Новое производное катехина, фармацевтическая композиция, содержащая производное катехина, применение производного катехина и применение фармацевтической композиции

Новое производное катехина, фармацевтическая композиция, содержащая производное катехина, применение производного катехина и применение фармацевтической композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым производным катехина, которые проявляют ингибирующую катехол-О-метилтрансферазу активность, к содержащим их фармацевтическим композициям, а также к их применению.

Уровень техники

Болезнь Паркинсона является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, которое обычно поражает пожилых пациентов. Число больных болезнью Паркинсона прогрессивно растет со старением общества. Болезнь Паркинсона характеризуется поражением в координированной моторной функции, таким как тремор в состоянии покоя, ригидность, акинез, постуральная нестабильность и т.д. Полагают, что болезнь Паркинсона является результатом дефицита допамина в стриатуме, что вызывает перерождение допаминового нейрона в черной субстанции. По этим причинам L-допа или стимуляторы рецептора допамина используют для лечения болезни Паркинсона.

L-допа является предшественником допамина и метаболизирует до допамина, который проявляет свою эффективность в головном мозге. Так как L-допа имеет очень короткий период полужизни в сыворотке, L-допа обычно вводят в комбинации с ингибитором периферической декарбоксилазы ароматических L-аминокислот и/или ингибитором катехол-О-метилтрансферазы, которая ингибирует метаболизм L-допа в организме. Катехол-О-метилтрансфераза (далее называется «СОМТ») представляет собой фермент, который катализирует перенос метильной группы S-аденозил-L-метионина к катехиновому субстрату. Ингибирование фермента СОМТ замедляет метаболизм L-допа до 3-О-метил-L-допа, что приводит к значительному увеличению периода полужизни L-допа в сыворотке и количества L-допа, проходящего через барьер кровь-(головной мозг). В таком случае ингибитор СОМТ при введении в комбинации с L-допа повышает биологическую доступность L-допа и продлевает его действие (см. непатентную литературную ссылку 1).

Также ингибиторы СОМТ, как ожидается, должны быть полезны при лечении или при профилактике гипертензии, так как ингибиторы СОМТ проявляют стимулирующую выделение мочевого натрия активность (см. непатентную литературную ссылку 2). Ингибиторы СОМТ, как ожидается, также должны быть полезны при лечении или при профилактике депрессии (см. непатентную литературную ссылку 3).

Недавно представлен ряд ингибиторов СОМТ. Среди них толкапон (3,4-дигидрокси-4'-метил-5-нитробензофенон, патентная литературная ссылка 1) и энтакапон ((Е)-2-циано-N,N-диэтил-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид, патентная литературная ссылка 2) являются наиболее эффективными ингибиторами СОМТ, известными на сегодняшний день. Толкапон или энтакапон клинически вводят больным для лечения болезни Паркинсона. Однако сообщалось, что толкапон вызывает сильное поражение функции печени и может быть использован для больных паркинсонизмом только при регулярной проверке функции печени (см., непатентную литературную ссылку 4). С другой стороны, энтакапон менее эффективен, чем толкапон, и имеет проблему очень ограниченной продолжительности действия (см., непатентную литературную ссылку 5). Таким образом, все еще существует необходимость в новых ингибиторах СОМТ с сильной ингибирующей СОМТ активностью и желаемым профилем безопасности.

В патентной литературной ссылке 1 раскрыт 5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-нитропирокатехин в качестве производного [1,2,4]оксадиазола, обладающего ингибирующей СОМТ активностью (см., пример 75 в патентной ссылке 1). Однако положение связывания 1,2,4-оксадиазольного кольца с нитрокатехиновым остатком в соединениях патентной ссылки 1 отличается от положения связывания в соединениях настоящего изобретения.

Список цитирования

Патентная литература

1. Публикация описания нерассмотренной заявки на европейский патент № 237929.

2. Публикация описания нерассмотренной заявки на британский патент № 2200109.

Непатентная литература

1. Nutt J.G. et al., «Lancet», 1998, vol.351, No.9111, p.1221-1222.

2. Eklof A.C. et al., «Kidney Int.», 1997, vol.52, No.3, p.742-747.

3. Moreau J.L. et al., «Behav. Pharmacol.», 1994, vol.5, No.3, p.344-350.

4. Benabou R. et al., «Expert Opin. Drug Saf.», 2003, vol.2, No.3, p.263-267.

5. Forsberg M. et al., «J. Pharmacol. Exp. Ther.», 2003, vol.304, No.2, p.498-506.

6. Koga K. et al., «Eur. J. Pharmacol.», 2000, vol.408, p.249-255.

Описание изобретения

Цель настоящего изобретения состоит в создании нового соединения, обладающего сильной ингибирующей СОМТ активностью и более предпочтительно обладающего желаемым профилем безопасности.

Проведены тщательные исследования для достижения указанной выше цели и установлено, что производные катехина, представленные общей формулой (I), проявляют прекрасную ингибирующую СОМТ активность и обладают высокой безопасностью. На основании этих открытий осуществлено настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает соединение, представленное общей формулой (I):

или его фармацевтически приемлемую соль,

где

R¹ и R² каждый независимо друг от друга представляют собой атом водорода, низшую ацильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, аралкилкарбонильную группу или -С(О)NR¹¹R¹² или R¹ и R² объединены вместе с образованием -С(О)- или низшей алкиленовой группы;

R³ представляет собой:

а) галоген(низшую)алкильную группу;

b) низшую ацильную группу;

с) галоген(низшую)алкилкарбонильную группу;

d) циклоалкилкарбонильную группу;

е) арилкарбонильную группу, где кольцо арилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген(низшую)алкильную группу, низшую алкокси-группу, циклоалкил-(низшую)алкокси-группу, гидрокси-группу, низшую алкоксикарбонильную группу, -С(О)NR¹¹R¹² и циано-группу,

f) гетероарилкарбонильную группу, где кольцо гетероарилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

g) аралкилкарбонильную группу, где кольцо аралкилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

h) арилокси-(низшую)алкилкарбонильную группу, где кольцо арилокси-(низшей)алкилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

i) низшую алкоксикарбонильную группу,

j) циклоалкилоксикарбонильную группу,

k) низшую алкокси-(низшую)алкоксикарбонильную группу,

l) карбокси-группу,

m) циано-группу,

n) -С(О)NR¹¹R¹²,

о) -С(О)С(О)NR¹¹R¹²,

р) низшую алкилсульфонильную группу,

q) -SO₂NR¹¹R¹² или

r) гетероарильную группу, где кольцо гетероарильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу;

R⁴ представляет собой:

а) низшую алкильную группу,

b) галоген(низшую)алкильную группу,

с) циклоалкильную группу,

d) гетероциклоалкильную группу,

е) низшую алкокси-(низшую)алкильную группу,

f) арилокси-(низшую)алкильную группу,

g) низшую алкоксикарбонил-(низшую)алкильную группу или

h) гидрокси-(низшую)алкильную группу; и

R¹¹ и R¹² каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, циклоалкильную группу, мостиковую циклическую углеводородную группу, фенильную группу или аралкильную группу или R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую амино-группу.

В другом аспекте настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, которая содержит в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает ингибитор катехол-О-метилтрансферазы, который содержит в качестве активного ингредиента, соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает фармацевтическую комбинацию, которая содержит соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, соединение, выбранное из L-допа или ингибитора декарбоксилазы ароматической L-аминокислоты.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает терапевтическое или профилактическое средство для болезни Паркинсона, депрессии или гипертензии, которое содержит в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает применение соединения, представленного общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения или профилактики болезни Паркинсона, депрессии или гипертензии.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ лечения или профилактики болезни Паркинсона, депрессии или гипертензии, который включает введение эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение описано с использованием терминов, определенных ниже, если не оговорено особо.

Определение «низший» в данном случае означает остатки с 1-6 атомами углерода, если не оговорено особо.

Определение «атом галогена» относится к атому фтора, хлора, брома или йода.

Определение «низшая алкильная группа» относится к линейной или разветвленной С_1-6-алкильной группе, такой как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная, неопентильная, трет-пентильная, 1-метилбутильная, 2-метилбутильная, 1,2-диметилпропильная, гексильная, изогексильная группа и т.д. Предпочтительными низшими алкильными группами для заместителей R⁴, R¹¹ и R¹² являются С_1-4-алкильные группы и более предпочтительно метильная группа.

Определение «галоген(низшая)алкильная группа» относится к С_1-6-алкильной группе, замещенной одинаковыми или разными 1-3 атомами галогена, таким как фторметильная, дифторметильная, трифторметильная, 2,2,2-трифторэтильная группа и др., предпочтительно дифторметильная или трифторметильная группа.

Определение «гидрокси(низшая)алкильная группа» относится к гидрокси-С_1-6-алкильной группе, такой как гидроксиметильная, 1-гидроксиэтильная, 1-гидрокси-1,1-диметилметильная, 2-гидроксиэтильная, 2-гидрокси-2-метилпропильная, 3-гидроксипропильная группа и др.

Определение «низшая алкокси-группа» относится к линейной или разветвленной С_1-6-алкокси-группе, такой как метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, пентилокси-, гексилокси-группа и др.

Определение «циклоалкильная группа» относится к 3-7-членному насыщенному циклическому углеводороду, такому как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная и циклогептильная группа.

Определение «гетероциклоалкильная группа» относится к 4-7-членной насыщенной гетероциклической группе, которая содержит -NH-, -O- или -S- в качестве элемента кольца и связана через атом углерода. Примерами гетероциклоалкильных групп являются тетрагидрофурильная, тетрагидротиенильная, тетрагидропиранильная, пирролидин-2-ильная, пирролидин-3-ильная, пиперидин-2-ильная, пиперидин-3-ильная, пиперидин-4-ильная группа и др.

Определение «мостиковая циклическая углеводородная группа» относится к 5-7-членному мостиковому насыщенному циклическому углеводороду, содержащему 7-10 атомов углерода, такому как бицикло[2.2.1]гептан-2-ильная и адамантан-1-ильная группа и др.

Определение «арильная группа» относится к С_6-10-ароматической углеводородной группе, такой как фенильная, 1-нафтильная и 2-нафтильная группа, предпочтительно фенильная группа.

Определение «аралкильная группа» относится к арил-С_1-6-алкильной группе, такой как бензильная, фенетильная, 1-фенилэтильная, 3-фенилпропильная, 4-фенилбутильная, нафтилметильная группа и др.

Определение «циклоалкил-(низшая)алкокси-группа» относится к циклоалкил-С_1-6-алкокси-группе, такой как циклопропилметокси-, циклопентилметокси-, циклогексилметокси-группа и др.

Определение «гетероарильная группа» относится к 5- или 6-членному моноциклическому ароматическому гетероциклу, содержащему 1-5 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбранных независимо из группы, включающей атом кислорода, азота и серы; или 8-10-членному бициклическому ароматическому гетероциклу, содержащему 1-9 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбранных независимо из группы, включающей атом кислорода, азота и серы, при условии, что указанные гетероциклы не имеют соседних атомов кислорода и/или серы. Примерами моноциклических гетероарильных групп являются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, триазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил и пиридазинил, предпочтительно пиридил, триазолил или 1,2,4-оксадиазолил. Примерами бициклических гетероарильных групп являются индолил, индазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, бензимидазолил, бензоксазолил и др. Гетероциклы включают все изомеры положения, такие как 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил.

Определение «(низшая)алкокси-(низшая)алкильная группа» относится к С_1-6-алкокси-С_1-6-алкильной группе, такой как метоксиметильная, 2-метоксиэтильная, этоксиметильная, 2-этоксиэтильная группа и др., предпочтительно метоксиметильная или 2-этоксиэтильная группа.

Определение «арилокси-(низшая)алкильная группа» относится к арилокси-С_1-6-алкильной группе, такой как феноксиметильная, 1-феноксиэтильная, 2-феноксиэтильная, 1-метил-1-феноксиэтильная, 3-феноксипропильная, нафтилоксиметильная группа и др.

Определение «низшая ацильная группа» относится к (С_1-6-алкил)-СО-группе, такой как ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, пивалоильная, валерильная, изовалерильная группа и др.

Определение «галоген-(низшая)алкилкарбонильная группа» относится к (галоген-С_1-6-алкил)-С(О)-группе, такой как трифторацетильная, трихлорацетильная группа и др.

Определение «циклоалкилкарбонильная группа» относится к (циклоалкил)-С(О)-группе, такой как циклопропилкарбонильная, циклобутилкарбонильная, циклопентилкарбонильная, циклогексилкарбонильная группа и др.

Определение «арилкарбонильная группа» относится к (арил)-С(О)-группе, такой как бензоильная группа и др.

Примерами «арилкарбонильных групп», где кольцо арилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген(низшую)алкильную группу, низшую алкокси-группу, циклоалкил-(низшую)алкокси-группу, гидрокси-группу, низшую алкоксикарбонильную группу, -С(О)NR¹¹R¹² и циано-группу», в случае R³ являются бензоильная, 2-фторбензоильная, 3-фторбензоильная, 4-фторбензоильная, 2,4-дифторбензоильная, 4-хлорбензоильная, 2-метилбензоильная, 3-метилбензоильная, 4-метилбензоильная, 2-метоксибензоильная, 3-метоксибензоильная, 4-метоксибензоильная, 4-гидроксибензоильная, 4-цианобензоильная, 4-метоксикарбонилбензоильная, 4-этоксикарбонилбензоильная, 4-циклопропилметилбензоильная группа и др., предпочтительно бензоильная, 2-фторбензоильная или 4-гидроксибензоильная группа и более предпочтительно бензоильная группа.

Определение «гетероарилкарбонильная группа» относится к (гетероарил)-(СО)-группе, такой как 2-фурилкарбонильная, 2-тиенилкарбонильная, 2-оксазолилкарбонильная, 2-тиазолил-карбонильная, 5-изоксазолилкарбонильная, 2-пиридилкарбонильная, 3-пиридилкарбонильная, 4-пиридилкарбонильная группа и др.

Определение «аралкилкарбонильная группа» относится к (аралкил)-С(О)-группе, такой как бензилкарбонильная, 2-фенилэтилкарбонильная группа и др.

Определение «арилокси-(низшая)алкилкарбонильная группа» относится к (арилокси-С_1-6-алкил)-С(О)-группе, такой как феноксиметилкарбонильная группа и др.

Определение «низшая алкоксикарбонильная группа» относится к (С_1-6-алкокси)-С(О)-группе, такой как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная, изобутоксикарбонильная, втор-бутоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная, пентилоксикарбонильная, гексилоксикаобонильная группа и др.

Определение «циклоалкилоксикарбонильная группа» относится к (циклоалкил)-О-С(О)-группе, такой как циклопентилоксикарбонильная, циклогексилоксикарбонильная группа и др.

Определение «(низшая)алкокси-(низшая)алкоксикарбонильная группа» относится к (С_1-6-алкокси-С_1-6-алкокси)-С(О)-группе, такой как 2-метоксиэтоксикарбонильной, 2-этоксиэтоксикарбонильной, 3-метоксипропоксикарбонильной группе и др.

Определение «(низшая)алкоксикарбонил-(низшая)алкильная группа» относится к (С_1-6-алкокси)-С(О)-С_1-6-алкильной группе, такой как метоксикарбонилметильная, этоксикарбонилметильная, 2-(этоксикарбонил)этильная группа и др.

Определение «низшая алкилсульфонильная группа» относится к (С_1-6-алкил)-SO₂-группе, такой как метансульфонильная, этансульфонильная, пропансульфонильная, бутансульфонильная, пентансульфонильная, гексансульфонильная группа и др., предпочтительно метансульфонильная группа.

Определение «циклическая амино-группа» относится к 5-7-членному насыщенному циклическому амину, который может содержать -NH-, -O- или -S- в качестве элемента кольца. Примерами циклических амино-групп являются 1-пирролидильная, пиперидино-, пиперазино-, морфолино- тиоморфолино-группа. Циклическая амино-группа необязательно может быть замещена одной или двумя алкильными группами.

Определение «низшая алкиленовая группа» относится к двухвалентной насыщенной С_1-6-углеводородной цепочке, которая может быть линейной или разветвленной. Примерами низших алкиленовых групп являются -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН(СН₃)-, -СН(СН₃)СН₂-, -СН₂СН(СН₃)-, -С(СН₃)₂- и др., предпочтительно СН(СН₃)- или -С(СН₃)₂-.

В случае, когда соединение, представленное общей формулой (I), содержит один или несколько асимметричных атомов углерода, то все стереоизомеры в R- или S-конфигурации при каждом асимметричном атоме углерода и их смеси подразумеваются в рамках объема настоящего изобретения. В таких случаях рацемические соединения, рацемические смеси, индивидуальные энантиомеры и смеси диастереомеров также подразумеваются в рамках объема настоящего изобретения.

В случае, когда соединение, представленное общей формулой (I), существует в виде одного или нескольких геометрических изомеров, то все геометрические изомеры также подразумеваются в рамках объема настоящего изобретения.

В случае, когда соединение, представленное общей формулой (I), существует в виде одного или нескольких атропизомеров, то все атропизомеры также рассматриваются в рамках объема настоящего изобретения.

Соединение, представленное общей формулой (I), может образовывать сольват с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода, этанол и т.д.

Соединения, представленные общей формулой (I), могут существовать в форме солей. Примерами таких солей являются кислотно-аддитивные соли, образованные с минеральными кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.д.; кислотно-аддитивные соли, образованные с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, масляная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, угольная кислота, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота и т.д.; основные соли, образованные с неорганическими основаниями, такими как литий, натрий, калий, кальций, магний и т.д.; основные соли, образованные с органическими основаниями, такими как триэтиламин, пиперидин, морфолин, лизин и т.д.

В одном из вариантов осуществления соединения, представленного общей формулой (I), настоящего изобретения

предпочтительно R¹ и R² каждый независимо друг от друга представляют собой атом водорода, низшую ацильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу или С(О)NR¹¹R¹² или R¹ и R² объединены вместе с образованием -С(О)- и более предпочтительно R¹ и R² представляют собой атом водорода;

R³ предпочтительно представляет собой:

а) галоген-(низшую)алкильную группу;

b) низшую ацильную группу;

с) галоген-(низшую)алкилкарбонильную группу;

d) циклоалкилкарбонильную группу;

е) арилкарбонильную группу, где кольцо арилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

f) гетероарилкарбонильную группу, где кольцо гетероарилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

g) аралкилкарбонильную группу, где кольцо аралкилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

h) арилокси-(низшую)алкилкарбонильную группу, где кольцо арилокси-(низшей)алкилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

i) низшую алкоксикарбонильную группу,

j) циклоалкилоксикарбонильную группу,

k) низшую алкокси-(низшую)алкоксикарбонильную группу,

l) карбокси-группу,

m) циано-группу,

n) -С(О)NR¹¹R¹²,

о) -С(О)С(О)NR¹¹R¹²,

р) низшую алкилсульфонильную группу,

q) -SO₂NR¹¹R¹² или

r) гетероарильную группу, где кольцо гетероарильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу;

более предпочтительно R³ представляет собой:

а) низшую ацильную группу;

b) галоген-(низшую)алкилкарбонильную группу;

c) циклоалкилкарбонильную группу;

d) арилкарбонильную группу, где кольцо арилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

e) гетероарилкарбонильную группу, где кольцо гетероарилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

f) аралкилкарбонильную группу, где кольцо аралкилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

g) арилокси-(низшую)алкилкарбонильную группу, где кольцо арилокси-(низшей)алкилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

h) низшую алкоксикарбонильную группу,

i) циклоалкилоксикарбонильную группу,

j) низшую алкокси-(низшую)алкоксикарбонильную группу,

k) -С(О)С(О)NR¹¹R¹² или

l) низшую алкилсульфонильную группу,

даже более предпочтительно R³ представляет собой:

а) низшую ацильную группу;

b) циклоалкилкарбонильную группу;

с) арилкарбонильную группу, где кольцо арилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

d) низшую алкоксикарбонильную группу,

e) циклоалкилоксикарбонильную группу,

f) низшую алкокси-(низшую)алкоксикарбонильную группу или

g) -С(О)С(О)NR¹¹R¹² и

особенно предпочтительно R³ представляет собой:

а) низшую ацильную группу;

b) циклоалкилкарбонильную группу;

с) арилкарбонильную группу, где кольцо арилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

d) низшую алкоксикарбонильную группу или

e) -С(О)С(О)NR¹¹R¹²;

R⁴ предпочтительно представляет собой:

а) низшую алкильную группу,

b) галоген-(низшую)алкильную группу,

с) циклоалкильную группу,

d) гетероциклоалкильную группу,

е) низшую алкокси-(низшую)алкильную группу,

f) арилокси-(низшую)алкильную группу или

g) низшую алкоксикарбонил-(низшую)алкильную группу и

более предпочтительно R⁴ представляет собой:

а) низшую алкильную группу,

b) циклоалкильную группу,

c) низшую алкокси-(низшую)алкильную группу или

d) низшую алкоксикарбонил-(низшую)алкильную группу или

предпочтительно R¹¹ и R¹² каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, циклоалкильную группу, мостиковую циклическую углеводородную группу или фенильную группу.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения

R¹ и R² каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода, низшую ацильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу или -C(O)NR¹¹R¹² или R¹ и R² объединены вместе с образованием -С(О)-;

R³ представляет собой:

а) галоген-(низшую)алкильную группу;

b) низшую ацильную группу;

с) галоген-(низшую)алкилкарбонильную группу;

d) циклоалкилкарбонильную группу;

е) арилкарбонильную группу, где кольцо арилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

f) гетероарилкарбонильную группу, где кольцо гетероарилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

g) аралкилкарбонильную группу, где кольцо аралкилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

h) арилокси-(низшую)алкилкарбонильную группу, где кольцо арилокси-(низшей)алкилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

i) низшую алкоксикарбонильную группу,

j) циклоалкилоксикарбонильную группу,

k) низшую алкокси-(низшую)алкоксикарбонильную группу,

l) карбокси-группу,

m) циано-группу,

n) -С(О)NR¹¹R¹²,

о) -С(О)С(О)NR¹¹R¹²,

р) низшую алкилсульфонильную группу,

q) -SO₂NR¹¹R¹² или

r) гетероарильную группу, где кольцо гетероарильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу;

R⁴ представляет собой:

а) низшую алкильную группу,

b) галоген-(низшую)алкильную группу,

с) циклоалкильную группу,

d) гетероциклоалкильную группу,

е) низшую алкокси-(низшую)алкильную группу,

f) арилокси-(низшую)алкильную группу или

g) низшую алкоксикарбонил-(низшую)алкильную группу и

R¹¹ и R¹² каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, циклоалкильную группу, мостиковую циклическую углеводородную группу, фенильную группу или аралкильную группу или R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую амино-группу.

В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения

R¹ и R² представляют собой атом водорода,

R³ представляет собой:

а) галоген-(низшую)алкильную группу;

b) низшую ацильную группу;

с) галоген-(низшую)алкилкарбонильную группу;

d) циклоалкилкарбонильную группу;

е) арилкарбонильную группу, где кольцо арилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

f) гетероарилкарбонильную группу, где кольцо гетероарилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

g) аралкилкарбонильную группу, где кольцо аралкилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

h) арилокси-(низшую)алкилкарбонильную группу, где кольцо арилокси-(низшей)алкилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

i) низшую алкоксикарбонильную группу,

j) циклоалкилоксикарбонильную группу,

k) низшую алкокси-(низшую)алкоксикарбонильную группу,

l) карбокси-группу,

m) циано-группу,

n) -С(О)NR¹¹R¹²,

о) -С(О)С(О)NR¹¹R¹²,

р) низшую алкилсульфонильную группу,

q) -SO₂NR¹¹R¹² или

r) гетероарильную группу, где кольцо гетероарильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу;

R⁴ представляет собой:

а) низшую алкильную группу,

b) галоген-(низшую)алкильную группу,

с) циклоалкильную группу,

d) гетероциклоалкильную группу,

е) низшую алкокси-(низшую)алкильную группу,

f) арилокси-(низшую)алкильную группу или

g) низшую алкоксикарбонил-(низшую)алкильную группу и

R¹¹ и R¹² каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, циклоалкильную группу, мостиковую циклическую углеводородную группу, фенильную группу или аралкильную группу или R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую амино-группу.

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения

R¹ и R² представляют собой атом водорода,

R³ представляет собой:

а) низшую ацильную группу;

b) галоген-(низшую)алкилкарбонильную группу;

c) циклоалкилкарбонильную группу;

d) арилкарбонильную группу, где кольцо арилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

e) гетероарилкарбонильную группу, где кольцо гетероарилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

f) аралкилкарбонильную группу, где кольцо аралкилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

g) арилокси-(низшую)алкилкарбонильную группу, где кольцо арилокси-(низшей)алкилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

h) низшую алкоксикарбонильную группу,

i) циклоалкилоксикарбонильную группу,

j) низшую алкокси-(низшую)алкоксикарбонильную группу,

k) -С(О)С(О)NR¹¹R¹² или

l) гетероарильную группу, где кольцо гетероарильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу;

R⁴ представляет собой:

а) низшую алкильную группу,

b) галоген-(низшую)алкильную группу,

с) циклоалкильную группу,

d) гетероциклоалкильную группу,

е) низшую алкокси-(низшую)алкильную группу,

f) арилокси-(низшую)алкильную группу или

g) низшую алкоксикарбонил-(низшую)алкильную группу и

R¹¹ и R¹² каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, циклоалкильную группу, мостиковую циклическую углеводородную группу, фенильную группу или аралкильную группу или R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую амино-группу.

В другом даже более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения

R¹ и R² представляют собой атом водорода,

R³ представляет собой:

а) низшую ацильную группу;

b) галоген-(низшую)алкилкарбонильную группу;

c) циклоалкилкарбонильную группу;

d) арилкарбонильную группу, где кольцо арилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

e) гетероарилкарбонильную группу, где кольцо гетероарилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

f) аралкилкарбонильную группу, где кольцо аралкилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

g) арилокси-(низшую)алкилкарбонильную группу, где кольцо арилокси-(низшей)алкилкарбонильной группы является незамещенным или замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу,

h) низшую алкоксикарбонильную группу,

i) циклоалкилоксикарбонильную группу,

j) низшую алкокси-(низшую)алкоксикарбонильную группу,

k) -С(О)С(О)NR¹¹R¹² или

l) гетероарильную группу, где кольцо гетероарильной группы является незамещенным или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-(низшую)алкильную группу и низшую алкокси-группу и

R⁴ представляет собой:

а) низшую алкильную группу,

b) циклоалкильную группу,

с) низшую алкокси-(низшую)алкильную группу или

d) низшую алкоксикарбонил-(низшую)алкильную группу.

В другом даже более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения

R¹ и R² представляют собой атом водорода,

R³ представляет собой:

а) низшую ацильную группу;

b) циклоалкилкарбонильную группу;