Производные индола и индазола, обладающие консервирующим действием по отношению к клеткам, тканям и органам

Производные индола и индазола, обладающие консервирующим действием по отношению к клеткам, тканям и органам

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к композиции для консервирования клеток, тканей или органов животных, включающей в качестве активного ингредиента соединение индола или индазола формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль или изомер, способ консервирования путем использования этого соединения, и способ получения этого соединения. Более конкретно, соединения индола и индазола согласно настоящему изобретению являются эффективными при сохранении подвергаемых трансплантации клеток, тканей и органов животных, и предотвращают их повреждение, вызываемое в процессе транспортировки или хранении. Кроме того, соединения индола и индазола согласно настоящему изобретению предохраняют органы от повреждения тканей или органов, вызываемых реперфузией после трансплантации.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

За последнее время возросло количество случаев трансплантации органов в связи с развитием методов хирургических операций и разработкой лекарственных средств, таких как иммунодепрессанты. Многие пациенты нуждаются в трансплантатах, но многие органы хранят в несоответствующих для использования условиях, вследствие чего их отбраковывают. Поэтому, как сообщалось, все еще имеется много пациентов, ожидающих пересадку тканей или органов. Наиболее предпочтительно, чтобы орган пересаживали реципиенту, как только его извлекли из донора. Однако, на практике, многие операции по трансплантации сразу не проводят. Поэтому крайне актуальными техническими проблемами остаются осуществление возможности продолжительного хранения и улучшенное качество подвергаемых трансплантации органов в результате улучшения способа хранения.

В настоящее время, для консервации органов применяют хранение при низкой температуре (ниже 20°C, обычно ниже 4°C), в результате которого ингибируется метаболизм, но не обеспечиваются соответствующие физиологические условия in vivo. Для этого способа были разработаны и использованы в клинике большое разнообразие консервирующих растворов.

На раннем этапе использовали раствор Euro-Collin. Недавно был разработан раствор UW (University of Wisconsin, Wahlberg, J.A., et al., Transplantation, 43, pp.5-8, 1987), который может применяться в качестве консервирующего раствора для печени, кишечника и почки, а также поджелудочной железы, и который обеспечивает сохранение печени в условиях эксперимента до 24 часов. Однако при клинических испытаниях его используют для защиты пациентов в течение более короткого периода. Таким образом, крайне необходима разработка консервирующих растворов или вспомогательных средств, способных поддерживать жизнеспособность органов в течение более длительного времени и обеспечивать эффективное хранение органов.

Соединения индола и индазола согласно настоящему изобретению имеют структуру, которая хорошо подходит с точки зрения их медицинского применения, и уже опубликован ряд исследований по соединениям, имеющим строение индольного ядра. Например, достоверно доказана их активность по отношению к глюкокиназе (патентный документ WO 2006/112549), возможность применения в качестве противоопухолевого средства и ингибитора ангиогенеза сердечных сосудов (патентный документ WO 95/07276), и в качестве антибиотиков (патентный документ WO 2004/018428).

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные и обширные исследования по разработке соединений, которые могут ингибировать некроз различных клеток животных при консервировании различных тканей, органов или крови, в результате чего могут обеспечивать продолжительный период консервации, повышенное защитное действие и улучшенное функционирование органа после трансплантации. В результате было обнаружено, что производные индола и индазола, представленные следующей формулой (1), проявляют сильное описываемое ниже действие. Соединения индола и индазола согласно настоящему изобретению были раскрыты и заявлены в патентных документах Korean Patent Application Nos. 10-2007-0082687, 10-2008-0080519 и 10-2008-0080537, которые были выданы заявителю настоящего изобретения.

Соответственно, настоящее изобретение предлагает композицию для консервирования клеток, тканей или органов животных, включающую в качестве эффективного ингредиента соединение индола или индазола, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемую соль или изомер, с фармацевтически приемлемым носителем.

Настоящее изобретение также предлагает способ получения композиции для консервирования клеток, тканей или органов животных, в частности, для предотвращения повреждения органов, выделяемых клеточных систем или тканей, вызванного хранением при низкой температуре, операцией по трансплантации или посттрансплантационной реперфузией, где указанный способ включает стадию смешения в качестве эффективного ингредиента соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли или изомера, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

Настоящее изобретение также предлагает способ применения композиции согласно настоящему изобретению, включающий в качестве эффективного ингредиента соединение, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемую соль или изомер, для консервирования клеток, тканей или органов животных для трансплантации.

В композиции настоящего изобретения используют в качестве эффективного ингредиента соединение индола или индазола, представленное следующей формулой (1), или его фармацевтически приемлемую соль или изомер:

где

X представляет C или N,

n является 0 или 1, и n является 1, когда X является C, и n является 0, когда X является N,

A представляет непосредственную химическую связь, C₃-C₈-циклоалкил, фенил, или 5~6-членный гетероарил или гетероцикл, каждый из которых включает 1~3 гетероатомов, выбранный из атомов N, O и S,

R1 представляет водород, -C(O)-B-X'-R7 или -(CR5R6)_m-B-X'-R7,

m является целым числом от 0 до 4,

каждый из R5 и R6 независимо представляет водород или C₁-C₅-алкил,

B представляет непосредственную химическую связь, C₃-C₈-циклоалкил, необязательно содержащий оксо, или 3~10-членный гетероцикл или гетероарил, каждый из которых включает 1-3 гетероатома, выбранных из атомов O, S и N,

X' представляет непосредственную химическую связь, -C(O)-, -SO₂-, -CO₂- или -C(О)NR5-,

R7 представляет водород, C₁-C₆-алкил, галоген-C₁-C₆-алкил, галоген, (CR5R6)_m-фенил, (CR5R6)_m-гидрокси или (CR5R6)_m-гетероцикл, где гетероцикл необязательно содержит оксо и является 3~10-членным кольцом, включающим 1-3 гетероатома, выбранных из атомов N, O и S,

R2 представляет -(CR5R6)_m-D-X''-R8,

D представляет непосредственную химическую связь или 3~10-членный гетероцикл или гетероарил, каждый из которых необязательно содержит оксо и является необязательно конденсированным, и включает 1-4 гетероатома, выбранных из атомов N, O и S,

X'' представляет непосредственную химическую связь, -C(O)-, -C(O)O-, -NR5C(O)-, -C(О)NR5- или -O-,

R8 представляет водород, галоген, C₁-C₆-алкил, галоген-C₁-C₆-алкил, три(C₁-C₆-алкил)силан или гидрокси-C₁-C₆-алкил,

R3 представляет водород, галоген, циано, нитро, арил-R9 или (CR5R6)_m-D-R9,

R9 представляет водород, галоген, C₁-C₆-алкил, циано, нитро или C₁-C₆-алкокси,

R4 представляет -(CR5R6)_m-Y-D-R10,

Y представляет непосредственную химическую связь, -C(O)O- или -O-, и

R10 представляет водород, нитро, галоген, C₁-C₆-алкил, карбокси-C₁-C₆-алкил, арил или -C(O)O-R5,

где каждый из указанных: алкил, алкокси, арил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил могут быть необязательно замещен с помощью одного или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, нитрила, амино, C₁-C₆-алкиламина, ди(C₁-C₆-алкил)амина, C₁-C₆-алкила, галоген-C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкилсульфонила, арил-C₁-C₆-алкокси и оксо.

При определении заместителей соединения формулы (1) согласно настоящему изобретению, термин "алкил" обозначает алифатический углеводородный радикал. Алкил может являться "насыщенным алкилом", не включающим алкенильный или алкинильный фрагмент, или "ненасыщенным алкилом", включающим, по меньшей мере, один алкенильный или алкинильный фрагмент. "Алкенил" обозначает группу, имеющую, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, и "алкинил" обозначает группу, имеющую, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод. Алкил может являться разветвленной или линейной цепью, когда он используется сам по себе или в комбинации с алкокси.

Алкил может иметь 1-20 углеродных атомов, если здесь не определено иначе. Алкилом может являться алкил среднего размера, имеющий 1-10 углеродных атомов. Алкилом может являться низший алкил, имеющий 1-6 углеродных атомов. Типичные алкильные группы включают, но этим не ограничивая, метил, этил, пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, этенил, пропенил, бутенил, и так далее. Например, C₁-C₄-алкил имеет в алкильной цепи 1-4 углеродных атомов, и его выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изо-пропила, н-бутила, изо-бутила, втор-бутила и трет-бутила.

Термин "алкокси" обозначает алкилокси, имеющую 1-10 углеродных атомов, если здесь не определено иначе.

Термин "циклоалкил" обозначает насыщенный алифатический 3~10-членный цикл, если здесь не определено иначе. Типичные циклоалкильные группы включают, но этим не ограничивая, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и так далее.

"Арил" включает, по меньшей мере, одно кольцо, имеющее систему с делокализованным π-электроном, например, моноциклические или конденсированные-полициклические группы (то есть кольца, совместно использующие смежные пары углеродных атомов). Иначе говоря, используемый здесь термин "арил" обозначает 4~10-членное, предпочтительно, 6~10-членное ароматическое моноциклическое или полициклическое кольцо и включает, например, фенил и нафтил.

Термин "гетероарил" обозначает 3~10-членное, предпочтительно, 4~8-членное, более предпочтительно, 5~6-членное ароматическое кольцо, которое включает 1-3 гетероатома, выбранных из атомов N, O и S, и может быть конденсировано с бензо или C₃-C₈ циклоалкилом, если здесь не определено иначе. Примеры моноциклического гетероарила включают, но этим не ограничивая, тиазол, оксазол, тиофен, фуран, пирол, имидазол, изоксазол, изотиазол, пиразол, триазол, триазин, тиадиазол, тетразол, оксадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин и их аналоги. Примеры бициклического гетероарила включают, но этим не ограничивая, индол, индолин, бензотиофен, бензофуран, бензимидазол, бензоксазол, бензизоксазол, бензтиазол, бензтиадиазол, бензтриазол, хинолин, изохинолин, пурин, фуропиридин и их аналоги.

Термин "гетероцикл" обозначает 3-10-членное, предпочтительно 4~8-членное, и более предпочтительно, 5~6-членное кольцо, которое включает 1-3 гетероатома, выбранных из атомов N, O и S, и может быть конденсировано с бензо или C₃-C₈-циклоалкилалкилом, и может быть насыщенным или содержать 1 или 2 двойные связи. Примеры гетероцикла включают, но этим не ограничивая, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, пиран, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, гидрофуран, и так далее.

Другие используемые здесь термины и сокращения могут восприниматься специалистом в этой области в их общепринятых значениях, если здесь не определено иначе.

Предпочтительными соединениями среди соединений формулы 1 согласно настоящему изобретению являются соединения, в которых

X представляет C или N,

n является 0 или 1, и n является 1, когда X является C, и n является 0, когда X является N,

A представляет непосредственную химическую связь, фенил, или 5~6-членный гетероарил или гетероцикл, каждый из которых включает 1-3 гетероатома, выбранных из атомов N, O и S,

R1 представляет водород, -C(O)-B-X'-R7 или -(CR5R6)_m-B-X'-R7,

m является целым числом от 0 до 2,

каждый из R5 и R6 независимо представляет водород или C₁-C₅-алкил,

B представляет непосредственную химическую связь, C₄-C₇-циклоалкил, необязательно содержащий оксо и необязательно замещенный с помощью галогена, или 4~8-членный гетероцикл или гетероарил, каждый из которых включает 1-3 гетероатома, выбранных из атомов O, S и N,

X' представляет непосредственную химическую связь, -C(O)-, -SO₂-, -CO₂- или -C(O)NH-,

R7 представляет водород, C₁-C₆-алкил, галоген-C₁-C₆-алкил, галоген, (CR5R6)_m-фенил, (CR5R6)_m-гидрокси или (CR5R6)_m-гетероцикл, где гетероцикл необязательно содержит оксо и является 4~8-членным кольцом, включающим 1-3 гетероатома, выбранных из атомов N, O и S,

R2 представляет -(CR5R6)_m-D-X''-R8,

D представляет непосредственную химическую связь или 4~8-членный гетероцикл или гетероарил, каждый из которых необязательно содержит оксо и является необязательно конденсированным, и включает 1-4 гетероатома, выбранных из атомов N, O и S,

X'' представляет -C(O)-, -C(O)O-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5- или -O-,

R8 представляет водород, галоген, C₁-C₆-алкил, галоген-C₁-C₆-алкил, три(C₁-C₆-алкил)силан или гидрокси-C₁-C₆-алкил,

R3 представляет водород, галоген, циано, нитро, арил-R9 или (CR5R6)_m-D-R9,

R9 представляет водород, галоген, C₁-C₆-алкил, циано, нитро или C₁-C₆-алкокси,

R4 представляет -(CR5R6)_m-Y-D-R10,

Y представляет непосредственную химическую связь, -C(O)O- или -O-, и

R10 представляет водород, нитро, галоген, C₁-C₆-алкил, карбокси-C₁-C₆-алкил, арил или -C(O)O-R5.

В соединении формулы (1) согласно настоящему изобретению X является C или N, и структура соединения для каждого случая может быть представлена следующей формулой (1a) или (1b), соответственно.

Формула 1a

Формула 1b

В соединении формулы (1) согласно настоящему изобретению, заместитель A более предпочтительно выбирать из группы, состоящей из фенила, пиридина, 1,4-пиразина, 4,5-дигидротиазола, тиазола, 4,5-дигидрооксазола, [1,2,4]оксадиазола и [1,3,4]-оксадиазола.

Более предпочтительно, чтобы заместитель R1 представлял -C(O)-B-X'-R7 или -(CHR5)_m-B-X'-R7, где m является целым числом от 0 до 2; R5 представляет C₁-C₃-алкил; B представляет непосредственную химическую связь, C5-C6-циклоалкил, необязательно содержащий оксо, или 5~6-членный гетероцикл или гетероарил, каждый из которых включает 1-3 гетероатома, выбранных из атомов O, S и N; X' представляет непосредственную химическую связь, -C(O)-, -SO₂-, -CO₂- или -C(O)NH-; и R7 представляет водород, C₁-C₃-алкил, галоген-C₁-C₃-алкил, галоген, (CH₂)_m-фенил, (CH₂)_m-гидрокси или (CH₂)_m-гетероцикл, где гетероцикл необязательно содержит оксо и является 5~6-членным кольцом, включающим 1-3 гетероатома, выбранных из атомов N, O и S. В заместителе R1, B наиболее предпочтительно выбирать из группы, состоящей из циклопентила, циклогексила, пиперидина, тетрагидропирана, оксоциклогексила, пирролидина, дифторциклогексила и тетрагидрофурана; и R7 наиболее предпочтительно выбирать из группы, состоящей из водорода, метила, этила, изопропила, бензила, гидроксиметила, (морфолин-4-ил)этила, тетрагидрофурана, 2,2,2-трифторэтила, гидроксиэтила, 1,1-диоксотиоморфолина, тетрагидропирана, (тетрагидропиран-4-ил)метила и трифторметила.

В заместителе R2, более предпочтительно, чтобы D представлял непосредственную химическую связь, или его выбирали из группы, состоящей из пиперазина, пирролидина, морфолина, 1,1-диоксотиоморфолина и оксопиперазина; и R8 более предпочтительно выбирать из группы, состоящей из водорода, этила, гидроксиметила, метила и фтора.

Более предпочтительно, чтобы заместитель R3 представлял водород; галоген; фенил, необязательно замещенный с помощью алкокси; или 6-членный гетероциклилметил, включающий 1~3 гетероатома, выбранных из атомов N, S и O в качестве членов кольца, и необязательно содержащий оксо. R3 наиболее предпочтительно выбирать из группы, состоящей из водорода, брома, фенила, метоксифенила, морфолин-4-илметила, оксопиперазин-4-илметила и 1,1-диоксотиоморфолин-4-илметила.

Более предпочтительно, чтобы заместитель R4 представлял -(CH₂)_m-Y-D-R10, где m является целым числом от 0 до 2; Y представляет непосредственную химическую связь, -C(O)O- или -O-; D представляет пиридин или 5~6-членный гетероцикл, включающий 1~3 гетероатома, выбранных из атомов N, S и O, и необязательно содержащий оксо; и R10 представляет водород, галоген, C₁-C₃-алкил, -(CH₂)-CO₂H, арил или -C(O)O-R5, где R5 представляет водород или C₁-C₃-алкил. В заместителе R4, D наиболее предпочтительно выбирать из группы, состоящей из 1,1-диоксо-тиоморфолина, оксопиперазина, пиридина, морфолина и 4,5-дигидро-тиазола; и R10 наиболее предпочтительно выбирать из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, метила, этила и -(CH₂)-CO₂H.

Характерные соединения формулы (1) согласно настоящему изобретению включают следующие соединения:

циклопентил-[2-(4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;

[2-(4,5-дигидротиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]-(4-метилцикло-гексил)амин;

[2-(4,5-дигидротиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]пиперидин-4-ил-амин;

2-5-[7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]этанол;

[(R)-2-(7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]метанол;

циклопентил-[2-((R)-4-пирролидин-1-илметил-4,5-дигидро-тиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;

{(R)-2-[7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанол;

[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]метанол;

{(R)-2-[5-фтор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанол;

{(R)-2-[5-(пиридин-3-илокси)-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанол;

[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота;

этиловый эфир [(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;

2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этанол;

1-[4-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксиэтанон;

1-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пирролидин-3-ол;

[(R)-2-(5-бром-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота;

[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-этокси-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота;

[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-этокси-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота;

[2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота;

[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота;

[(S)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота;

этиловый эфир 3-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;

3-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовая кислота;

циклопентил-(2-пиридин-2-ил-1H-индол-7-ил)амин;

циклопентил-(2-пиразин-2-ил-1H-индол-7-ил)амин;

(2-пиразин-2-ил-1H-индол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амин;

циклопентил-(2-тиазол-2-ил-1H-индол-7-ил)амин;

этиловый эфир 2-(7-циклопентиламино-5-метил-1H-индол-2-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;

2-(7-циклопентиламино-5-метил-1H-индол-2-ил)тиазол-4-карбоновая кислота;

[2-(7-циклопентиламино-5-метил-1H-индол-2-ил)тиазол-4-ил]-метанол;

[2-(7-циклопентиламино-5-метил-1H-индол-2-ил)тиазол-5-ил]-метанол;

циклопентил-(5-метил-2-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-1H-индол-7-ил)амин;

циклопентил-(5-метил-2-пиридин-2-ил-1H-индол-7-ил)амин;

(5-метил-2-пиридин-2-ил-1H-индол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амин;

циклогексил-(5-метил-2-пиридин-2-ил-1H-индол-7-ил)амин;

1-[4-(5-метил-2-пиридин-2-ил-1H-индол-7-иламино)пиперидин-1-ил]этанон;

(1-метилпиперидин-4-ил)-(5-метил-2-пиридин-2-ил-1H-индол-7-ил)амин;

4-(5-метил-2-пиридин-2-ил-1H-индол-7-иламино)цикло-гексанон;

(1-бензилпирролидин-3-ил)-(5-метил-2-пиридин-2-ил-1H-индол-7-ил)амин;

циклопентилметил-(5-метил-2-пиридин-2-ил-1H-индол-7-ил)-амин;

N-(5-метил-2-пиридин-2-ил-1H-индол-7-ил)бензамид;

циклопентил-(5-метил-2-пиразин-2-ил-1H-индол-7-ил)амин;

циклопентил-(5-этокси-2-пиридин-2-ил-1H-индол-7-ил)амин;

циклопентил-(5-фенокси-2-пиридин-2-ил-1H-индол-7-ил)амин;

циклопентил-(3,5-диметил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

циклопентил-(5-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

(2-циклогексил-5-метил-1H-индол-7-ил)циклопентиламин;

циклопентил-[5-метил-2-(6-метилпиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;

5-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)-амин;

(5-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)-(1-метилпиперидин-4-ил)-амин;

1-[4-(5-метил-2-фенил-1H-индол-7-иламино)пиперидин-1-ил]-этанон;

гидрохлорид (5-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)пиперидин-4-ил-амина;

2-гидрокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-1H-индол-7-иламино)-пиперидин-1-ил]этанон;

(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-(5-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

4-(5-метил-2-фенил-1H-индол-7-иламино)циклогексан-карбоновая кислота;

(2-морфолин-4-ил-этил)амид 4-(5-метил-2-фенил-

1H-индол-7-иламино)циклогексан-

карбоновой кислоты;

циклопентилметил-(5-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

(5-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-илметил)-амин;

(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)циклопентиламин;

(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амин;

(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)-(1-метилпиперидин-4-ил)-амин;

(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)циклогексиламин;

(1-бензилпирролидин-3-ил)-(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)-амин;

метиловый эфир 4-(5-хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)бензойной кислоты;

4-(5-хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)бензойная кислота;

[4-(5-хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)фенил]метанол;

метиловый эфир 4-(7-циклопентиламино-5-метил-1H-индол-2-ил)бензойной кислоты;

метиловый эфир 2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)бензойной кислоты;

2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)бензойная кислота;

[2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)фенил]метанол;

этиловый эфир 7-циклопентиламино-2-фенил-1H-индол-5-карбоновой кислоты;

7-циклопентиламино-2-фенил-1H-индол-5-карбоновая кислота;

(7-циклопентиламино-2-фенил-1H-индол-5-ил)метанол;

этиловый эфир (7-циклопентиламино-2-фенил-1H-индол-5-ил)уксусной кислоты;

(7-циклопентиламино-2-фенил-1H-индол-5-ил)уксусная кислота;

2-[(4S)-2-[5-метил-7-(оксан-4-илметиламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]уксусная кислота;

2-[(4S)-2-[5-хлор-7-(оксан-4-илметиламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]уксусная кислота;

2-[(4S)-2-[7-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-5-метил-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]уксусная кислота;

2-[(4S)-2-[7-(оксан-4-иламино)-5-фенокси-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидро-l,3-тиазол-4-ил]уксусная кислота;

2-[(4R)-2-[7-(оксан-4-иламино)-5-фенокси-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]уксусная кислота;

2-[(4R)-2-[7-(оксан-4-илметиламино)-5-фенокси-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]уксусная кислота;

2-[(4S)-2-[7-(циклопентиламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]уксусная кислота;

2-[(4S)-2-[7-[(1-ацетилпирролидин-3-ил)амино]-5-метил-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]уксусная кислота;

2-[(4S)-2-[7-(оксан-4-илметиламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]уксусная кислота;

2-[(4S)-2-[7-(оксан-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]уксусная кислота;

2-[(4S)-2-[7-(оксан-2-илметиламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]уксусная кислота;

2-[(4S)-2-[5-метил-7-[[1-(3,3,3-трифторпропаноил)пиперидин-4-ил]амино]-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]уксусная кислота;

2-[(4R)-2-[7-(циклопентиламино)-5-метил-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил ]уксусная кислота;

2-[(4R)-2-[5-метил-7-(оксан-4-илметиламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]уксусная кислота;

4-[2-[(4S)-2-[5-метил-7-(оксан-4-илметиламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]этил]пиперазин-2-он;

2-[(4S)-4-[2-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)этил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-5-метил-N-(оксан-4-илметил)-1H-индол-7-иламин;

N-(4,4-дифторциклогексил)-5-метил-2-[(4S)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-иламин;

4-[2-[(4S)-2-[7-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-5-метил-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]этил]пиперазин-2-он;

4-[2-[(4S)-2-[7-(оксан-4-илметиламино)-5-фенокси-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]этил]пиперазин-2-он;

2-[(4S)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-N-(оксан-4-илметил)-5-фенокси-1H-индол-7-амин;

5-метил-2-[(4S)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-N-(оксан-4-илметил)-1H-индол-7-амин;

1-[2-[(4S)-2-[5-метил-7-(оксан-4-илметиламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]этил]пиперидин-4-карбоксиамид;

[(2R)-1-[2-[(4S)-2-[5-метил-7-(оксан-4-илметиламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]этил]пирролидин-2-ил]метанол;

(2S)-1-[2-[(4S)-2-[5-метил-7-(оксан-4-илметиламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]этил]пирролидин-2-карбоксиамид;

4-[2-[(4R)-2-[7-(циклопентиламино)-5-метил-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]этил]пиперазин-2-он;

2-[(4S)-2-[7-(циклопентиламино)-5-метил-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил]уксусная кислота;

{(S)-2-[5-метил-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидрооксазол-4-ил}уксусная кислота;

2-[(4S)-2-[5-метил-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил]этанол;

{5-метил-2-[(S)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амин;

4-[(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амино]-N-этилпиперидин-1-карбоксиамид;

[4-[(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амино]пиперидин-1-ил]-(оксолан-3-ил)метанон;

2-[7-(оксан-4-иламино)-2-фенил-1H-индол-5-ил]уксусная кислота;

2-[7-(циклопентилметиламино)-2-фенил-1H-индол-5-ил]уксусная кислота;

5-фтор-N-(l-метилпиперидин-4-ил)-2-фенил-1H-индол-7-амин;

2-[4-[(5-фтор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амино]пиперидин-1-ил]этанон;

5-фтор-N-[1-(оксан-4-ил)пиперидин-4-ил]-2-фенил-1H-индол-7-амин;

N-[1-(1,1-диоксан-4-ил)пиперидин-4-ил]-5-фтор-2-фенил-1H-индол-7-амин;

N-(оксан-4-ил)-5-фенокси-2-фенил-1H-индол-7-амин;

метил 2-[(5-фтор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амино]ацетат;

2-[(5-фтор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амино]уксусная кислота;

метил 2-[(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амино]пропаноат;

2-[(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амино]пропановая кислота;

2-[(5-фенокси-2-фенил-1H-индол-7-ил)амино]уксусная кислота;

2-[(5-фенокси-2-фенил-1H-индол-7-ил)амино]пропановая кислота;

2-[(4S)-2-[7-(оксан-4-илметиламино)-2-фенил-1H-индол-5-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]уксусная кислота;

2-[(4S)-2-[7-(циклопентиламино)-2-фенил-1H-индол-5-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]уксусная кислота;

метил 2-[4-[5-хлор-7-(оксан-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-фенил]ацетат;

метил 2-[4-[5-хлор-7-(оксан-4-илметиламино)-1H-индол-2-ил]-фенил]ацетат;

2-[4-[5-хлор-7-(оксан-4-иламино)-1H-индол-2-ил]фенил]уксусная кислота;

5-[(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]-N-(оксан-4-ил)-2-фенил-1H-индол-7-амин;

5-[(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]-N-(оксан-4-илметил)-2-фенил-1H-индол-7-амин;

4-[[7-(оксан-4-иламино)-2-фенил-1H-индол-5-ил]метил]-пиперазин-2-он;

5-[(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]-2-фенил-N-пиперидин-4-ил-1H-индол-7-амин;

[4-[[5-[(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]-2-фенил-1H-индол-7-ил]амино]пиперидин-1-ил]-(оксолан-3-ил)метанон;

N-[4-[5-[(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]-7-(оксан-4-иламино)-1H-индол-2-ил]фенил]ацетамид;

N-[4-[7-(дициклопентиламино)-5-[(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]-1H-индол-2-ил]фенил]ацетамид;

N-[4-[5-[(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]-7-(оксан-4-илметиламино)-1H-индол-2-ил]фенил]ацетамид;

N-циклопентил-5-[(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]-2-(4-метоксифенил)-1H-индол-7-амин;

5-[(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]-2-(4-метоксифенил)-N-(оксан-4-ил)-1H-индол-7-амин;

5-[(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]-N-(3-метоксибутил)-2-фенил-1H-индол-7-амин;

5-[(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]-2-(3-фторфенил)-N-(оксан-4-ил)-1H-индол-7-амин;

N-циклопентил-5-[(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]-2-(3-фторфенил)-1H-индол-7-амин;

3-бром-5-[(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]-N-(оксан-4-ил)-2-фенил-1H-индол-7-амин;

3-бром-5-(морфолин-4-илметил)-N-(оксан-4-ил)-2-фенил-1H-индол-7-амин;

3-бром-N-циклопентил-5-[(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-метил]-2-фенил-1H-индол-7-амин;

3-бром-5-[(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]-N-(оксан-4-ил)-2-фенил-1H-индол-7-амин;

5-хлор-N-(оксан-4-ил)-3-фенил-1H-индол-7-амин;

5-хлор-N-циклопентил-3-фенил-1H-индол-7-амин;

5-хлор-N-(оксан-4-илметил)-3-фенил-1H-индол-7-амин;

5-[(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]-N-(оксан-4-ил)-3-фенил-2-триметилсилил-1H-индол-7-амин;

4-[[5-хлор-7-(циклопентиламино)-2-фенил-1H-индол-3-ил]метил]пиперазин-2-он;

4-[[5-хлор-7-(оксан-4-иламино)-2-фенил-1H-индол-3-ил]метил]пиперазин-2-он;

4-[[5-хлор-7-(оксан-4-илметиламино)-2-фенил-1H-индол-3-ил]метил]пиперазин-2-он;

N-циклопентил-3-(4-метоксифенил)-1H-индазол-7-амин;

3-(4-метоксифенил)-N-(оксан-4-ил)-1H-индазол-7-амин;

3-(4-метоксифенил)-N-(оксан-4-илметил)-1H-индазол-7-амин и

2-(7-циклопентиламино-2-фенил-1H-индол-5-ил)этанол.

Кроме того, используемые здесь термины и сокращения имеют их исконное значение, если не определено иначе.

Соединение формулы (1) согласно настоящему изобретению может также образовывать фармацевтически приемлемые соли. Такие фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли, получаемые при взаимодействии с кислотой с образованием нетоксичной соли присоединения кислоты, имеющей фармацевтически приемлемый анион, включая, например, неорганическую кислоту, такую как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота и другие подобные кислоты; органическую кислоту, такую как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота и другие подобные кислоты; сульфоновую кислоту, такую как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и другие подобные кислоты. Кроме того, например, фармацевтически приемлемые соли карбоновой кислоты включают соли щелочных металлов или соли щелочноземельных металлов, образованные литием, натрием, калием, кальцием, магнием и другими подобными металлами; соли аминокислот лизина, аргинина, гуанидина и других подобных аминокислот; органические соли, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамина, трис(гидроксиметил)-метиламина, диэтаноламина, холина, триэтиламина и других подобных аминов. Соединение формулы (1) согласно настоящему изобретению может быть превращено в его соль при помощи традиционных методов.

Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению может иметь центр с асимметрическим атомом (атомами) углерода, и поэтому может присутствовать в виде R или S изомерных форм, рацематов, диастереомерных смесей, и индивидуальных диастереомеров. Настоящее изобретение охватывает все эти изомерные формы и смеси.

Настоящее изобретение также предлагает способ получения соединения формулы (1). В дальнейшем, для облегчения понимания настоящего изобретения, способы получения соединения формулы (1) объясняются на основе примеров схем реакций. Однако следует иметь в виду, что специалист в этой области мог бы синтезировать соединение формулы (1) при помощи различных методов, основываясь на структуре формулы (1), и такие методы входят в объем настоящего изобретения. То есть соединение формулы (1) может быть получено, необязательно, путем объединения различных методов, раскрытых в настоящем описании и/или описанных в прототипах изобретения, которые входят в рамки настоящего изобретения, и поэтому способы получения соединения формулы (1) не ограничиваются способами, объясняемыми ниже.

Соединение формулы (1) может быть получено согласно следующей схеме реакции (1) путем восстановления нитрогруппы соединения (2) с получением соединения амина (3), и затем путем введения заместителя в образованную аминогруппу. В качестве варианта, соединение формулы (1) может быть получено согласно следующим схемам реакций (2)-(8) путем модификации заместителей R3, R5, R6, R7 соединения (4).

Схема реакции 1

В приведенной выше схеме реакции 1:

a является Fe, Zn, или H₂ (Pd/C);

b является ацилирующим реагентом в форме R7-B-CO-W, где R7 и B определены в формуле (1), W является OH или уходящей группой, такой как хлорид, бромид, йодид, смешанный ангидрид и или другая подобная группа;

c является кетоном в форме R7-B=O или соединением альдегида в форме R7-B-CHO, триацетоксиборгидридом натрия (NaBH(OAc)₃) или цианоборгидридом натрия (NaBH₃CN);

R3 определен в формуле (1);

R11 представляет A-R2 или CO₂R12, где A и R2 определены в формуле (1), R12 представляет C₁-C₆алкил;

R4 определен в формуле (1); и

R1 определен в формуле (1).

Соединение (2) может быть получено при помощи способов, описанных в следующих схемах реакций (2)-(8).

Соединение (3) может быть получено путем восстановления соединения (2). Реакция восстановления может быть проведена при использовании кислотного катализатора и металла, или металлического катализатора в присутствии газообразного водорода.

В реакции восстановления при применении кислотного катализатора и металла используемой кислотой может являться, например, неорганическая кислота, такая как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и другие подобные кислоты; органоугольная кислота, такая как уксусная кислота, трифторуксусная кислота и другие подобные кислоты; или соль аминокислоты, такая как хлорид аммония, и предпочтительно, хлористоводородная кислота, уксусная кислота или хлорид аммония. Используемое количество кислоты составляет обычно 0,01-10 эквивалентов, предпочтительно 0,1-5 эквивалентов, на 1 эквивалент соединения (2). Используемым металлом является, например, железо, цинк, литий, натрий, олово (обычно, хлорид олова) и другие подобные металлы, и предпочтительно железо, цинк или хлорид олова. Используемое количество металла составляет обычно 1-20 эквивалентов, предпочтительно, 1-10 эквивалентов, на 1 эквивалент соединения (2). Реакция металла в присутствии кислотного катализатора может быть проведена в инертном растворителе. Таким инертным растворителем является, например, алкиловый спирт, такой как метанол, этанол и другие подобные спирты; простой эфир, такой как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и другие подобные эфиры; или алкиловый сложный эфир, такой как этилацетат, и, предпочтительно, метанол, этанол, тетрагидрофуран или этилацетат. Температура реакции составляет обычно от -10 до 200°С, предпочтительно, от 25 до 120°С, и время реакции составляет предпочтительно 10 минут - 60 часов, и, предпочтительно, 10 минут - 12 часов.

В реакции восстановления в присутствии газообразного водорода используемым металлическим катализатором может являться палладий, никель, платина, рутений, родий и другие подобные металлы, и, предпочтительно, палладий, никель или другой подобный металл. Используемое количество металлического катализатора составляет обычно 0,001-2 эквивалентов, и, предпочтительно, 0,01-1 эквивалент на 1 эквивалент соединения (2). Давление газообразного водорода составляет обычно 1-10 атмосфер, и, предпочтительно, 1-3 атмосфер. Реакция может быть проведена в инертном растворителе, например, алкиловом спирте, таком как метанол, этанол и другие подобные спирты; простом эфире, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и другие подобные эфиры; или алкилацетате, таком как метилацетат, этилацетат и другие подобные алкилацетаты, и предпочтительно, метанол, этанол или этилацетат. Температура реакции при использовании металлического катализатора составляет обычно от -10 до 200°С, и, предпочтительно, от 25 до 50°С, и время реакции обычно 10 минут - 60 часов, и, предпочтительно, 10 минут - 12 часов.

Соединение (4) может быть получено с помощью реакции ацилирования или реакции восстановительного алкилирования соединения (3).

Реакция ацилирования для аминогруппы соединения (3) может быть проведена при использовании ацилирующего реагента в присутствии основания. Используемым основанием может являться органическое основание, такое как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, N-метилморфолин и другие подобные органические основания. Используемое количество основания составляет обычно 1-10 эквивалентов, и, предпочтительно, 1-5 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (3). Используемое количество ацилирующего реагента обычно составляет 1-10 эквивалентов, и, предпочтительно, 1-3 эквивалента на 1 эквивалент соединения (3). Реакция может быть проведена в инертном растворителе, например простом эфире, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и других подобных эфи