -O-(C₁-C₄)алкилом,

6) -(C₀-C₆)алкиленарил, причем арил или алкилен являются незамещенными или независимо друг от друга один, два или три раза замещены R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C₀-C₄)алкил-O-R11 или -O-(C₁-C₄)алкилом,

7) -(C₀-C₄)алкилен-C(R11)(R12)арил, причем арил или алкилен являются незамещенными или независимо друг от друга один, два или три раза замещены R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C₀-C₄)алкил-O-R11 или -O-(C₁-C₄)алкилом,

8) 1,2,3,4-тетрагидронафталенил,

9) -(C₀-C₄)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH₂,

10) -(C₀-C₄)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-(C₁-C₄)алкил,

11) -(C₀-C₄)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-CH(R12)-R13,

12) -(C₀-C₆)алкилен-C(O)-O-R11, причем алкилен является незамещенным или независимо друг от друга один или два раза замещен R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C₁-C₄)алкил-O-R11 или -O-(C₁-C₄)алкилом,

13) -(C₀-C₄)алкилен-C(R11)(R12)-C(O)-O-R11, или

14) -(C₁-C₃)фторалкил,

R7 означает атом водорода или -(C₁-C₄)алкил,

R9 означает атом водорода или -(C₁-C₄)алкил,

R11 и R12 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают

1) атом водорода,

2) -(C₁-C₄)алкил,

5) -(C₀-C₄)алкилен-C(O)-N(R13)₂ или

6) -(C₀-C₄)алкилениндолил,

R13 означает

1) атом водорода,

2) -(C₁-C₄)алкил,

3) -(C₀-C₄)алкилен-C(O)-O-R14,

4) -(C₀-C₄)алкилен-C(O)-R14 или

5) -(C₀-C₄)алкилен-O-R14,

R14 означает атом водорода, -(C₁-C₄)алкил, -NH₂ или -OH, и

R15 означает атом водорода, -(C₁-C₄)алкил, -O-CF₃, -NH₂,

-OH, -CF₃ или галоген.

Изобретение относится также к применению соединения формулы I, причем

X означает -C(O)-,

R1 означает

1)атом водорода или

2) -(C₁-C₄)алкил,

R2 означает

1) -(C₁-C₆)алкилен-NH₂,

2) -(C₁-C₄)алкиленпиридил-NH₂,

3) -(C₁-C₄)алкиленпиперидинил-NH₂,

4) -(C₁-C₆)алкилен-NH-C(=NH)-NH₂,

5) -(C₀-C₄)алкилен-(C₃-C₆)циклоалкил-NH₂,

6) -(C₁-C₆)алкилен-NH-C(=NH)-(C₁-C₄)алкил,

7) -(C₁-C₄)алкилен-O-NH-C(=NH)-NH₂,

8) -(C₁-C₆)алкилен-NH-C(O)-O-(C₁-C₄)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен R15,

9) -(C₁-C₄)алкилен-NH-C(O)-(C₁-C₆)алкил, или

10) -(C₁-C₄)алкиленфенил, причем фенил независимо друг от друга один, два или три раза замещен R15,

11) -(C₁-C₄)алкилен-SO₂-(C₁-C₄)алкилен-NH₂, или

12) -(C₁-C₄)алкилен-S-(C₁-C₄)алкилен-NH₂,

R3 означает

1) -(C₁-C₄)алкил,

2) -(C₁-C₄)алкилен-(C₃-C₆)циклоалкил,

3) -(C₁-C₄)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или замещен -NH₂, или замещен -NH₂ и один, два или три раза R15,

4) -(C₁-C₆)алкилен-NH-C(O)-O-(C₁-C₄)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или замещен -NH₂, или замещен -NH₂ и один, два или три раза R15,

5) атом водорода,

R4 означает -N(R6)₂,

причем R6 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают

1) атом водорода,

2) -(C₁-C₄)алкил,

3) -(C₀-C₄)алкилен-(C₃-C₁₂)циклоалкил, причем циклоалкил выбран из группы, включающей: циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, адамантанил, бицикло[3.1.1]гептанил, декагидронафталенил, тетрагидронафталенил, октагидро-4,7-метаноинденил или бицикло[2.2.1]гептанил, и где циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещен -(C₁-C₄)алкилом, -C(O)-O-R11 или -(C₁-C₄)алкиленфенилом, причем фенил является незамещенным или замещен галогеном,

4) -(C₀-C₄)алкилен-C(R11)(R12)-(C₃-C₁₂)циклоалкил, причем циклоалкил выбран из группы, включающей: циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, адамантанил, бицикло[3.1.1]-гептанил, декагидронафталенил, тетрагидронафталенил, октагидро-4,7-метаноинденил или бицикло[2.2.1]-гептанил, и где циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещен -(C₁-C₄)алкилом, -C(O)-O-R11 или -(C₁-C₄)алкиленфенилом, причем фенил является незамещенным или замещен галогеном,

5) -(C₀-C₄)алкилен-гет, причем «гет» выбран из группы, включающей: акридинил, азепинил, азетидинил, азиридинил, бензимидазалинил, бензимидазолил, бензо[1,3]диоксолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензоксазолил, бензизотиазолил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, хроманил, хроменил, циннолинил, дека-гидрохинолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, дигидрофуран[2,3-b]-тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, диоксолил, диоксанил, 2H, 6H-1,5,2-дитиазинил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил (бензимидазолил), изотиазолидинил, 2-изотиазолинил, изотиазолил, изоксазолил, изоксазолидинил, 2-изоксазолинил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, оксотиоланил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пироазолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридотиофенил, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидропиридинил, 6H-1,2,5-тиадазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиеноимидазолил, тиенооксазолил, тиенопиридин, тиенотиазолил, тиоморфолинил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил, причем «гет» или алкилен являются незамещенными или независимо друг от друга один или два раза замещены -(C₁-C₄)алкилом,

6) -(C₁-C₆)алкиленфенил, причем фенил или алкилен являются незамещенными или независимо друг от друга один или два раза замещены галогеном, фенилом, -C(O)-O-R11, -(C₁-C₄)алкил-O-R11, -O-(C₁-C₄)алкилом или -(C₁-C₄)алкилом,

7) -(C₀-C₄)алкилен-C(R11)(R12)-фенил, причем фенил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен фенилом или фтором,

8) 1,2,3,4-тетрагидронафталенил,

9) -(C₀-C₄)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH₂,

10) -(C₀-C₄)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-(C₁-C₄)алкил,

11) -(C₀-C₄)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-CH(R12)-R13,

12) -(C₁-C₆)алкилен-C(O)-O-R11, причем алкилен является незамещенным или независимо друг от друга один или два раза замещен галогеном, фенилом, -C(O)-O-R11, -(C₁-C₄)алкил-O-R11, -O-(C₁-C₄)алкилом или -(C₁-C₄)алкилом,

13) -(C₀-C₄)алкилен-C(R11)(R12)-C(O)-O-R11, или

14) -(C₁-C₃)фторалкил,

или оба остатка R6 вместе атомом N, с которым они связаны, образуют моно- или бициклическое кольцо, выбранное из группы, включающей: пирролидин, пиперидин, 2-аза-бицикло[3.2.2]нонан и 7-аза-бицикло[2.2.1]гептан, причем кольцо является незамещенным или один или два раза замещено -(C₁-C₄)алкилом, -C(O)-O-R11, -(C₁-C₄)алкил-O-R11 или фенилом,

R7 означает атом водорода или -(C₁-C₄)алкил,

R9 означает атом водорода или -(C₁-C₄)алкил,

R11 и R12 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают

1) атом водорода,

2) -(C₁-C₄)алкил,

3) -(C₀-C₄)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен -OH, галогеном или -O-(C₁-C₄)алкилом,

4) -(C₀-C₄)алкилен-(C₃-C₁₂)циклоалкил, причем циклоалкил выбран из группы, включающей: циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, адамантанил, бицикло[3.1.1]гептанил, октагидро-4,7-метаноинденил или бицикло[2.2.1]гептанил, и где циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещен -(C₁-C₄)алкилом, -C(O)-O-R13 или фенилом, или

5) -(C₀-C₄)алкилениндолил,

R13 означает

1) атом водорода,

2) -(C₁-C₄)алкил,

3) -(C₀-C₄)алкилен-C(O)-O-R14,

4) -(C₀-C₄)алкилен-C(O)-R14 или

5) -(C₀-C₄)алкилен-O-R14, и

R14 означает атом водорода, -(C₁-C₄)алкил, -NH₂ или -OH и

R15 означает атом водорода, -(C₁-C₄)алкил, -O-CF₃, -NH₂, -OH, -CF₃ или галоген.

Изобретение относится также к применению соединения формулы I, причем

X означает -C(O)-,

R1 означает

1) атом водорода или

2) -(C₁-C₄)алкил,

R2 означает

1) -(C₁-C₆)алкилен-NH₂,

2) -(C₁-C₄)алкиленпиридил-NH₂,

3) -(C₁-C₄)алкиленпиперидинил-NH₂,

4) -(C₁-C₄)алкилен-NH-C(=NH)-NH₂,

5) -(C₁-C₆)алкилен-NH-C(=NH)-(C₁-C₄)алкил,

6) -(C₁-C₄)алкилен-(C₃-C₆)циклоалкил-NH2,

7) -(C₁-C₄)алкилен-O-NH-C(=NH)-NH₂,

8) -(C1-C6)алкилен-NH-C(O)-O-(C₁-C₄)алкиленфенил,

9) -(C₁-C₄)алкилен-NH-C(O)-(C1-C6)алкил

10) -(C₁-C₄)алкиленфенил-NH₂,

11) -(C₁-C₂)алкилен-SO₂-(C₁-C₄)алкилен-NH₂ или

12) -(C₁-C₂)алкилен-S-(C₁-C₄)алкилен-NH₂,

R3 означает

1) -(C₁-C₄)алкил,

2) -(C₁-C₄)алкилен-(C₃-C₆)циклоалкил,

3) -(C₁-C₄)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или замещен -OH,

4) -(C₁-C₆)алкилен-NH-C(O)-O-(C₁-C₄)алкиленфенил,

5) атом водорода,

R4 означает -N(R6)₂,

причем R6 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают

1) атом водорода,

2) -(C₁-C₆)алкил,

3) -(C₀-C₄)алкилен-(C₃-C₈)циклоалкил, причем циклоалкил выбран из группы, включающей: циклогексил, циклопентил, циклопропил, адамантанил, 1,7,7-триметил-бицикло[3.1.1]гептанил, тетрагидронафталенил, декагидронафталенил, октагидро-4,7-метаноинденил или бицикло[2.2.1]гептанил, и где циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен -(C₁-C₄)алкилом или фенилом,

4) -C(R11)(R12)адамантанил,

5) -CH(R11)-C(O)-NH-CH(R12)-R13,

6) -(C₀-C₄)алкилен-гет, причем «гет» выбран из группы, включающей: бензимидазолил, изоксазолил, пиперидинил, пиридинил, пирролидинил, тиофенил и бензо[1,3]диоксолил,

7) 1,2,3,4-тетрагидронафталенил,

8) -(C₀-C₄)алкилен-C(R11)(R12)-фенил, причем фенил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен фенилом или фтором,

9) -CH(R11)-C(O)-NH₂,

10) -CH(R11)-C(O)-NH-CH(R12)-CH₂-OH,

11) -(C₁-C₆)алкиленфенил, причем фенил или алкилен являются незамещенными или независимо друг от друга один или два раза замещены хлором, фтором, -C(O)-O-R11, -(C₁-C₄)алкил-O-R11, -O-(C₁-C₄)алкилом, фенилом или -(C₁-C₄)алкилом,

12) -CH(R11)-C(O)-NH-(C₁-C₄)алкил,

13) -(C₀-C₄)алкилен-C(R11)(R12)-бицикло[3.1.1]гептанил, причем бицикло[3.1.1]гептанил является незамещенным или один-четыре раза замещен -(C₁-C₄)алкилом,

14) -(C₁-C₆)алкилен-C(O)-O-R11, причем алкилен является незамещенным или независимо друг от друга один или два раза замещен хлором, фтором, -C(O)-O-R11, -(C₁-C₄)алкил-O-R11, -O-(C₁-C₄)алкилом, фенилом или -(C₁-C₄)алкилом,

15) -(C₀-C₄)алкилен-C(R11)(R12)-C(O)-O-R11, или

16) -CH₂-CF₂-CF₃,

или оба остатка R6 вместе атомом N, с которым они связаны, образуют моно- или бициклическое кольцо, выбранное из группы, включающей: пирролидин, 2-аза-бицикло[3.2.2]нонан и 7-аза-бицикло[2.2.1]гептан, причем кольцо является незамещенным или один или два раза замещено -(C₁-C₄)алкилом, -C(O)-O-R11, -(C₁-C₄)алкил-O-R11 или фенилом,

R7 означает атом водорода или -(C₁-C₄)алкил,

R9 означает атом водорода или -(C₁-C₄)алкил,

R11 и R12 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают

1) атом водорода,

2) -(C₁-C₄)алкил,

4) -(C₀-C₄)алкилен-(C₃-C₁₂)циклоалкил, причем циклоалкил выбран из группы, включающей: циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, адамантанил, 1,7,7-триметил-бицикло[3.1.1]гептанил, октагидро-4,7-метаноинденил или бицикло[2.2.1]гептанил, и где циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещен -(C₁-C₄)алкилом, -C(O)-O-R13 или фенилом, или

5) -(C₀-C₄)алкилениндолил,

R13 означает

1) атом водорода,

2) -(C₁-C₄)алкил,

3) -(C₀-C₄)алкилен-C(O)-O-R14,

4) -(C₀-C₄)алкилен-C(O)-R14 или

5) -(C₀-C₄)алкилен-O-R14,

R14 означает атом водорода, -(C₁-C₄)алкил, -NH₂ или -OH и

R15 означает атом водорода, -(C₁-C₄)алкил, -O-CF₃, -NH₂, -OH, -CF₃ или галоген.

Изобретение относится также к применению соединения формулы I, причем

X означает -SO₂-,

R1 означает

1) атом водорода или

2) -(C₁-C₄)алкил,

R2 означает

1) -(C₁-C₆)алкилен-NH₂,

2) -(C₀-C₄)алкиленпиридил-NH₂,

3) -(C₀-C₄)алкиленпиперидинил-NH₂,

4) -(C₀-C₄)алкилентиазолил-NH₂,

5) -(C₁-C₆)алкилен-NH-C(=NH)-NH₂,

6) -(C₀-C₄)алкилен-(C₃-C₈)циклоалкил-NH₂,

7) -(C₁-C₆)алкилен-NH-C(=NH)-(C₁-C₄)алкил,

8) -(C₀-C₄)алкилен-O-NH-C(=NH)-NH₂,

10) -(C₀-C₄)алкилен-NH-C(O)-(C₁-C₄)алкил,

11) -(C₀-C₄)алкилен-(C₆-C₁₄)арил, причем арил является незамещенным или замещен -NH₂, или замещен -NH₂ и один, два или три раза R15,

12) -(C₁-C₄)алкилен-SO_x-(C₁-C₄)алкилен-NH_2,где x означает целое число: ноль, 1 или 2,

R3 означает

1) -(C₁-C₄)алкил,

2) -(C₀-C₄)алкилен-(C₃-C₈)циклоалкил,

3) -(C₁-C₆)алкиленарил, причем арил замещен независимо друг от друга один, два или три раза R15,

4) -(C₁-C₆)алкилен-NH-C(O)-O-(C₁-C₄)алкиленарил, причем арил замещен независимо друг от друга один, два или три раза R15,

5) -(C₁-C₆)алкилен-NH-PG,

6) -(C₁-C₆)алкилен-O-PG,

7) -(C₁-C₆)алкил, или

8) атом водорода,

причем PG означает трет-бутил-, трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил,

R4 означает -N(R6)₂,

причем R6 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают

1) атом водорода,

2) -(C₁-C₆)алкил,

3) -(C₀-C₄)алкилен-(C₃-C₁₂)циклоалкил, причем циклоалкил является незамещенным или замещен независимо друг от друга один, два или три раза R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C₁-C₄)алкил-O-R11 или -O-(C₁-C₄)алкилом,

4) -(C₀-C₄)алкилен-C(R11)(R12)-(C₃-C₁₂)циклоалкил, причем циклоалкил является незамещенным или замещен независимо друг от друга один, два или три раза R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C₁-C₄)алкил-O-R11 или -O-(C₁-C₄)алкилом,

5) -(C₀-C₄)алкилен-гет, причем под «гет» понимают 4-15-членную гетероциклическую кольцевую систему с 4-15 атомами в кольце, которые существуют в виде одной, двух или трех связанных друг с другом кольцевых систем и которые содержат один, два, три или четыре одинаковых или разных гетероатома из ряда: кислород, азот или сера, причем «гет» или алкилен являются незамещенными или замещены независимо друг от друга один, два или три раза R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C₁-C₄)алкил-O-R11 или -O-(C₁-C₄)алкилом,

6) -(C₀-C₆)алкиленарил, причем арил или алкилен являются незамещенными или замещены независимо друг от друга один, два или три раза R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C₀-C₄)алкил-O-R11 или -O-(C₁-C₄)алкилом,

7) -(C₀-C₄)алкилен-C(R11)(R12)арил, причем арил или алкилен являются незамещенными или замещены независимо друг от друга один, два или три раза R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C₀-C₄)алкил-O-R11 или -O-(C₁-C₄)алкилом,

8) 1,2,3,4-тетрагидронафталенил,

9) -(C₀-C₄)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH₂,

10) -(C₀-C₄)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-(C₁-C₄)алкил,

11) -(C₀-C₄)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-CH(R12)-R13,

12) -(C₀-C₆)алкилен-C(O)-O-R11, причем алкилен является незамещенным или замещен независимо друг от друга один или два раза R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C₁-C₄)алкил-O-R11 или -O-(C₁-C₄)алкилом,

13) -(C₀-C₄)алкилен-C(R11)(R12)-C(O)-O-R11, или

14) -(C₁-C₃)фторалкил,

R7 означает атом водорода или -(C₁-C₄)алкил,

R9 означает атом водорода или -(C₁-C₄)алкил,

R11 и R12 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают

1) атом водорода,

2) -(C₁-C₄)алкил,

3) -(C₀-C₄)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или замещен независимо друг от друга один, два или три раза галогеном, -OH или -O-(C₁-C₄)алкилом,

4) -(C₀-C₄)алкилен-(C₃-C₁₂)циклоалкил, причем циклоалкил является незамещенным или замещен независимо друг от друга один, два, три или четыре раза R13, галогеном, -C(O)-O-R13, -(C₁-C₄)алкил-O-R13, -O-(C₁-C₄)алкилом или -(C₀-C₄)алкиленфенилом,

5) -(C₀-C₄)алкилен-C(O)-N(R13)₂ или

6) -(C₀-C₄)алкилениндолил,

R13 означает

1) атом водорода,

2) -(C₁-C₄)алкил,

3) -(C₀-C₄)алкилен-C(O)-O-R14,

4) -(C₀-C₄)алкилен-C(O)-R14 или

5) -(C₀-C₄)алкилен-O-R14,

R14 означает атом водорода, -(C₁-C₄)алкил, -NH₂ или -OH, и

R15 означает атом водорода, -(C₁-C₄)алкил, -O-CF₃, -NH₂, -OH, -CF₃ или галоген.

Изобретение относится также к применению соединения формулы I, причем

X означает -SO₂-,

R1 означает

1) атом водорода или

2) -(C₁-C₄)алкил,

R2 означает

1) -(C₁-C₆)алкилен-NH₂,

2) -(C₁-C₄)алкиленпиридил-NH₂,

3) -(C₁-C₄)алкиленпиперидинил-NH₂,

4) -(C₁-C₆)алкилен-NH-C(=NH)-NH₂,

5) -(C₀-C₄)алкилен-(C₃-C₆)циклоалкил-NH₂,

6) -(C₁-C₆)алкилен-NH-C(=NH)-(C₁-C₄)алкил,

7) -(C₁-C₄)алкилен-O-NH-C(=NH)-NH₂,

8) -(C₁-C₆)алкилен-NH-C(O)-O-(C₁-C₄)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или замещен -NH₂, или замещен -NH₂и один, два или три раза R15,

9) -(C₁-C₄)алкилен-NH-C(O)-(C₁-C₆)алкил,

10) -(C₁-C₄)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или замещен -NH₂, или замещен -NH₂и один, два или три раза R15,

11) -(C₁-C₄)алкилен-SO₂-(C₁-C₄)алкилен-NH₂ или

12) -(C₁-C₄)алкилен-SO₂-(C₁-C₄)алкилен-NH₂

R3 означает

1) -(C₁-C₄)алкил,

2) -(C₁-C₄)алкилен-(C₃-C₆)циклоалкил,

3) -(C₁-C₄)алкиленфенил, причем фенил независимо друг от друга замещен один, два или три раза R15,

4) -(C₁-C₆)алкилен-NH-C(O)-O-(C₁-C₄)алкиленфенил, причем фенил независимо друг от друга замещен один, два или три раза R15,

5) атом водорода,

R4 означает -N(R6)₂,

причем R6 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают

1) атом водорода,

2) -(C₁-C₄)алкил,

3) -(C₀-C₄)алкилен-(C₃-C₁₂)циклоалкил, причем циклоалкил выбран из группы, включающей: циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, адамантанил, бицикло[3.1.1]гептанил, декагидронафталенил, тетрагидронафталенил, октагидро-4,7-метаноинденил или бицикло[2.2.1]гептанил, и где циклоалкил является незамещенным или замещен независимо друг от друга один, два, три или четыре раза -(C₁-C₄)алкилом, -C(O)-O-R11 или -(C₁-C₄)алкиленфенилом, причем фенил является незамещенным или замещен галогеном,

4) -(C₀-C₄)алкилен-C(R11)(R12)-(C₃-C₁₂)циклоалкил, причем циклоалкил выбран из группы, включающей: циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, адамантанил, бицикло[3.1.1]гептанил, декагидронафталенил, тетрагидронафталенил, октагидро-4,7-метаноинденил или бицикло[2.2.1]гептанил и где циклоалкил является незамещенным или замещен независимо друг от друга один, два, три или четыре раза -(C₁-C₄)алкилом, -C(O)-O-R11 или -(C₁-C₄)алкиленфенилом, причем фенил является незамещенным или замещен галогеном,

Мочевина и сульфамидные производные в качестве ингибиторов tafia

Патент 2459619