Эпоксисоединение и способ его получения

Эпоксисоединение и способ его получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к эпоксисоединению и способу его получения.

Уровень техники

Соединение 2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола и его соли являются соединениями, которые применяют в качестве противотуберкулезного средства (WO2004/033463, WO2004/035547 и WO2005/042542), и соединение оксазола и его соли представлены общей формулой (1):

где R¹ представляет водород или низшую алкильную группу;

R² представляет пиперидильную группу, представленную общей формулой (A1):

где R³ представляет:

(A1a) феноксигруппу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе,

(A1b) феноксизамещенную низшую алкильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкильную группу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе,

(A1c) фенилзамещенную низший алкокси низшую алкильную группу, имеющую атом галогена (атомы галогена) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе,

(A1d) фенилзамещенную низшую алкильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе,

(A1e) аминогруппу, имеющую фенильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе и низшую алкильную группу, или

(A1f) фенилзамещенную низшую алкоксигруппу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе или пиперазильную группу, представленную общей формулой (A2):

где R⁴ представляет:

(A2a) фенилзамещенную низшую алкенильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе, или

(A2b) галогензамещенную фенильную группу; и

n представляет целое число от 1 до 6.

В данных патентных документах раскрывается в качестве способа получения 2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола, например, способ, представленный следующей схемой реакции A.

Схема реакции A

где R¹, R² и n являются такими, как определено выше; и X¹ представляет атом галогена или нитрогруппу.

Приведенное выше соединение оксазола представляет большой интерес в качестве противотуберкулезного средства, и разработка альтернативных промышленных и экономически выгодных способов получения данного соединения является очень актуальной.

Целью настоящего изобретения является разработка нового промежуточного соединения для получения соединения 2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола, представленного общей формулой (1), с высоким выходом и высокой чистотой, и способа получения данного промежуточного соединения.

Описание изобретения

В результате тщательного изучения способа получения соединения 2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола, представленного приведенной выше общей формулой (1), авторы настоящего изобретения обнаружили, что использование в качестве исходного реагента эпоксисоединения, представленного ниже общей формулой (2), позволяет получать с высоким выходом и высокой чистотой соединение 2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола, представленное общей формулой (1), которое является активным началом противотуберкулезного средства. Этот вывод и привел к созданию настоящего изобретения.

Настоящее изобретение предлагает эпоксисоединение или его соли, описанное ниже в пункте 1 и пункте 2.

Пункт 1

Предлагается эпоксисоединение или его соли, представленное общей формулой (2):

где R¹ представляет водород или низшую алкильную группу;

R² представляет пиперидильную группу, представленную общей формулой (A1):

где R³ представляет:

(A1a) феноксигруппу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе,

(A1b) феноксизамещенную низшую алкильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкильную группу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе,

(A1c) фенилзамещенную низший алкокси низшую алкильную группу, имеющую атом галогена (атомы галогена) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе,

(A1d) фенилзамещенную низшую алкильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе,

(A1e) аминогруппу, имеющую фенильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе и низшую алкильную группу, или

(A1f) фенилзамещенную низшую алкоксигруппу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе, или пиперазильную группу, представленную общей формулой (A2):

где R⁴ представляет:

(A2a) фенилзамещенную низшую алкенильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе, или

(A2b) галогензамещенную фенильную группу; и

n представляет целое число от 1 до 6.

Пункт 2

Предлагается эпоксисоединение или его соли, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

1) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин;

2) (R)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин;

3) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин;

4) (R)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]-4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин;

5) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-[3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенил]пиперазин;

6) (R)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]-4-[3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенил]пиперазин;

7) (R)-4-(4-хлорбензилоксиметил)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]пиперидин;

8) (R)-4-(4-хлорбензилоксиметил)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]пиперидин;

9) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин;

10) (R)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин;

11) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-[N-метил-N-(4-трифторметоксифенил)]аминопиперидин;

12) (R)-4-[N-метил-N-(4-трифторметоксифенил)]амино-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]пиперидин;

13) (R)-1-(4-хлорфенил)-4-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]пиперазин;

14) (R)-1-(4-хлорфенил)-4-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]пиперазин;

15) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин и

16) (R)-1-(4-(оксиранилметокси)фенил)-4-(4-(трифторметокси)бензилокси)пиперидин.

Кроме того, настоящее изобретение предлагает способ получения эпоксисоединения или его солей, описанный ниже в пункте 3.

Пункт 3

Предлагается способ получения эпоксисоединения или его солей, представленного общей формулой (2):

где R¹, R² и n являются такими, как определено выше, взаимодействием соединения или его соли, представленного общей формулой (3):

где R¹ и n являются такими, как определено выше; и

X² представляет галоген, или группу (группы), вызывающую реакцию замещения аналогично галогену с соединением или его солями, представленным общей формулой (4):

где R² уже определен выше.

Кроме того, настоящее изобретение предлагает способ получения соединения оксазола или его солей, описанный ниже в пункте 4.

Пункт 4

Предлагается способ получения соединения оксазола и его солей, представленного общей формулой (1):

где R¹, R² и n являются такими, как определено выше, взаимодействием соединения или его солей, представленного общей формулой (5):

где X¹ представляет атом галогена, с эпоксисоединением или его солями, представленным общей формулой (2):

где R¹, R² и n являются такими, как определено выше.

Эпоксисоединение или его соли общей формулы (2) согласно настоящему изобретению является новым соединением, которое не описано ни в одном из документов.

Эпоксисоединение или его соли общей формулы (2) согласно настоящему изобретению применяются в качестве промежуточного соединения при получении соединения оксазола и его солей, представленного общей формулой (1), которое является важным в качестве синтезируемого промежуточного соединения для получения медицинских препаратов и химических препаратов, применяемых в сельском хозяйстве, в частности, для противотуберкулезного средства.

Предпочтительно, эпоксисоединение, представленное приведенной выше общей формулой (2), является соединением или его солями, выбранным из группы, состоящей из следующих соединений:

1) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин;

2) (R)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин;

3) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин;

4) (R)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]-4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин;

5) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-[3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенил]пиперазин;

6) (R)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]-4-[3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенил]пиперазин;

7) (R)-4-(4-хлорбензилоксиметил)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]пиперидин;

8) (R)-4-(4-хлорбензилоксиметил)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]пиперидин;

9) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин;

10) (R)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин;

11) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-[N-метил-N-(4-трифторметоксифенил)]аминопиперидин;

12) (R)-4-[N-метил-N-(4-трифторметоксифенил)]амино-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]пиперидин;

13) (R)-1-(4-хлорфенил)-4-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]пиперазин;

14) (R)-1-(4-хлорфенил)-4-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]пиперазин;

15) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин и

16) (R)-1-(4-(оксиранилметокси)фенил)-4-(4-(трифторметокси)бензилокси)пиперидин.

Каждая группа, описанная в настоящем описании, определяется следующим образом.

Атомы галогена включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

Низшие алкоксигруппы включают, например, линейные или разветвленные алкоксигруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно, от 1 до 4 атомов углерода). Более конкретно, они включают группы метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентилокси, 1-этилпропокси, изопентилокси, неопентилокси, н-гексилокси, 1,2,2-триметилпропокси, 3,3-диметилбутокси, 2-этилбутокси, изогексилокси и 3-метилпентилокси.

Галогензамещенные низшие алкоксигруппы включают приведенные выше низшие алкоксигруппы, имеющие от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 3 атомов галогена в качестве заместителя (заместителей). Более конкретно, они включают группы фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси, трихлорметокси, бромметокси, дибромметокси, дихлорфторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси, 2-хлорэтокси, 3,3,3-трифторпропокси, гептафторпропокси, гептафторизопропокси, 3-хлорпропокси, 2-хлорпропокси, 3-бромпропокси, 4,4,4-трифторбутокси, 4,4,4,3,3-пентафторбутокси, 4-хлорбутокси, 4-бромбутокси, 2-хлорбутокси, 5,5,5-трифторпентилокси, 5-хлорпентилокси, 6,6,6-трифторгексилокси и 6-хлоргексилокси.

Феноксигруппы, имеющие в качестве заместителя (заместителей) галогензамещенную низшую алкоксигруппу на фенильной группе, включают, например, феноксигруппы, имеющие в качестве заместителя (заместителей) от 1 до 3 (предпочтительно 1) приведенных выше галогензамещенных низших алкоксигрупп на фенильной группе.

Низшие алкильные группы включают линейные или разветвленные алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода). Более конкретно, они включают такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1-этилпропил, изопентил, неопентил, н-гексил, 1,2,2-триметилпропил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, изогексил и 3-метилпентил.

Галогензамещенные низшие алкильные группы включают приведенные выше низшие алкильные группы, имеющие в качестве заместителя (заместителей) от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 3 атомов галогена. Более конкретно, они включают такие группы как фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, бромметил, дибромметил, дихлорфторметил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 3,3,3-трифторпропил, гептафторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, гептафторизопропил, 3-хлорпропил, 2-хлорпропил, 3-бромпропил, 4,4,4-трифторбутил, 4,4,4,3,3-пентафторбутил, 4-хлорбутил, 4-бромбутил, 2-хлорбутил, 5,5,5-трифторпентил, 5-хлорпентил, 6,6,6-трифторгексил и 6-хлоргексил.

Примером феноксизамещенных низших алкильных групп являются приведенные выше низшие алкильные группы, имеющие в качестве заместителя одну феноксигруппу. Более конкретно, они включают группы феноксиметил, 2-феноксиэтил, 1-феноксиэтил, 2-феноксиэтил, 2-фенокси-1-метилэтил, 2-фенокси-1-этилэтил, 3-феноксипропил и 4-феноксибутил.

Феноксизамещенные низшие алкильные группы, имеющие галогензамещенную низшую алкильную группу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе, включают, например, приведенные выше феноксизамещенные низшие алкильные группы, имеющие от 1 до 3 (предпочтительно 1) галогензамещенных низших алкильных групп в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе.

Примером низший алкокси низших алкильных групп являются приведенные выше низшие алкильные группы, имеющие одну приведенную выше низшую алкоксигруппу в качестве заместителя. Более конкретно, они включают группы метоксиметил, 2-метоксиэтил, 1-этоксиэтил, 2-этоксиэтил, 2-изобутоксиэтил, 2,2-диметоксиэтил, 2-метокси-1-метилэтил, 2-метокси-1-этилэтил, 3-метоксипропил, 3-этоксипропил, 3-изобутоксипропил, 3-н-бутоксипропил, 4-н-пропоксибутил, 1-метил-3-изобутоксипропил, 1,1-диметил-2-н-пентилоксиэтил, 5-н-гексилоксипентил, 6-метоксигексил, 1-этоксиизопропил и 2-метил-3-метоксипропил.

Примером фенилзамещенных низший алкокси низших алкильных групп являются приведенные выше низший алкокси низшие алкильные группы, имеющие одну фенильную группу в качестве заместителя на низшей алкоксигруппе. Более конкретно, они включают группы бензилоксиметил, (2-фенилэтокси)метил, (1-фенилэтокси)метил, 3-(3-фенилпропокси)пропил, 4-(4-фенилбутокси)бутил, 5-(5-фенилпентилокси)пентил, 6-(6-фенилгексилокси)гексил, 1,1-диметил-(2-фенилэтокси)этил, 2-метил-3-(3-фенилпропокси)пропил, 2-бензилоксиэтил, 1-бензилоксиэтил, 3-бензилоксипропил, 4-бензилоксибутил, 5-бензилоксипентил и 6-бензилоксигексил.

Фенилзамещенные низший алкокси низшие алкильные группы, имеющие галоген (галогены) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе, включают, например, приведенные выше фенилзамещенные низший алкокси низшие алкильные группы, имеющие от 1 до 7, более предпочтительно, от 1 до 3 атомов галогена в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе.

Примером фенилзамещенных низших алкильных групп являются приведенные выше низшие алкильные группы, имеющие одну фенильную группу в качестве заместителя. Более конкретно, они включают группы бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 1-метил-1-фенилэтил, 1,1-диметил-2-фенилэтил, 1,1-диметил-3-фенилпропил, 3-фенилпропил и 4-фенилбутил.

Фенилзамещенные низшие алкильные группы, имеющие галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе, включают, например, приведенные выше фенилзамещенные низшие алкильные группы, имеющие от 1 до 3 (предпочтительно 1) приведенных выше галогензамещенных низших алкоксигрупп в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе.

Фенильные группы, имеющие галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе, включают, например, фенильные группы, имеющие от 1 до 3 (предпочтительно 1) галогензамещенных низших алкоксигрупп в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе.

Аминогруппы, имеющие фенильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе и низшую алкильную группу в качестве заместителя, включают, например, аминогруппы, имеющие на аминогруппе одну приведенную выше фенильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе и одну низшую алкильную группу.

Примером фенилзамещенных низших алкоксигрупп являются приведенные выше низшие алкильные группы, имеющие одну фенильную группу в качестве заместителя. Более конкретно, они включают группы бензилокси, 1-фенилэтокси, 2-фенилэтокси, 1-метил-1-фенилэтокси, 1,1-диметил-2-фенилэтокси, 1,1-диметил-3-фенилпропокси, 3-фенилпропокси и 4-фенилбутокси.

Фенилзамещенные низшие алкоксигруппы, имеющие галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе, включают, например, фенилзамещенные низшие алкоксигруппы, имеющие от 1 до 3 (предпочтительно 1) приведенных выше галогензамещенных низших алкоксигрупп в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе.

Низшие алкенильные группы включают линейные или разветвленные алкенильные группы, имеющие от 1 до 3 двойных связей и имеющие от 2 до 6 атомов углерода, и включают как трансформу, так и цисформу. Более конкретно, они включают группы винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 1-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил и 1-пентенил.

Примером фенилзамещенных низших алкенильных групп являются приведенные выше низшие алкенильные группы, имеющие одну фенильную группу в качестве заместителя. Более конкретно, они включают группы 2-фенилвинил, 3-фенил-1-пропенил, 3-фенил-2-пропенил, 3-фенил-1-метил-1-пропенил, 3-фенил-2-метил-1-пропенил, 3-фенил-2-метил-2-пропенил, 4-фенил-2-бутенил, 4-фенил-1-бутинил, 4-фенил-3-бутенил, 5-фенил-2-пентенил и 5-фенил-1-пентенил.

Фенилзамещенные низшие алкенильные группы, имеющие галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе, включают, например, приведенные выше фенилзамещенные низшие алкенильные группы, имеющие от 1 до 3 (предпочтительно 1) приведенных выше галогензамещенных низших алкоксигрупп в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе.

Галогензамещенные фенильные группы включают, например, приведенную выше фенильную группу (группы), имеющую от 1 до 7, предпочтительно, от 1 до 3 атомов галогена в качестве заместителя (заместителей).

Далее приводится описание способа получения эпоксисоединения общей формулы (2) согласно настоящему изобретению.

Схема реакции 1

[где R¹, X² и n являются такими, как определено выше].

Примерами групп, вызывающих реакцию замещения, аналогичную реакции замещения атома галогена, представленных X², являются алкансульфонилоксигруппы, арилсульфонилоксигруппы и аралкилсульфонилоксигруппы.

Конкретными примерами низших алкансульфонилоксигрупп являются линейные или разветвленные алкансульфонилоксигруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие группы, как метансульфонилокси, этансульфонилокси, н-пропансульфонилокси, изопропансульфонилокси, н-бутансульфонилокси, трет-бутансульфонилокси, н-пентансульфонилокси и н-гексансульфонилокси.

Арилсульфонилоксигруппы включают, например, фенилсульфонилокси и нафтилсульфонилоксигруппы, которые могут иметь от 1 до 3 групп, выбранных из группы, состоящей из линейных или разветвленных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, линейных или разветвленных алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, нитрогрупп и атомов галогена в качестве заместителя (заместителей) на фенильном кольце. Конкретными примерами фенилсульфонилоксигрупп, которые могут иметь заместитель (заместители), являются группы фенилсульфонилокси, 4-метилфенилсульфонилокси, 2-метилфенилсульфонилокси, 4-нитрофенилсульфонилокси, 4-метоксифенилсульфонилокси, 2-нитрофенилсульфонилокси и 3-хлорфенилсульфонилокси. Конкретными примерами нафтилсульфонилоксигрупп являются группы α-нафтилсульфонилокси и β-нафтилсульфонилокси.

Аралкилсульфонилоксигруппы включают, например, линейные или разветвленные алкансульфонилоксигруппы, имеющие в качестве заместителя (заместителей) фенильную группу (группы), и имеющие от 1 до 6 атомов углерода, или линейные или разветвленные алкансульфонилоксигруппы, имеющие в качестве заместителя нафтильную группу (группы) (заместителей), и имеющие от одного 1 до 6 атомов углерода, которые могут иметь от 1 до 3 групп, выбранных из группы, состоящей из линейных или разветвленных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, линейных или разветвленных алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, нитрогруппы и атомы галогена в качестве заместителя (заместителей) на фенильном кольце. Конкретными примерами алкансульфонилоксигрупп, имеющих замещенную фенильную группу, являются группы бензилсульфонилокси, 2-фенилэтилсульфонилокси, 4-фенилбутилсульфонилокси, 4-метилбензилсульфонилокси, 2-метилбензилсульфонилокси, 4-нитробензилсульфонилокси, 4-метоксибензилсульфонилокси и 3-хлорбензилсульфонилокси. Конкретными примерами алкансульфонилоксигрупп, имеющих замещенную нафтильную группу, являются группы α-нафтилметилсульфонилокси и β-нафтилметилсульфонилокси.

Соединение, представленное общей формулой (2), получают путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (3), с соединением, представленным общей формулой (4).

Реакцию соединения, представленного общей формулой (3), с соединением, представленным общей формулой (4), проводят без растворителя или в инертном растворителе и в присутствии основного соединения или в его отсутствие.

Инертные растворители включают, например, воду; эфирные растворители, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир, диэтиловый эфир, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диметиловый эфир этиленгликоля; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол, толуол и ксилол; растворители из низших спиртов, такие как метанол, этанол и изопропанол; кетоновые растворители, такие как ацетон и метилэтилкетон; и полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид, диметилсульфоксид (ДМСО), триамид гексаметилфосфорной кислоты и ацетонитрил.

В качестве основных соединений может быть использован широкий ряд известных оснований, который включает, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия и гидроксид лития; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и карбонат лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; щелочные металлы, такие как натрий и калий; неорганические основания, такие как амид натрия, гидрид натрия и гидрид калия; низшие алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия и этоксид калия; и органические основания, такие как триэтиламин, трипропиламин, пиридин, хинолин, пиперидин, имидазол, N-этилдиизопропиламин, диметиламинопиридин, триметиламин, диметиланилин, N-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен-5 (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7 (DBU) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO).

Такие основные соединения используют по одному или в виде смеси двух или более соединений.

Используемое количество молей основного соединения составляет обычно от 0,5 до 10 раз больше, предпочтительно, от 0,5 до 6 раз больше молей соединения общей формулы (3).

Приведенная выше реакция может быть проведена, как требуется, путем добавления йодида щелочного металла, такого как йодид калия или йодид натрия, в качестве ускорителя реакции.

Отношение используемого количества соединения общей формулы (3) к соединению общей формулы (4) в приведенной выше схеме реакции 1 обычно составляет 1 моль первого соединения по меньшей мере к 0,5 моля, предпочтительно, примерно 0,5-5 молям второго соединения.

Приведенную выше реакцию обычно проводят при температурах от комнатной температуры до 200°C, предпочтительно, от комнатной температуры до 150°C, и обычно заканчивают примерно через 1-30 часов.

Приведенная выше реакция может быть осуществлена в присутствии катализатора межфазного переноса. Используемые катализаторы межфазного переноса включают четвертичные аммониевые соли (соли четвертичного аммония, замещенного группой (группами), выбранной из группы, состоящей из линейных или разветвленных алкильных групп, имеющих от 1 до 18 атомов углерода, фенилзамещенных низших алкильных групп и фенильных групп, такие как тетрабутиламмонийхлорид, тетрабутиламмонийбромид, тетрабутиламмонийфторид, тетрабутиламмониййодид, тетрабутиламмонийгидроксид, тетрабутиламмонийгидросульфат, трибутилметиламмонийхлорид, трибутилбензиламмонийхлорид, тетрапентиламмонийхлорид, тетрапентиламмонийбромид, тетрагексиламмонийхлорид, бензилдиметилокстиламмонийхлорид, метилтригексиламмонийхлорид, октадецилтриметиламмонийхлорид, бензилдиметилоктадеканиламмонийхлорид, метилтридеканиламмонийхлорид, бензилтрипропиламмонийхлорид, бензилтриэтиламмонийхлорид, фенилтриэтиламмонийхлорид, тетраэтиламмонийхлорид и тетраметиламмонийхлорид); соли линейного или разветвленного пиридиния, имеющего от 1 до 18 атомов углерода, такие как 1-додеканилпиридинийхлорид; и соли фосфония (соли фосфония, замещенного линейной или разветвленной алкильной группой (группами), имеющей от 1 до 18 атомов углерода, и/или фенилзамещенными низшими алкильными группами, такие как тетрабутилфосфонийхлорид). В этом случае, реакцию предпочтительно проводить только в воде или в смешанном растворе с органическим растворителем, несмешивающимся с водой (бензолом, толуолом, ксилолом, метиленхлоридом, 1,2-дихлорэтаном и другими подобными растворителями).

Отношение применяемого количества соединения, представленного общей формулой (4), к катализатору межфазного переноса обычно составляет один моль первого к 0,01-0,5 моля, предпочтительно, 0,2-0,3 моля второго.

Когда приведенную выше реакцию проводят в присутствии катализатора межфазного переноса, отношение используемого количества соединения, представленного общей формулой (3), к соединению, представленному общей формулой (4), составляет один моль первого к 0,7-1,5 молям, предпочтительно, 0,8-1,0 молю второго.

Предпочтительно, соединение представленное общей формулой (4), используемое в качестве исходного реагента в приведенной выше реакции, имеет форму соли лития. Соль лития соединения, представленного общей формулой (4), имеет преимущества с точки зрения ее стабильности и удобства обращения. Кроме того, соль лития соединения, представленного общей формулой (4), легко синтезировать в подходящем растворителе из соединения, представленного общей формулой (4), и гидроксида лития. Поэтому используемую соль лития соединения, представленного общей формулой (4), нет необходимости выделять, и она может быть получена растворением соединения, представленного общей формулой (4), и гидроксида лития в воде.

Соединения, представленные общими формулами (3) и (4), используемые в качестве исходных реагентов в реакции согласно настоящему изобретению, являются хорошо известными.

Способ получения соединений оксазола согласно настоящему изобретению будет описан ниже.

Схема реакции 2

[где R¹, R² и n являются такими, как определено выше, X¹ представляет атом галогена.]

Согласно схеме реакции 2, соединение, представленной общей формулой (1), получают путем взаимодействия соединения 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (5), с эпоксисоединением, представленным общей формулой (2), в присутствии основного соединения или его отсутствие, с получением соединения, представленного общей формулой (6), и проведения реакции замыкания кольца полученного соединения, представленного общей формулой (6).

Отношение используемого количества соединения общей формулы (5) к соединению общей формулы (2) обычно составляет один моль первого соединения к 0,5-5 молям, предпочтительно, 0,5-3 молям второго соединения.

В качестве основных соединений может быть использован широкий ряд известных соединений, который включает, например, неорганические основания, такие как гидриды металлов, низшие алкоксиды щелочных металлов, гидроксиды, карбонаты и гидрокарбонаты, и органические основания, такие как ацетаты.

Конкретными примерами гидридов металлов являются гидрид натрия и гидрид калия.

Конкретными примерами низших алкоксидов щелочных металлов являются метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия.

Конкретными примерами гидроксидов являются гидроксид натрия и гидроксид калия. Конкретными примерами карбонатов являются карбонат натрия и карбонат калия.

Конкретными примерами гидрокарбонатов являются гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия.

Неорганические основания в дополнение к приведенным выше соединениям включают амиды натрия.

Конкретными примерами ацетатов являются ацетат натрия и ацетат калия. Примерами органических солей в дополнение к приведенным выше соединениям являются триэтиламин, триметиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, диметиланилин, 1-метилпирролидин, N-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен-5 (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7 (DBU) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO).

Такое основное соединение обычно используют при соотношении 0,1-2 моль, предпочтительно, 0,1-1 моль, более предпочтительно, 0,1-0,5 моль, к одному молю соединения общей формулы (5).

Реакцию соединения общей формулы (5) и соединения общей формулы (2) проводят обычно в подходящем растворителе.

В качестве растворителей может быть использован широкий ряд известных растворителей, если только они не подавляют реакцию, который включает, например, апротонные полярные растворители, такие как диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО) и ацетонитрил; кетонные растворители, такие как ацетон и метилэтилкетон; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, ксилол, тетралин и жидкий парафин; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол и трет-бутанол; простые эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, дипропиловый эфир, диэтиловый эфир и диглим; сложные эфирные растворители, такие как этилацетат и метилацетат; и их смеси. Указанные растворители могут содержать воду.

Реакцию соединения общей формулы (5) с соединением общей формулы (2) проводят, например, путем растворения соединения общей формулы (5) в реакционном растворителе, добавления при перемешивании основного соединения к раствору при температуре от температуры охлаждения льдом до комнатной температуры (30°C), перемешивания смеси при температуре от комнатной температуры до 80°C в течение времени от 30 минут до 1 часа, последующего добавления соединения общей формулы (2) и непрерывного перемешивания смеси обычно при температуре от комнатной температуры до 100°C, предпочтительно, от 50 до 80°C, в течение времени от 30 минут до 60 часов, предпочтительно, от 1 до 50 часов.

Используемое в качестве исходного реагента соединение (5) является хорошо известным соединением. Соединение настоящего изобретения, представленное общей формулой (1), получают путем проведения реакции замыкания кольца с соединением, представленным общей формулой (6). Реакцию замыкания кольца проводят путем растворения полученного выше соединения, представленного общей формулой (6), в реакционном растворителе, добавления к нему основного соединения и перемешивания смеси.

В качестве реакционных растворителей и основных соединений могут быть использованы реакционные растворители и основные соединения, которые используют в описанной выше реакции соединения общей формулы (5) и соединения общей формулы (2).

Используемое количество основного соединения составляет обычно от 1 и более молей, предпочтительно, от 1 до 5 молей, более предпочтительно, от 1 до 2 молей на один моль соединения общей формулы (6).

Температура проведения реакции замыкания кольца обычно составляет от 0 до 150°C, предпочтительно, от комнатной температуры до 120°C, более предпочтительно, от 50 до 100°C. Время реакции составляет обычно от 30 минут до 48 часов, предпочтительно, от 1 до 24 часов, более предпочтительно, от 1 до 12 часов.

В настоящем изобретении, для последующей реакции замыкания кольца может быть получена реакционная смесь соединения общей формулы (5) и соединения общей формулы (2) без выделения соединения общей формулы (6), полученного в результате их взаимодействия. Конечное соединение, представленное общей формулой (1), может быть также получено, например, путем взаимодействия соединения общей формулы (5) с соединением общей формулы (2) при температуре от комнатной температуры до 80°C, последующего добавления основного соединения к реакционной смеси и последующего перемешивания смеси при температуре от 50 до 100°C, или путем взаимодействия соединения общей формулы (5) с соединением общей формулы (2) при температуре от комнатной температуры до 80°C, затем концентрирования реакционной смеси, растворения остатка в высококипящем растворителе, добавления основного соединения к полученному раствору и последующего перемешивания раствора при температуре от 50 до 100°C.

Целевое соединение, представленное общей формулой (1), может быть также получено в одном процессе путем взаимодействия соединения общей формулы (5) и соединения общей формулы (2) при использовании от 0,9 до 2 молей основного соединения к одному молю соединения общей формулы (5), и перемешивания реакционной смеси при температуре от 50 до 100°C для взаимодействия соединения общей формулы (5) и соединения общей формулы (2).

Соединения, представленные общей формулой (5), используемые в качестве исходного реагента в реакции согласно настоящему изобретению, являются хорошо известными.

Исходные соединения, используемые в каждой схеме реакции, описанной выше, могут являться соответствующими солями, и конечные соединения, получаемые в результате каждой реакции, могут образовывать соответствующие соли. Такие соответствующие соли являются фармацевтически приемлемыми солями и включают соли неорганических оснований, соли органических оснований, соли неорганических кислот и соли органических кислот.

Соли неорганических оснований включают, например, соли металлов, такие как соли щелочных металлов (например, соли лития, соли натрия и соли калия) и соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция и соли магния), соли аммония, карбонаты щелочных металлов (например, карбонат лития, карбонат калия, карбонат натрия и карбонат цезия), гидрокарбонаты щелочных металлов (например, гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия) и гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид цезия).

Соли органических оснований включают, например, три(низший)алкиламин (например, триметиламин, триэтиламин и N-этилдиизопропиламин), пиридин, хинолин, пиперидин, имидазол, пиколин, диметиламинопиридин, диметиланилин, N-(низший)алкилморфолин (например, N-метилморфолин), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен-5 (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7 (DBU) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO).

Соли неорганических кислот включают, например, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, сульфаты, нитраты и фосфаты.

Соли органических кислот включают, например, такие соли как формиаты, ацетаты, пропионат