Способ подавления окрашивания содержащей донепезил адгезивной композиции и способ сокращения количества образующихся родственных донепезилу соединений

Способ подавления окрашивания содержащей донепезил адгезивной композиции и способ сокращения количества образующихся родственных донепезилу соединений

Реферат

[Область техники, к которой относится изобретение]

Настоящее изобретение относится к способу подавления окрашивания адгезивной композиции, содержащей донепезил, и к способу сокращения количества образующихся родственных донепезилу соединений.

[Уровень техники]

Обычная лекарственная композиция, содержащая донепезил, действует как ингибитор ацетилхолинэстеразы и применяется в качестве лекарственного средства против деменции при болезни Альцгеймера. Пациенты, страдающие деменцией при болезни Альцгеймера, обычно являются престарелыми, и пожилые пациенты часто испытывают трудности при глотании пероральных препаратов. Кроме того, в некоторых случаях может быть также затруднительным введение пероральных препаратов пациентам с развитыми симптомами деменции типа Альцгеймера. В этих случаях применяется чрескожное парентеральное введение донепезила.

Адгезивные композиции, содержащие донепезил для чрескожного парентерального введения донепезила, известны и описаны, например, в Японской Выложенной Патентной Заявке № Н11-315016 (Патентный Документ 1), проспекте к заявке WO 2003/032960 (Патентный Документ 2) и проспекте к заявке WO 2006/082728 (Патентный Документ 3), и тому подобных.

Однако проблема, с которой столкнулись авторы настоящей патентной заявки во время проведения исследования, состоит в том, что эффективное содержание донепезила в композиции существенно снижается с течением времени после приготовления содержащей донепезил адгезивной композиции. А именно, необходимо предпринимать меры противодействия для предотвращения образования родственных донепезилу соединений в адгезивной композиции (слое клеевого средства, приклеивающегося при надавливании). Однако в адгезивной композиции для парентерального введения совсем не обязательно, что донепезил будет стабилизирован, поскольку среда, в которой лекарственное средство находится, весьма отличается от среды в препарате для перорального введения, и композиция в форме листа в особенности чувствительна к воздействию окружающей среды (кислорода), даже если к ней примешан антиоксидант (стабилизатор), обычно употребляемый в пероральных препаратах. Напротив, количество образующихся родственных донепезилу соединений может возрастать.

Хотя Патентные Документы 2 и 3 описывают, что такие антиоксиданты, как токоферол и его сложноэфирные производные, аскорбиновая кислота, аскорбилстеарат, нордигидрогваяретовая кислота, дибутилгидрокситолуол (BHT, БГТ), бутилгидроксианизол и тому подобные, при необходимости могут быть использованы в слое клеевого средства, приклеивающегося при надавливании, таковые не сообщают никаких примеров композиций, к которым действительно были примешаны антиоксиданты, или должным образом не подтверждают эффективность антиоксидантов в композициях, поэтому стабилизация донепезила антиоксидантами не была обнаружена.

Японская Выложенная Патентная Заявка № 2000-136134 (Патентный Документ 4) сообщает, что увеличение количества родственных донепезилу соединений может быть подавлено добавлением таких антиоксидантов, как гидросульфит натрия, сульфит натрия, пиросульфит натрия (метабисульфит натрия), цистеин, лимонная кислота, динатрия эдетат (динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты), аскорбиновая кислота и эриторбовая кислота (изоаскорбиновая кислота) и тому подобные, к содержащей донепезил композиции для перорального введения. Однако этот документ предлагает жидкие, сиропообразные или другие композиции для перорального введения и не предполагает применения антиоксидантов для адгезивных составов.

С другой стороны, существует тенденция к выбору таких лекарственных препаратов, которые являются окрашенными, в такой мере, насколько это не вызывает неприятных ощущений, таких как ощущение поддельности, из таких соображений, как создание ощущения подлинности и чистоты, и, в частности, поскольку адгезивные композиции зачастую наклеивают непосредственно на кожу пациента, предпочтителен внешний вид с естественным цветом, таким как белый цвет. Однако не было найдено способа, обеспечивающего внешний вид с естественным цветом путем подавления окрашивания адгезивных композиций, содержащих донепезил.

Например, Японский Патент № 3124069 (Патентный Документ 5), Японская Выложенная Патентная Заявка № Н11-047233 (Патентный Документ 6), Японский перевод PCТ-заявки № 2006-523637 (Патентный Документ 7) и Японский перевод PCТ-заявки № 2003-530422 (Патентный Документ 8) представляют технологии подавления выцветания в адгезивных композициях в течение долговременного хранения. Однако эти документы не сообщают как способа реализации внешнего вида композиции с естественным цветом, так и способа, обеспечивающего внешний вид с естественным цветом адгезивной композиции, содержащей донепезил.

Патентный Документ 1: Японская Выложенная Патентная Заявка № Н11-315016

Патентный Документ 2: проспект к заявке WO 2003/032960

Патентный Документ 3: проспект к заявке WO 2006/082728

Патентный Документ 4: Японская Выложенная Патентная Заявка № 2000-136134

Патентный Документ 5: Японский Патент № 3124069

Патентный Документ 6: Японская Выложенная Патентная Заявка № Н11-047233

Патентный Документ 7: Японский перевод PCТ-заявки № 2006-523637

Патентный Документ 8: Японский перевод PCТ-заявки № 2003-530422

[Описание изобретения]

[Проблемы, решаемые изобретением]

В этих обстоятельствах цель настоящего изобретения состоит в создании внешнего вида композиции с естественным цветом путем подавления окрашивания содержащей донепезил адгезивной композиции, а также в сокращении количества образующихся родственных донепезилу соединений.

[Средства разрешения проблем]

В результате всестороннего исследования авторы настоящего изобретения нашли, что внешний вид с естественным цветом может быть реализован подавлением окрашивания содержащей донепезил адгезивной композиции путем добавления двух конкретных видов добавок и что количество конкретных образующихся родственных донепезилу соединений, которые обнаруживаются в сравнительно больших количествах в содержащих донепезил адгезивных композициях, могут быть эффективно сокращены, в то же время также неожиданно обнаружили, что общее количество образующихся родственных донепезилу соединений также сокращается, что тем самым привело к завершению настоящего изобретения.

А именно, настоящее изобретение представляет собой следующее:

(1) способ подавления окрашивания адгезивной композиции, имеющей подложку и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащий отверждаемое под давлением клеевое средство и донепезил, способ, включающий:

стадию введения аскорбиновой кислоты, металлической соли или ее сложного эфира и метабисульфитной соли металла в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства;

(2) способ, описанный выше в пункте (1), который включает:

стадию приготовления смеси, включающей отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил, аскорбиновую кислоту, металлическую соль или ее сложный эфир и метабисульфитную соль металла; и

стадию формования пленки слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства нанесением смеси на поверхность подложки;

(3) способ, описанный выше в пунктах (1) или (2), включающий:

смешение от 0,02 до 1,5 частей по весу аскорбиновой кислоты, металлической соли или ее сложного эфира с 1,0 частью по весу метабисульфитной соли металла;

(4) способ подавления окрашивания адгезивной композиции, имеющей подложку и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащий отверждаемое под давлением клеевое средство и донепезил, и сокращения количества образующихся родственных донепезилу соединений, способ, включающий:

стадию введения аскорбиновой кислоты, металлической соли или ее сложного эфира и метабисульфитной соли металла в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства;

(5) способ, описанный выше в пункте (4), который включает:

стадию приготовления смеси, включающей отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил, аскорбиновую кислоту, металлическую соль или ее сложный эфир и метабисульфитную соль металла, и

стадию формования пленки слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства нанесением смеси на поверхность подложки;

(6) способ, описанный выше в пунктах (4) или (5), включающий:

смешение от 0,02 до 1,5 частей по весу аскорбиновой кислоты, металлической соли или ее сложного эфира с 1,0 частью по весу метабисульфитной соли металла;

(7) адгезивную композицию, имеющую подложку и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства и включающую адгезив и донепезил в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, в которой

аскорбиновая кислота, металлическая соль или ее сложный эфир и метабисульфитная соль металла включены в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства;

(8) адгезивную композицию, описанную выше в пункте (7), в которой слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства включает аскорбиновую кислоту, металлическую соль или ее сложный эфир в отношении от 0,02 до 1,5 частей по весу к 1,0 части по весу метабисульфитной соли металла;

(9) адгезивную композицию, имеющую подложку и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства и включающую отверждаемое под давлением клеевое средство и донепезил в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, в которой

слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства получен формованием пленки из смеси, включающей отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил, аскорбиновую кислоту, металлическую соль или ее сложный эфир и метабисульфитную соль металла; и

(10) адгезивную композицию, описанную выше в пункте (9), в которой смесь включает аскорбиновую кислоту, металлическую соль или ее сложный эфир в отношении от 0,02 до 1,5 частей по весу к 1,0 части по весу метабисульфитной соли металла.

[Преимущественные результаты изобретения]

Согласно настоящему изобретению, поскольку внешний вид с естественным цветом, таким как белый цвет, создается путем подавления окрашивания содержащей донепезил адгезивной композиции с использованием комбинаций двух конкретных видов добавок, может быть реализована содержащая донепезил адгезивная композиция, имеющая привлекательный внешний вид.

В дополнение, количество конкретного родственного соединения, образующегося в композиции, может быть надежно сокращено с использованием комбинаций двух конкретных видов добавок, может быть получена высоконадежная и стабильная адгезивная композиция, содержащая донепезил. Более того, поскольку может быть сокращено не только количество конкретного образующегося родственного донепезилу соединения, но также общее количество образующихся родственных донепезилу соединений, может быть достигнута исключительно высоконадежная и стабильная адгезивная композиция, содержащая донепезил.

Более того, вариацией применяемых двух видов конкретных добавок количества образующихся родственных соединений могут быть ингибированы даже в большей степени (а именно ингибированы синергически) по сравнению со средним арифметическим значением для образующихся родственных соединений, полученных с каждой из добавок по отдельности. Таким образом, может быть рационально получена высоконадежная и стабильная содержащая донепезил адгезивная композиция без необходимости применения большого количества добавок.

[Наилучший вариант исполнения изобретения]

Нижеследующим представлено разъяснение настоящего изобретения в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления такового.

Способ подавления окрашивания адгезивной композиции согласно настоящему изобретению представляет собой таковой, который обеспечивает введение донепезила, отверждаемого под давлением клеевого средства и двух конкретных видов добавок в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства в адгезивной композиции, включающей подложку и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, сформированный по меньшей мере на одной стороне подложки.

Здесь термин «донепезил» включает не только (±)-2-[(1-бензилпиперидин-4-ил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-он (свободную форму), но также фармакологически приемлемые соли и его сложные эфиры.

В настоящем изобретении донепезил может представлять собой либо донепезил (свободную форму), либо любую из фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров такового. Слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства с точки зрения характеристик чрескожного всасывания предпочтительно содержит донепезил (свободную форму).

Адгезивная композиция согласно настоящему изобретению может быть применена в качестве лекарственного средства против деменции при болезни Альцгеймера. В дополнение, прочие возможные варианты употребления включают применение против деменции при цереброваскулярных заболеваниях, для профилактики мигреневых головных болей и тому подобных.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению доля донепезила в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства предпочтительно составляет от 1 до 30 весовых процентов, и более предпочтительно от 3 до 20 весовых процентов, в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Если доля составляет менее чем 1 весовой процент, нельзя ожидать достижения эффективного для лечения уровня содержания, тогда как если доля превышает 30 весовых процентов, возникают ограничения терапевтического эффекта, в то же время связанные с риском экономической неэффективности.

Два конкретных вида добавок, употребляемых в настоящем изобретении, представляют собой аскорбиновую кислоту, металлические соли или ее сложные эфиры (предпочтительно натриевую соль или сложный эфир пальмитиновой кислоты) и метабисульфитную соль металла (предпочтительно натриевую соль). В результате примешивания этих двух видов добавок окрашивание содержащей донепезил адгезивной композиции может быть подавлено, и может быть изготовлена композиция, имеющая внешний вид с естественным цветом. В дополнение, поскольку эти два вида добавок также действуют как стабилизаторы, как будет описано далее, может быть сокращено количество образующихся в композиции родственных донепезилу соединений.

В вышеупомянутых добавках примеры металлических солей включают натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли и магниевые соли. Примеры сложных эфиров включают сложные эфиры пальмитиновой кислоты, сложные эфиры стеариновой кислоты и сложные эфиры миристиновой кислоты.

Хотя нет конкретных ограничений в отношении аскорбиновой кислоты, металлических солей или ее сложных эфиров и метабисульфитной соли металла, предпочтительно от 0,02 до 1,5 частей по весу, более предпочтительно от 0,04 до 1,0 части по весу, и наиболее предпочтительно от 0,04 до 0,2 части по весу аскорбиновой кислоты, металлических солей или ее сложных эфиров примешивают в расчете на 1,0 часть по весу метабисульфитной металлической соли. Подавление окрашивания может быть ненадлежащим, если примешанное количество аскорбиновой кислоты, металлических солей или ее сложных эфиров составляет менее чем 0,02 части по весу или более чем 1,5 части по весу.

Хотя содержание аскорбиновой кислоты, металлических солей или ее сложных эфиров в адгезивной композиции может быть должным образом отрегулировано и нет конкретных ограничений в отношении такового, содержание в единицах содержания твердого вещества таковой предпочтительно составляет от 0,01 до 0,75 весового процента, более предпочтительно от 0,02 до 0,5 весового процента, и наиболее предпочтительно от 0,02 до 0,10 весового процента, в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. В дополнение, хотя содержание метабисульфитной соли металла в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства может быть должным образом отрегулировано и нет конкретных ограничений в этом отношении, содержание ее в единицах твердого вещества предпочтительно составляет от 0,1 до 1,0 весового процента, и более предпочтительно от 0,2 до 0,8 весового процента, в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства.

Согласно настоящему изобретению, в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства в адгезивной композиции может быть примешан стабилизатор. Здесь термин «стабилизатор» означает соединение, которое функционирует как способное ингибировать образование родственных донепезилу соединений (или сокращать количество таких образующихся родственных соединений) в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащем донепезил, и в смеси материалов, используемой для формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Конкретные примеры стабилизатора включают аскорбиновую кислоту, металлические соли или ее сложные эфиры (предпочтительно натриевую соль или сложный эфир пальмитиновой кислоты), изоаскорбиновую кислоту или ее металлические соли (предпочтительно натриевую соль), этилендиаминтетрауксусную кислоту или ее металлические соли (предпочтительно кальций-динатриевую соль или тетранатриевую соль), цистеин, ацетилцистеин, 2-меркаптобензимидазол, 3(2)-трет-бутил-4-гидроксианизол, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионат пентаэритрита, 3-меркапто-1,2-пропандиол, токоферолацетат, рутин, кверцетин, гидрохинон, металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты (предпочтительно натриевую соль), метабисульфитные соли металлов (предпочтительно натриевые соли), сульфитные соли металлов (предпочтительно натриевые соли) и тиосульфатные соли металлов (предпочтительно натриевые соли), и может быть использовано одно соединение, или два или более соединений могут быть применены в комбинации.

Для стабилизатора примеры вышеупомянутых металлических солей включают натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли и магниевые соли. Примеры сложных эфиров включают сложные эфиры пальмитиновой кислоты, сложные эфиры стеариновой кислоты и сложные эфиры миристиновой кислоты.

Каких-то конкретных ограничений в отношении весовой доли стабилизатора не существует в такой мере, насколько это не оказывает вредного влияния на свойства слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Предпочтительные примеры величины верхнего предела для уровня содержания стабилизатора, в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства (а именно общего веса слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства в адгезивной композиции), в единицах общего содержания такового, являются такими, что доля, превышающая 5 весовых процентов, создает возможность ухудшения адгезионной способности или прочих характеристик слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, тогда как если содержание составляет менее чем 0,0005 весового процента, есть вероятность того, что будет невозможно получить надлежащие эффекты стабилизации. Таким образом, предпочтительные примеры значения верхнего предела включают 5 весовых процентов, 3 весовых процента, 2 весовых процента, 1 весовой процент, 0,7 весового процента, 0,5 весового процента и 0,3 весового процента, в то время как предпочтительные примеры величины нижнего предела составляют 0,0005 весового процента, 0,001 весового процента, 0,01 весового процента, 0,02 весового процента, 0,03 весового процента, 0,05 весового процента, 0,1 весового процента и 0,2 весового процента.

Более конкретно, доля общего веса стабилизатора, в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства (общего веса слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства в адгезивной композиции), предпочтительно составляет от 0,0005 до 5 весовых процентов, более предпочтительно от 0,001 до 3 весовых процентов, более предпочтительно от 0,01 до 1 весового процента, более предпочтительно от 0,01 до 0,91 весового процента, более предпочтительно от 0,01 до 0,7 весового процента, более предпочтительно от 0,02 до 0,7 весового процента, более предпочтительно от 0,02 до 0,5 весового процента, и наиболее предпочтительно от 0,03 до 0,3 весового процента.

В настоящем изобретении подавление окрашивания адгезивной композиции предпочтительно является таким, что процесс получения адгезивной композиции включает введение отверждаемого под давлением клеевого средства, донепезила и добавок в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Хотя добавки могут растворяться или исчезать во время хранения адгезивой композиции после того, как добавки продемонстрировали свое действие согласно настоящему изобретению, этот случай также включен в рамки настоящего изобретения.

В настоящем изобретении «родственные донепезилу соединения» имеют отношение к соединениям, которые обнаруживаются в сравнительно большом количестве в слоях приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащих донепезил, и являются производными донепезила (соединения, образующиеся в связи с донепезилом; соединения, не обнаруживаемые в слоях приклеивающегося при надавливании клеевого средства, которые не содержат донепезила). Конкретные примеры родственных донепезилу соединений включают родственное соединение, детектируемое при времени удерживания 12,8 минут (далее называемое как «родственное соединение 1»), и родственное соединение, детектируемое при времени удерживания 3,9 минуты (далее называемое как «родственное соединение 2»), в случае проведения анализа адгезивной композиции согласно настоящему изобретению в условиях анализа, описываемых в нижеописанных примерах. В результате примешивания двух конкретных видов добавок настоящее изобретение демонстрирует даже большую полезность в отношении ингибирования образования конкретного родственного соединения 1 и родственного соединения 2, в то же время также ингибируя образование прочих родственных соединений, тем самым в конечном итоге обеспечивая возможность сокращения общего количества образующихся родственных соединений.

В настоящем изобретении комбинирование аскорбиновой кислоты, металлических солей или ее сложных эфиров (далее обобщенно называемых как «производные аскорбиновой кислоты») с метабисульфитной солью металла обеспечивает преимущество в способности сокращать количеста используемых производных аскорбиновой кислоты, в то же время также в способности синергически сокращать общее количество образующихся родственных соединений.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению нет конкретных ограничений в отношении отверждаемого под давлением клеевого средства, содержащегося в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, и примеры включают акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства; силиконовый каучук, полиизопреновый каучук, полиизобутиленовый каучук, бутадиен-стирольный каучук, стирол-изопрен-стирольный блок-сополимерный каучук, стирол-бутадиен-стирольный блок-сополимерный каучук и прочие каучуковые отверждаемые под давлением клеевые средства; силиконовые отверждаемые под давлением клеевые средства; и поливиниловый спирт, поливинилалкиловый простой эфир, поливинилацетат и другие отверждаемые под давлением клеевые средства на основе винильных полимеров.

Поскольку каучуковые отверждаемые под давлением клеевые средства часто не имеют функциональных групп с высокой реакционной способностью, донепезил, содержащийся в таковых, является сравнительно стабильным, и образуется сравнительно мало родственных соединений. Примеры таких каучуковых, отверждаемых под давлением клеевых средств включают полиизобутилен и стирол-диен-стирольные блок-сополимеры (такие как стирол-бутадиен-стирольный блок-сополимер (SBS) и стирол-изопрен-стирольный блок-сополимер (SIS)), и может быть использован один вид или может быть применена смесь двух или более видов из таковых.

Хотя акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства имеют сравнительно высокую степень свободы в плане способности регулировать адгезивные характеристики и степень растворимости лекарственного средства и ему подобного, с другой стороны, их полимерные цепи могут содержать функциональные группы, которые являются реакционно-способными в отношении донепезила, и поскольку остаточные мономеры и инициаторы полимеризации в отверждаемом под давлением клеевом средстве также могут реагировать с донепезилом, в зависимости от типа и пропорции сополимеризованных мономеров, есть основания беспокоиться относительно сокращения эффективного количества донепезила. Таким образом, настоящее изобретение выполняется преимущественно в виде адгезивной композиции с использованием акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства.

Примеры акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства в настоящем изобретении включают акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства, содержащие алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, и предпочтительны акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства, имеющие алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты в качестве его основного компонента (основной структурной единицы). Сополимер алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) в качестве его основного компонента с винильным мономером, имеющим функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания (вторым мономерным компонентом), или их сополимер, сополимеризованный с еще одним мономером (третьим мономерным компонентом), является в особенности предпочтительным из соображений легкости сшивания, проявляемой под давлением адгезионной способности в отношении человеческой кожи, способности регулировать растворение лекарственного средства и тому подобного.

Предпочтительные примеры алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) включают алкиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, в которых алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 1 до 18 атомов углерода (такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил или тридецил), и алкиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, в которых алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 4 до 18 атомов углерода (такой как бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил или тридецил). Более того, поскольку применение мономерного компонента, который снижает температуру стеклования полимера, является более предпочтительным для придания адгезионной способности, проявляемой под давлением при нормальных температурах, более предпочтительным является алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, в котором алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 4 до 8 атомов углерода (такой как бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил или 2-этилгексил, предпочтительно бутил, 2-этилгексил или циклогексил, и в особенности предпочтительно 2-этилгексил). Более конкретно, предпочтительны бутилакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, циклогексилакрилат, циклогексилметакрилат или тому подобные, и среди таковых наиболее предпочтителен 2-этилгексилакрилат. Может быть использован один из этих алкиловых сложных эфиров (мет)акриловой кислоты (первый мономерный компонент) или могут быть применены два или более в комбинации.

В винильном мономере (втором мономерном компоненте), имеющем функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, примеры функциональных групп, способных к участию в реакции сшивания, включают гидроксильные группы, карбоксильные группы и винильные группы, и предпочтительны гидроксильные группы и карбоксильные группы. Конкретные примеры этого мономера (второго мономерного компонента) включают гидроксиэтиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, гидроксипропиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, (мет)акриловую кислоту, итаконовую кислоту, малеиновую кислоту, малеиновый ангидрид, мезаконовую кислоту, цитраконовую кислоту и глутаконовую кислоту и тому подобные. Среди таковых акриловая кислота, метакриловая кислота и гидроксиэтиловый сложный эфир акриловой кислоты (в частности, 2-гидроксиэтилакрилат) являются предпочтительными с точки зрения доступности, и наиболее предпочтительна акриловая кислота. Может быть использован один из этих мономеров (второй мономерный компонент), или могут быть применены два или более в комбинации.

Вышеупомянутый другой мономер (третий мономерный компонент) применяется прежде всего для корректирования когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства и для регулирования растворимости или характеристик высвобождения донепезила, и тому подобных. Примеры этого мономера (третьего мономерного компонента) включают винилацетат, винилпропионат и прочие виниловые сложные эфиры; метилвиниловый простой эфир, этилвиниловый простой эфир и прочие виниловые простые эфиры; N-винил-2-пирролидон, N-винилкапролактам и другие виниламиды; метоксиэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, этоксиэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, тетрагидрофурфуриловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты и другие алкоксилированные сложные эфиры (мет)акриловой кислоты; гидроксипропил(мет)акрилат, α-гидроксиметилакрилат и другие мономеры, содержащие гидроксильную группу (которые не создают точек сшивания, так как они используются в качестве третьего мономерного компонента); (мет)акриламид, диметил(мет)акриламид, N-бутил(мет)акриламид, N-метилол(мет)акриламид и другие производные (мет)акриловой кислоты, имеющие амидные группы; аминоэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, диметиламиноэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, трет-бутиламиноэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты и другие аминоалкиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты; сложный эфир метоксиэтиленгликоля и (мет)акриловой кислоты, сложный эфир метоксидиэтиленгликоля и (мет)акриловой кислоты, сложный эфир метоксиполиэтиленгликоля и (мет)акриловой кислоты, сложный эфир метоксиполипропиленгликоля и (мет)акриловой кислоты и другие сложные эфиры алкоксиалкиленгликолей и (мет)акриловой кислоты; (мет)акрилонитрил; стиролсульфоновую кислоту, аллилсульфоновую кислоту, сульфопропил(мет)акрилат, (мет)акрилоилоксинафталинсульфоновую кислоту, акриламидометилсульфоновую кислоту и прочие мономеры, имеющие фрагмент сульфоновой кислоты; и винилпиперидон, винилпиримидин, винилпиперазин, винилпиррол, винилимидазол, винилоксазол, винилморфолин и другие мономеры, содержащие винильную группу. Среди таковых предпочтителен виниловый сложный эфир или виниламид, и в качестве винилового сложного эфира предпочтителен винилацетат, тогда как в качестве виниламида предпочтителен N-винил-2-пирролидон. Может быть использован один из этих мономеров (третий мономерный компонент) или могут быть применены два или более в комбинации.

Когда акриловое отверждаемое под давлением клеевое средство представляет собой сополимер алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) и винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания (второго мономерного компонента), сложный эфир (мет)акриловой кислоты и винильный мономер, имеющий функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, смешивают и подвергают сополимеризации предпочтительно в весовом отношении от 99 до 85 частей сложного эфира (мет)акриловой кислоты на количество от 1 до 15 частей винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, и более предпочтительно в весовом отношении от 99 до 90 частей на количество от 1 до 10 частей.

В дополнение, когда акриловое отверждаемое под давлением клеевое средство представляет собой сополимер алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента), винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания (второго мономерного компонента), и еще одного мономера (третьего мономерного компонента), алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, винильный мономер, имеющий функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, и другой мономер смешивают и подвергают сополимеризации предпочтительно в весовом отношении от 40 до 94 частей алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты на количество от 1 до 15 частей винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, и от 5 до 50 частей другого мономера, и более предпочтительно в весовом отношении от 50 до 89 частей на количество от 1 до 10 частей и от 10 до 40 частей соответственно.

Хотя нет конкретных ограничений в плане реакции полимеризации в такой мере, насколько ее проводят известным способом, в качестве примера таковой, к вышеупомянутым мономерам добавляют инициатор полимеризации (такой как бензоилпероксид, азобисизобутиронитрил или тому подобный) с последующим реагированием в течение от 5 до 48 часов при температуре от 50 до 70°С в растворителе (таком как этилацетат).

В особенности предпочтительные примеры акриловых отверждаемых под давлением клеевых средств в настоящем изобретении включают сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты, акриловой кислоты и N-винил-2-пирролидона, сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты, 2-гидроксиэтилового сложного эфира акриловой кислоты и винилацетата, и сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты и акриловой кислоты, и тому подобные, тогда как более предпочтительным примером является сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты, акриловой кислоты и N-винил-2-пирролидона.

В дополнение, несмотря на изменение состава сополимера, температура стеклования акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства в настоящем изобретении обычно составляет предпочтительно от -100 до -10°С, и более предпочтительно от -90 до -20°С, с точки зрения адгезивности адгезивной композиции.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства может быть включен жидкий компонент для обеспечения мягкости слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства и сокращения болевых ощущений и раздражения кожи, возникающих в результате прилипания к коже, когда адгезивную композицию отрывают от кожи. Органический жидкий компонент является предпочтительным с точки зрения совместимости со слоем приклеивающегося при надавливании клеевого средства. В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению, содержащей органический жидкий компонент, существует возможность снижения стабильности донепезила вследствие химической реакции с донепезилом и ему подобного, в зависимости от типа органического жидкого компонента. Таким образом, настоящее изобретение выполняется преимущественно в виде адгезивной композиции, содержащей органический жидкий компонент, способной эффективно ингибировать снижение стабильности.

Хотя органический жидкий компонент может быть использован без каких-либо конкретных ограничений в такой мере, насколько он является жидким при комнатной температуре, проявляет пластифицирующее действие и совместим с чувствительными к давлению полимерными адгезивами, составляющими отверждаемое под давлением клеевое средство, предпочтительным является такой, который улучшает характеристики чрескожного всасывания и устойчивость донепезила при хранении. В дополнение, органический жидкий компонент также может быть примешан с целью дальнейшего повышения растворимости донепезила в отверждаемом под давлением клеевом средстве и тому подобного. Примеры таких органических жидких компонентов включают алк