Способ подавления выцветания со временем адгезивной композиции, содержащей донепезил

Способ подавления выцветания со временем адгезивной композиции, содержащей донепезил

Реферат

[Область техники, к которой относится изобретение]

Настоящее изобретение относится к способу подавления выцветания с течением времени адгезивной композиции, содержащей донепезил.

[Уровень техники]

Обычный лекарственный препарат, содержащий донепезил, действует как ингибитор ацетилхолинэстеразы и применяется в качестве лекарственного средства против деменции при болезни Альцгеймера. Пациенты, страдающие деменцией при болезни Альцгеймера, обычно являются престарелыми, и пожилые пациенты часто испытывают трудности при глотании пероральных препаратов. В дополнение, в некоторых случаях может быть также затруднительным введение пероральных препаратов пациентам с развитыми симптомами деменции типа Альцгеймера. В этих случаях применимо чрескожное парентеральное введение донепезила.

Адгезивные композиции, содержащие донепезил для чрескожного парентерального введения донепезила, известны и описаны, например, в Японской Выложенной Патентной Заявке № Н11-315016 (Патентный Документ 1), проспекте к заявке WO 2003/032960 (Патентный Документ 2) и проспекте к заявке WO 2006/082728 (Патентный Документ 3), и тому подобных. В этих Патентных Документах 1-3 описано, что могут быть применены антиоксиданты, обычно употребляемые в композициях для перорального введения, примеры каковых включают токоферол и сложноэфирные его производные, аскорбиновую кислоту, аскорбилстеарат, нордигидрогваяретовую кислоту, дибутилгидрокситолуол (BHT, БГТ) и бутилгидроксианизол. Однако эти Патентные Документы 1-3 не описывают никаких примеров композиций, к которым действительно были примешаны антиоксиданты, или должным образом не подтверждают эффективность антиоксидантов в композициях.

В дополнение, Японская Выложенная Патентная Заявка № 2000-136134 (Патентный Документ 4) сообщает, что увеличение количества родственных донепезилу соединений может быть подавлено добавлением таких антиоксидантов, как гидросульфит натрия, сульфит натрия, пиросульфит натрия (метабисульфит натрия), цистеин, лимонная кислота, динатрия эдетат (динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты), аскорбиновая кислота и эриторбовая кислота (изоаскорбиновая кислота) и тому подобные, к содержащей донепезил композиции для перорального введения. Однако Патентный Документ 4 предлагает жидкие, сиропообразные или другие композиции для перорального введения, и не предполагает применения антиоксидантов для адгезивных составов. Кроме того, эффективность антиоксидантов в адгезивных композициях надлежащим образом не подтверждена.

С другой стороны, адгезивные композиции склонны быть чувствительными к появлению изменений внешнего вида с течением времени вследствие воздействия кислорода из атмосферы, величины рН, температуры, влажности, света и т.д. Даже если эти изменения (выцветание) внешнего вида адгезивных композиций, такие как изменения цветового оттенка, насыщенности цвета или яркости, могут быть едва различимыми в плане степени таковых, и не оказывают какого бы то ни было вредного влияния на эффективность адгезивной композиции, они могут быть восприняты пациентом как показатель ухудшения качества, тем самым создавая проблему того, что пациент воздержится от применения такой композиции. Проблемы с внешним видом, обусловленные выцветанием адгезивных композиций, в частности, могут быть легко и проницательно восприняты пациентами, когда адгезивная композиция выглядит как окрашенная от белого до светло-желтого (светло-коричневого) цвета для невооруженного глаза в момент ее первого употребления.

С другой стороны, например, Японский Патент № 3124069 (Патентный Документ 5), Японская Выложенная Патентная Заявка № Н11-047233 (Патентный Документ 6), Японский перевод PCТ-заявки № 2006-523637 (Патентный Документ 7) и Японский перевод PCТ-заявки № 2003-530422 (Патентный Документ 8) представляют технологии подавления выцветания в адгезивных композициях в течение долговременного хранения. Однако эти документы не сообщают способа подавления выцветания с течением времени адгезивных композиций, содержащих донепезил.

Патентный Документ 1: Японская Выложенная Патентная Заявка № Н11-315016

Патентный Документ 2: заявка WO 2003/032960

Патентный Документ 3: заявка WO 2006/082728

Патентный Документ 4: Японская Выложенная Патентная Заявка № 2000-136134

Патентный Документ 5: Японский Патент № 3124069

Патентный Документ 6: Японская Выложенная Патентная Заявка № Н11-047233

Патентный Документ 7: Японский перевод PCТ-заявки № 2006-523637

Патентный Документ 8: Японский перевод PCТ-заявки № 2003-530422

[Описание изобретения]

[Проблемы, решаемые изобретением]

В этих обстоятельствах цель настоящего изобретения состоит в подавлении выцветания с течением времени адгезивных композиций, содержащих донепезил.

[Средства разрешения проблем]

В результате всестороннего исследования авторы настоящего изобретения обнаружили, что выцветание с течением времени адгезивных композиций, содержащих донепезил, может быть подавлено добавлением конкретного стабилизатора к адгезивной композиции, содержащей донепезил, что привело к осуществлению настоящего изобретения.

А именно, настоящее изобретение описывается ниже.

(1) Способ подавления выцветания с течением времени адгезивной композиции, содержащей подложку и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, где слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства содержит отверждаемое под давлением клеевое средство и донепезил, причем способ включает:

введение отверждаемого под давлением клеевого средства, донепезила и стабилизатора в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, в котором

стабилизатор представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира, изоаскорбиновой кислоты или ее металлической соли, этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее металлической соли, 2-меркаптобензимидазола, 3(2)-трет-бутил-4-гидроксианизола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, (±)-α-токоферола, (±)-α-токоферолацетата, рутина, гипофосфорной кислоты, метабисульфитной соли металла и металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты.

С точки зрения достижения надлежащих эффектов изобретения, даже на начальном этапе получения адгезивной композиции, в вышеприведенном пункте (1) стабилизатор предпочтительно представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее металлической соли, 2-меркаптобензимидазола, 3(2)-трет-бутил-4-гидроксианизола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, гипофосфорной кислоты, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита и (±)-α-токоферолацетата.

(2) Способ, описанный выше в пункте (1), в котором стабилизатор представляет собой по меньшей мере один тип, выбранный из следующих групп от (а) до (е):

(а) комбинация аскорбиновой кислоты, металлической соли или ее сложного эфира, и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из изоаскорбиновой кислоты или ее металлической соли, метабисульфитной соли металла, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутина;

(b) комбинация изоаскорбиновой кислоты или ее металлической соли и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутина;

(с) комбинация 2-меркаптобензимидазола и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутина;

(d) комбинация 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола и металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты; и

(е) комбинация металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутина.

(3) Способ, описанный выше в пункте (2), в котором стабилизатор представляет собой по меньшей мере один тип, выбранный из групп, состоящих из следующих от (а-1) до (с-1):

(а-1) комбинация аскорбиновой кислоты, металлической соли или ее сложного эфира и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из изоаскорбиновой кислоты или ее металлической соли, метабисульфитной соли металла, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола и металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(b-1) комбинация изоаскорбиновой кислоты или ее металлической соли и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты и 2-меркаптобензимидазола; и

(с-1) комбинация 2-меркаптобензимидазола и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола и металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты.

С точки зрения достижения надлежащих эффектов изобретения, даже на начальном этапе получения адгезивной композиции, в вышеприведенном пункте (3) стабилизатор предпочтительно представляет собой по меньшей мере один тип, выбранный из групп, состоящих из следующих (b-2), (c-2) и (d-2):

(b-2) изоаскорбиновая кислота или ее металлическая соль, и металлическая соль гидроксиметансульфиновой кислоты;

(с-2) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол; и

(d-2) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и и металлическая соль гидроксиметансульфиновой кислоты.

(4) Способ, описанный выше в любом из пунктов (1)-(3), который включает:

стадию: приготовления смеси, включающей отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил и стабилизатор; и

стадию формования пленки слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства путем нанесения смеси на поверхность подложки.

[Преимущественные результаты изобретения]

Согласно настоящему изобретению, поскольку выцветание с течением времени может быть подавлено на длительный период времени, может быть получена высокостабильная адгезивная композиция, содержащая донепезил, и надежность композиции может быть повышена в среде медицинских работников, среди пациентов и прочих пользователей.

[Наилучший вариант исполнения изобретения]

Ниже представлено описание настоящего изобретения в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления.

Способ подавления выцветания с течением времени адгезивной композиции согласно настоящему изобретению включает по меньшей мере наличие донепезила, отверждаемого под давлением клеевого средства и конкретного стабилизатора в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства в адгезивной композиции, содержащей подложку и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, сформированный по меньшей мере на одной стороне подложки.

Здесь термин «донепезил» включает не только (±)-2-[(1-бензилпиперидин-4-ил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-он (свободную форму), но также фармакологически приемлемые соли и его сложные эфиры.

В дополнение, термин «стабилизатор» означает соединение, которое функционирует как способное подавлять выцветание с течением времени (или изменения цветового оттенка, насыщенности цвета и яркости) в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащего донепезил, и в смеси материалов, используемых для формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. В настоящем описании степень этого выцветания с течением времени оценивается с использованием системы цвета CIE1976 (L*,a*,b*) (система цвета «L-звездочка, a-звездочка, b-звездочка», Японский Промышленный Стандарт JIS Z 8729).

В настоящем изобретении донепезил может быть либо донепезилом (свободной формой), либо любым из фармацевтически приемлемых солей или его сложных эфиров. Слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства предпочтительно содержит донепезил (свободную форму) из соображений характеристик чрескожного всасывания.

Адгезивная композиция согласно настоящему изобретению может быть применена в качестве лекарственного средства против деменции при болезни Альцгеймера. В дополнение, прочие возможные варианты употребления включают применение против деменции при цереброваскулярных заболеваниях, для профилактики мигреневых головных болей и т.д.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению доля донепезила в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства предпочтительно составляет от 1 до 30 весовых процентов, и более предпочтительно от 3 до 20 весовых процентов, в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Если доля составляет менее чем 1 весовой процент, нельзя ожидать достижения эффективного для лечения уровня содержания, тогда как если доля превышает 30 весовых процентов, возникают ограничения терапевтического эффекта, в то же время связанные с риском экономической неэффективности.

Стабилизатор, употребляемый в настоящем изобретении, является конкретным стабилизатором, который представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлических солей или ее сложных эфиров (предпочтительно натриевой соли или сложного эфира пальмитиновой кислоты), изоаскорбиновой кислоты или ее металлических солей (предпочтительно натриевой соли), этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее металлических солей (предпочтительно кальций-динатриевой соли или тетранатриевой соли), 2-меркаптобензимидазола, 3(2)-трет-бутил-4-гидроксианизола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, (±)-α-токоферола, (±)-α-токоферолацетата, рутина, гипофосфорной кислоты, метабисульфитных солей металлов (например, натриевых солей) и металлических солей гидроксиметансульфиновой кислоты (предпочтительно натриевых солей).

Примеры вышеупомянутых металлических солей включают натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли и магниевые соли. Примеры сложных эфиров включают сложные эфиры пальмитиновой кислоты, сложные эфиры стеариновой кислоты и сложные эфиры миристиновой кислоты.

В настоящем изобретении, чтобы подавить выцветание с течением времени адгезивной композиции, введение отверждаемого под давлением клеевого средства, донепезила и стабилизатора по вышеупомянутому способу предпочтительно включено в процесс получения адгезивной композиции. Хотя стабилизатор может растворяться или исчезать во время получения или хранения адгезивной композиции после того, как стабилизатор продемонстрировал эффекты настоящего изобретения, этот случай также включен в рамки настоящего изобретения.

В качестве стабилизатора может быть использовано одно соединение в отдельности, или два или более соединений могут быть применены в комбинации. В случае применения двух или более видов стабилизатора в сочетании, примеры предпочтительных аспектов комбинаций включают следующие от (а) до (е):

(а) комбинация аскорбиновой кислоты, металлических солей или ее сложных эфиров (далее в общем называемых как «производные аскорбиновой кислоты»), и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из изоаскорбиновой кислоты или ее металлических солей, метабисульфитных солей металлов, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, металлических солей гидроксиметансульфиновой кислоты и рутина;

(b) комбинация изоаскорбиновой кислоты или ее металлических солей и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, металлических солей гидроксиметансульфиновой кислоты и рутина;

(с) комбинация 2-меркаптобензимидазола и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, металлических солей гидроксиметансульфиновой кислоты и рутина;

(d) комбинация 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола и металлических солей гидроксиметансульфиновой кислоты; и

(е) комбинация металлических солей гидроксиметансульфиновой кислоты и рутина.

Среди вышеприведенных комбинаций стабилизаторов (а)-(е), более предпочтительные аспекты таковых состоят из следующих (а-1)-(с-1). В результате применения этих комбинаций (а-1)-(с-1) проявляются эффекты синергического подавления выцветания с течением времени по сравнению со средним арифметическим значением, полученным, когда каждый из этих стабилизаторов употребляется по отдельности. С точки зрения достижения надлежащих эффектов изобретения даже на начальном этапе с последующим получением адгезивной композиции, более предпочтителен стабилизатор по меньшей мере одного типа, выбранного из группы, состоящей из следующих (b-2), (c-2) и (d-2):

(а-1) комбинация аскорбиновой кислоты, металлических солей или ее сложных эфиров, и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из изоаскорбиновой кислоты или ее металлических солей, метабисульфитных солей металлов, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола и металлических солей гидроксиметансульфиновой кислоты;

(b-1) комбинация изоаскорбиновой кислоты или ее металлических солей и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из металлических солей гидроксиметансульфиновой кислоты и 2-меркаптобензимидазола; и

(с-1) комбинация 2-меркаптобензимидазола и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола и металлических солей гидроксиметансульфиновой кислоты.

(b-2) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли, и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(с-2) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол; и

(d-2) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты.

Стабилизатор должен содержаться в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства адгезивной композиции. Каких-то конкретных ограничений в отношении весовой доли стабилизатора не существует до тех пор, пока это не оказывает вредного влияния на свойства слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Предпочтительные примеры величины верхнего предела для уровня содержания стабилизатора, в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, в единицах общего содержания такового, являются такими, что количество, превышающее 5 весовых процентов, создает возможность ухудшения адгезионной способности или прочих характеристик приклеивающегося при надавливании слоя клеевого средства, тогда как если количество составляет менее чем 0,0005 весового процента, есть вероятность того, что будет невозможно получить надлежащие эффекты стабилизации. Таким образом, предпочтительные примеры значения верхнего предела включают 5 весовых процентов, 3 весовых процента, 2 весовых процента, 1 весовой процент, 0,7 весового процента, 0,5 весового процента и 0,3 весового процента, в то время как предпочтительные примеры величины нижнего предела составляют 0,0005 весового процента, 0,001 весового процента, 0,01 весового процента, 0,02 весового процента, 0,03 весового процента, 0,05 весового процента, 0,1 весового процента и 0,2 весового процента.

Более конкретно, доля общего веса стабилизатора, в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, предпочтительно составляет от 0,0005 до 5 весовых процентов, более предпочтительно от 0,001 до 3 весовых процентов, более предпочтительно от 0,01 до 1 весового процента, более предпочтительно от 0,01 до 0,91 весового процента, более предпочтительно от 0,01 до 0,7 весового процента, более предпочтительно от 0,02 до 0,7 весового процента, более предпочтительно от 0,02 до 0,5 весового процента, и наиболее предпочтительно от 0,03 до 0,3 весового процента.

Варианты комбинаций двух видов соединений (а)-(е), (а-1)-(с-1) и (b-2)-(d-2), используемых для вышеописанных стабилизаторов, весовое отношение двух соединений предпочтительно варьирует от 100:1 до 1:100, более предпочтительно от 10:1 до 1:100, и еще более предпочтительно от 1:1 до 1:100.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению нет конкретных ограничений в отношении отверждаемого под давлением клеевого средства, содержащегося в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, и примеры включают акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства; силиконовый каучук, полиизопреновый каучук, полиизобутиленовый каучук, бутадиен-стирольный каучук, стирол-изопрен-стирольный блок-сополимерный каучук, стирол-бутадиен-стирольный блок-сополимерный каучук и прочие каучуковые отверждаемые под давлением клеевые средства; силиконовые отверждаемые под давлением клеевые средства; и поливиниловый спирт, поливинилалкиловый простой эфир, поливинилацетат и другие отверждаемые под давлением клеевые средства на основе винильных полимеров.

Поскольку многие каучуковые отверждаемые под давлением клеевые средства часто не имеют функциональных групп с высокой реакционной способностью, донепезил, содержащийся в таковых, является сравнительно стабильным, и возможность окрашивания в адгезивах сравнительно мала. Примеры таких каучуковых отверждаемых под давлением клеевых средств включают полиизобутилен и стирол-диен-стирольные блок-сополимеры (такие как стирол-бутадиен-стирольный блок-сополимер (SBS) и стирол-изопрен-стирольный блок-сополимер (SIS)), и может быть использован один вид, или может быть применена смесь двух или более этих видов.

Хотя акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства имеют сравнительно высокую степень свободы в плане способности регулировать адгезивные характеристики и степень растворимости лекарственного средства и т.д., с другой стороны, их полимерные цепи могут содержать функциональные группы, которые являются реакционно-способными в отношении донепезила, и поскольку остаточные мономеры и инициаторы полимеризации в отверждаемом под давлением клеевом средстве также могут быть реакционно-способными, в зависимости от типа и пропорции сополимеризованных мономеров есть основания беспокоиться относительно выцветания адгезивной композиции. Таким образом, настоящее изобретение исполняется в особенности преимущественно в адгезивной композиции с использованием акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства.

Примеры акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства в настоящем изобретении включают акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства, содержащие алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, и предпочтительны акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства, имеющие алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты в качестве основного компонента (основной его структурной единицы). Сополимер алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) в качестве основного компонента с винильным мономером, имеющим функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания (вторым мономерным компонентом), или сополимер таковых, сополимеризованный с еще одним мономером (третьим мономерным компонентом), является в особенности предпочтительным из соображений легкости сшивания, проявляемой под давлением адгезионной способности в отношении человеческой кожи, способности регулировать растворение лекарственного средства и тому подобного.

Предпочтительные примеры алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) включают алкиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, в которых алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 1 до 18 атомов углерода (такой, как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил или тридецил), и алкиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, в которых алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 4 до 18 атомов углерода (такой, как бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил или тридецил). Более того, поскольку применение мономерного компонента, который снижает температуру стеклования полимера, является более предпочтительным для придания адгезионной способности, проявляемой под давлением при нормальных температурах, более предпочтительным является алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, в котором алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 4 до 8 атомов углерода (такой, как бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил или 2-этилгексил, предпочтительно бутил, 2-этилгексил или циклогексил, и в особенности предпочтительно 2-этилгексил). Более конкретно, предпочтительны бутилакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, циклогексилакрилат, циклогексилметакрилат или тому подобные, и среди таковых наиболее предпочтителен 2-этилгексилакрилат. Может быть использован один из этих алкиловых сложных эфиров (мет)акриловой кислоты (первый мономерный компонент), или могут быть применены два или более в комбинации.

В винильном мономере (втором мономерном компоненте), имеющем функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, примеры функциональных групп, способных к участию в реакции сшивания, включают гидроксильные группы, карбоксильные группы и винильные группы, и предпочтительны гидроксильные группы и карбоксильные группы. Конкретные примеры этого мономера (второго мономерного компонента) включают гидроксиэтиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, гидроксипропиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, (мет)акриловую кислоту, итаконовую кислоту, малеиновую кислоту, малеиновый ангидрид, мезаконовую кислоту, цитраконовую кислоту и глутаконовую кислоту и тому подобные. Среди таковых акриловая кислота, метакриловая кислота и гидроксиэтиловый сложный эфир акриловой кислоты (в частности, 2-гидроксиэтилакрилат) являются предпочтительными с точки зрения доступности, и наиболее предпочтительна акриловая кислота. Может быть использован один из этих мономеров (второй мономерный компонент), или могут быть применены два или более в комбинации.

Вышеупомянутый другой мономер (третий мономерный компонент) применяется прежде всего для корректирования когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства и для регулирования растворимости или характеристик высвобождения донепезила, и тому подобных. Примеры этого мономера (третьего мономерного компонента) включают винилацетат, винилпропионат и прочие виниловые сложные эфиры; метилвиниловый простой эфир, этилвиниловый простой эфир и прочие виниловые простые эфиры; N-винил-2-пирролидон, N-винилкапролактам и другие виниламиды; метоксиэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, этоксиэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, тетрагидрофурфуриловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты и другие алкоксилированные сложные эфиры (мет)акриловой кислоты; гидроксипропил(мет)акрилат, α-гидроксиметилакрилат и другие мономеры, содержащие гидроксильную группу (которые не создают точек сшивания, так как они используются в качестве третьего мономерного компонента); (мет)акриламид, диметил(мет)акриламид, N-бутил(мет)акриламид, N-метилол(мет)акриламид и другие производные (мет)акриловой кислоты, имеющие амидные группы; аминоэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, диметиламиноэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, трет-бутиламиноэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты и другие аминоалкиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты; сложный эфир метоксиэтиленгликоля и (мет)акриловой кислоты, сложный эфир метоксидиэтиленгликоля и (мет)акриловой кислоты, сложный эфир метоксиполиэтиленгликоля и (мет)акриловой кислоты, сложный эфир метоксиполипропиленгликоля и (мет)акриловой кислоты и другие сложные эфиры алкоксиалкиленгликолей и (мет)акриловой кислоты; (мет)акрилонитрил; стиролсульфоновую кислоту, аллилсульфоновую кислоту, сульфопропил(мет)акрилат, (мет)акрилоилоксинафталинсульфоновую кислоту, акриламидометилсульфоновую кислоту и прочие мономеры, имеющие фрагмент сульфоновой кислоты; и винилпиперидон, винилпиримидин, винилпиперазин, винилпиррол, винилимидазол, винилоксазол, винилморфолин и другие мономеры, содержащие винильную группу. Среди таковых предпочтителен виниловый сложный эфир или виниламид, и в качестве винилового сложного эфира предпочтителен винилацетат, тогда как в качестве виниламида предпочтителен N-винил-2-пирролидон. Может быть использован один из этих мономеров (третий мономерный компонент), или могут быть применены два или более в комбинации.

Когда акриловое отверждаемое под давлением клеевое средство представляет собой сополимер алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) и винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания (второго мономерного компонента), сложный эфир (мет)акриловой кислоты и винильный мономер, имеющий функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, смешивают и подвергают сополимеризации предпочтительно в весовом отношении от 99 до 85 частей сложного эфира (мет)акриловой кислоты на количество от 1 до 15 частей винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, и более предпочтительно в весовом отношении от 99 до 90 частей на количество от 1 до 10 частей.

В дополнение, когда акриловое отверждаемое под давлением клеевое средство представляет собой сополимер алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента), винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания (второго мономерного компонента), и еще одного мономера (третьего мономерного компонента), алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, винильный мономер, имеющий функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, и другой мономер смешивают и подвергают сополимеризации предпочтительно в весовом отношении от 40 до 94 частей алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты на количество от 1 до 15 частей винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, и от 5 до 50 частей другого мономера, и более предпочтительно в весовом отношении от 50 до 89 частей на количество от 1 до 10 частей и от 10 до 40 частей, соответственно.

Хотя нет конкретных ограничений в плане реакции полимеризации в такой мере, насколько ее проводят известным способом, в качестве примера таковой, к вышеупомянутым мономерам добавляют инициатор полимеризации (такой как бензоилпероксид, азобисизобутиронитрил или тому подобный) с последующим реагированием в течение от 5 до 48 часов при температуре от 50 до 70°С в растворителе (таком как этилацетат).

В особенности предпочтительные примеры акриловых отверждаемых под давлением клеевых средств в настоящем изобретении включают сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты, акриловой кислоты и N-винил-2-пирролидона, сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты, 2-гидроксиэтилового сложного эфира акриловой кислоты и винилацетата, и сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты и акриловой кислоты, и тому подобные, тогда как более предпочтительным примером является сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты, акриловой кислоты и N-винил-2-пирролидона.

В дополнение, несмотря на варьирование согласно составу сополимера, температура стеклования акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства в настоящем изобретении обычно составляет предпочтительно от -100 до -10°С, и более предпочтительно от -90 до -20°С, с точки зрения адгезионной способности адгезивной композиции.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства может быть включен жидкий компонент из соображений придания мягкости слою приклеивающегося при надавливании клеевого средства и сокращения болевых ощущений и раздражения кожи, возникающих в результате прилипания к коже, когда адгезивную композицию отделяют от кожи. Органический жидкий компонент является предпочтительным с точки зрения совместимости со слоем приклеивающегося при надавливании клеевого средства. В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению, содержащей органический жидкий компонент, есть возможность окрашивания адгезивной композиции вследствие химической реакции с донепезилом и тому подобным, в зависимости от типа органического жидкого компонента. Таким образом, настоящее изобретение выполняется преимущественно в виде адгезивной композиции, содержащей органический жидкий компонент, в плане способности эффективно ингибировать такое снижение стабильности.

Хотя органический жидкий компонент может быть использован без каких-либо конкретных ограничений в такой мере, насколько он является жидким при комнатной температуре, проявляет пластифицирующее действие и совместим с чувствительными к давлению полимерными адгезивами, составляющими отверждаемое под давлением клеевое средство, предпочтительным является такой, который улучшает характеристики чрескожного всасывания и устойчивость донепезила при хранении. Кроме того, органический жидкий компонент также может быть примешан с целью дальнейшего повышения растворимости донепезила в отверждаемом под давлением клеевом средстве и тому подобного. Примеры таких органических жидких компонентов включают алкиловые сложные эфиры алифатических кислот (такие как сложные эфиры низших одноатомных спиртов, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, и насыщенных или ненасыщенных алифатических кислот, имеющих от 12 до 16 атомов углерода); насыщенные или ненасыщенные алифатические кислоты, имеющие от 8 до 10 атомов углерода (такие как каприловая кислота (октановая кислота, С8), пеларгоновая кислота (нонановая кислота, С9), каприновая кислота (декановая кислота, С10) или лауриновая кислота (С12)); этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полипропиленгликоль и прочие гликоли; оливковое масло, касторовое масло, сквален, ланолин и другие масла и жиры; этилацетат, этиловый спирт, диметилдецилсульфоксид, децилметилсульфоксид, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, диметиллауриламид, додецилпирролидон, изосорбит, олеиловый спирт и другие органические растворители; жидкие поверхностно-активные вещества; диизопропиладипат, сложные эфиры фталевой кислоты, диэтилсебацинат и другие пластификаторы; и жидкий парафин и прочие углеводороды. В дополнение, другие примеры включают этоксилированный стеариловый спирт, сложные эфиры глицерина (такие, которые являются жидкими при комнатной температуре), изотридецилмиристат, N-метилпирролидон, этилолеат, олеиновую кислоту, диизопропиладипат, октилпальмитат, 1,3-пропандиол и глицерин. Среди таковых с точки зрения стабильности композиции и тому подобного предпочтителен алкиловый сложный эфир алифатической кислоты, насыщенная алифатическая кислота, углеводород или органический растворитель, и более предпочтителен алкиловый сложный эфир алифатической кислоты. Может быть использован один из этих жидких органических компонентов в отдельности, или могут быть применены два или более в комбинации.

В дополнение, в случае употребления акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства для приклеивающегося при надавливании клеевого средства, органический жидкий компонент предпочтительно представляет собой алкиловый сложный эфир алифатической кислоты из соображений совместимости и тому подобного с акриловым отверждаемым под давлением клеевым средством, и более предпочтительным является сложный эфир низшего одноатомного спирта, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, и насыщенной или ненасыщенной алифатической кислоты, имеющей от 12 до 16 атомов углерода. Здесь насыщенная или ненасыщенная алифатическая кислота, имеющая от 12 до 16 атомов углерода, предпочтительно представляет собой насыщенную алифатическую кислоту, тогда как низший одноатомный спирт, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, может быть как линейным, так и разветвленным. Предпочтитель