Комбинация антагониста мускаринового рецептора и агониста бета-2-адренорецептора

Комбинация антагониста мускаринового рецептора и агониста бета-2-адренорецептора

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к комбинациям фармацевтически активных веществ для применения в лечении респираторных заболеваний, особенно хронической обструктивной болезни легких (COPD) и астмы.

Для выполнения жизненно важной функции легких требуется наличие тонкой структуры, выдерживающей колоссальное воздействие окружающей среды, включая загрязняющие вещества, микробы, аллергены и канцерогены. Хозяйские факторы, являющиеся результатом взаимодействий выбора стиля жизни и генетической структуры, оказывают влияние на реакцию на это воздействие. Повреждение или инфекция легких может приводить к широкому ряду заболеваний дыхательной системы (или респираторным заболеваниям). Ряд этих заболеваний имеет огромную важность для здравоохранения. Респираторные заболевания включают острое повреждение легких, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), профессиональное заболевание легких, рак легких, туберкулез, фиброз, пневмокониоз, пневмонию, эмфизему, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD) и астму.

Одним из наиболее распространенных респираторных заболеваний является астма. Астму обычно определяют как воспалительное расстройство дыхательных путей с клиническими симптомами, являющимися следствием периодической обструкции дыхательных путей. Она клинически характеризуется пароксизмами стерторозного дыхания, диспноэ и кашлем. Она представляет собой хроническое приводящее к нетрудоспособности расстройство, распространенность и тяжесть которого, по-видимому, возрастают. Подсчитано, что 15% детей и 5% взрослых среди населения развитых стран страдают от астмы. Поэтому терапия должна быть направлена на контролирование симптомов, чтобы сделать возможной нормальную жизнь и одновременно обеспечить фундамент для лечения лежащего в ее основе воспаления.

COPD - термин, относящийся к большой группе легочных заболеваний, которые могут негативно воздействовать на нормальное дыхание. В современных клинических руководствах COPD определяют как болезненное состояние, характеризующееся ограничением воздушного потока, которое не является полностью обратимым. Обычно ограничение воздушного потока является и прогрессирующим, и ассоциировано с аномальным воспалительным ответом легких на вредные частицы и газы. Наиболее существенным, способствующим источником таких частиц и газов, по меньшей мере в западном мире, является табакокурение. У пациентов с COPD присутствует ряд симптомов, включающих кашель, одышку и повышенное выделение мокроты; такие симптомы являются следствием дисфункции ряда клеточных компартментов, включая нейтрофилы, макрофаги и эпителиальные клетки. Двумя наиболее важными состояниями, охватываемыми термином COPD, являются хронический бронхит и эмфизема.

Хронический бронхит представляет собой продолжительное воспаление бронхов, вызывающее увеличенное продуцирование слизи и другие изменения. Симптомами у таких пациентов являются кашель и отхаркивание мокроты. Хронический бронхит может приводить к более частым и тяжелым респираторным инфекциям, сужению и закупорке бронхов, затруднению дыхания и нетрудоспособности.

Эмфизема представляет собой хроническое легочное заболевание, которое воздействует на альвеолы и/или окончания мелких бронхов. Легкое теряет свою эластичность, и поэтому эти участки легких становятся расширенными. Эти расширенные участки удерживают отработанный воздух, и эффективно не заменяют его свежим воздухом. Это приводит к затрудненному дыханию и может приводить к недостатку кислорода, доставляемого в кровь. Доминирующим симптомом у пациентов с эмфиземой является одышка.

Терапевтические агенты, используемые в лечении респираторных заболеваний, включают β₂-адренорецепторные агонисты. Эти агенты (также известные как бета-2(β₂)-агонисты) могут быть использованы для ослабления симптомов респираторных заболеваний путем расслабления гладких мышц бронхов, уменьшения обструкции дыхательных путей, уменьшения гиперинфляции легких и уменьшения одышки. Соединения, которые в настоящее время проходят оценку в качестве вводимых один раз в сутки β₂-агонистов, описаны в Expert Opin. Investig. Drugs 14 (7), 775-783 (2005).

Другим классом терапевтических агентов, используемых в лечении респираторных заболеваний, являются мускариновые антагонисты. Мускариновые рецепторы являются семейством рецепторов, сопряженных с белком G (GPCR), в состав которого входят пять членов семейства M₁, M₂, М₃, М₄ и М₅. Известно, что три (М₁, М₂ и М₃) из этих пяти мускариновых подтипов оказывают физиологическое влияние на легочную ткань человека. Парасимпатические нервы являются основным путем рефлекторного бронхостеноза в дыхательных путях человека и опосредуют тонус дыхательных путей путем высвобождения ацетилхолина на мускариновых рецепторах. Тонус дыхательных путей увеличен у пациентов с такими респираторными расстройствами, как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), и по этой причине разработаны антагонисты мускариновых рецепторов для применения в лечении заболеваний дыхательных путей. Антагонисты мускариновых рецепторов, в клинической практике часто называемые антихолинергическими средствами, получили широкое признание в качестве терапии первой линии для индивидуумов с COPD, и их применение было широко освещено в литературе (например, Lee et al., Current Opinion in Pharmacology, 2001, 1, 223-229).

Несмотря на то, что лечение β₂-адренорецепторным агонистом или мускариновым антагонистом может приносить существенную пользу, эффективность этих агентов часто далека от удовлетворительной. Более того, принимая во внимание сложность таких респираторных заболеваний, как астма и COPD, представляется маловероятным, чтобы какой-либо один медиатор сам по себе может успешно лечить это заболевание. Следовательно, существует настойчивая медицинская необходимость в новых терапевтических средствах против респираторных заболеваний, таких как COPD и астма, в частности для терапий с возможностью модификации заболевания.

Согласно настоящему изобретению предложен фармацевтический продукт, содержащий, в комбинации, первый активный ингредиент, представляющий собой мускариновый антагонист, выбранный из:

[2-((S)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммониевой соли,

[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммониевой соли,

[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(2-фенетилокси-этил)-аммониевой соли,

[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[3-(3,4-дихлор-фенокси)-пропил]диметил-аммониевой соли,

[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[2-(3,4-дихлор-бензилокси)-этил]-диметил-аммониевой соли и

[2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммониевой соли;

и второй активный ингредиент, представляющий собой агонист β₂-адренорецептора.

Полезный терапевтический эффект можно наблюдать в лечении респираторных заболеваний, если мускариновый антагонист по настоящему изобретению используют в комбинации с β₂-адренорецепторным агонистом. Полезный эффект можно наблюдать, когда два активных вещества вводят одновременно (либо в виде одного фармацевтического препарата, либо в виде отдельных препаратов), или последовательно, или раздельно в виде отдельных фармацевтических препаратов.

В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая первый и второй активные ингредиенты в смеси. Кроме того, в настоящем изобретении предложен набор, содержащий препарат первого активного ингредиента и препарат второго активного ингредиента и возможно инструкции для одновременного, последовательного или раздельного введения данных препаратов пациенту, нуждающемуся в этом.

Первым активным ингредиентом в комбинации по настоящему изобретению является мускариновый антагонист, выбранный из:

[2-((S)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммониевой соли,

[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммониевой соли,

[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(2-фенетилокси-этил)-аммониевой соли,

[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[3-(3,4-дихлор-фенокси)-пропил]диметил-аммониевой соли,

[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[2-(3,4-дихлор-бензилокси)-этил]-диметил-аммониевой соли; и

[2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммониевой соли.

Мускариновые антагонисты по изобретению выбраны из членов нового класса соединений, описанных в WO 2007/017669 (PCT/GB2006/002956), которые демонстрируют высокую активность в отношении рецептора М₃. Названия мускариновых антагонистов представляют собой названия ИЮПАК, сгенерированные с использованием плагина Autonom 2000 для программы IsisDraw, версия 2.5, которые поставляются MDL Information Systems Inc., на основании структур, приведенных в примерах, и стереохимии, определенной по системе Канна-Ингольда-Прелога. Например, название [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммоний, сгенерировано для структуры

Антагонисты мускариновых рецепторов по настоящему изобретению представляют собой аммониевые соли. Анион такой соли может представлять собой любой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной (например, бивалентной) кислоты. В одном воплощении данного изобретения анион соли выбран из хлорида, бромида, иодида, сульфата, бензолсульфоната, толуолсульфоната (тозилата), нападизилата (нафталин-1,5-дисульфоната), эдизилата (этан-1,2-дисульфоната), изетионата (2-гидроксиэтилсульфоната), фосфата, ацетата, цитрата, лактата, тартрата, олеината, мезилата (метансульфоната), малеата ((Z)-3-карбокси-акрилата), фумарата, сукцината (3-карбокси-пропионата), малата ((S)-3-карбокси-2-гидрокси-пропионата), ксинафоата и пара-ацетамидобензоата.

В одном воплощении изобретения антагонист мускариновых рецепторов выбран из

[2-((S)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммония бромида,

[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммония бромида,

[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммония тозилата,

[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммония малеата,

[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммония сукцината,

[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммония малата,

[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммония нападизилата,

[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(2-фенетилокси-этил)-аммония бромида,

[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(2-фенетилокси-этил)-аммония нападизилата,

[2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммония мезилата,

[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[3-(3,4-дихлор-фенокси)-пропил]диметил-аммония бромида,

[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[3-(3,4-дихлор-фенокси)-пропил]диметил-аммония нападизилата,

[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[2-(3,4-дихлор-бензилокси)-этил]-диметил-аммония бромида,

[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[2-(3,4-дихлор-бензилокси)-этил]-диметил-аммония нападизилата,

[2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммония бромида,

[2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммония нападизилата и

[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[2-(3,4-дихлор-бензилокси)-этил]-диметил-аммония мезилата.

В одном воплощении изобретения антагонист мускариновых рецепторов присутствует в форме бромидной или нападизилатной соли.

В одном воплощении изобретения антагонист мускариновых рецепторов присутствует в форме нападизилатной соли. Когда мускариновый антагонист представляет собой нападизилатную соль, соотношение катион/анион может варьироваться и, например, может составлять 1:1 или 2:1 или иметь значение от 1:1 до 2:1.

В одном воплощении изобретения мускариновый антагонист присутствует в форме нападизилатной соли, где соотношение катион/анион в нападизилатной соли составляет 2:1, т.е. геми-нападизилат. Примеры мускариновых антагонистов, соответствующих этому воплощению, включают

[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммония геми-нафталин-1,5-дисульфонат,

[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(2-фенетилокси-этил)-аммония геми-нафталин-1,5-дисульфонат,

[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[3-(3,4-дихлор-фенокси)-пропил]диметил-аммония геми-нафталин-1,5-дисульфонат,

[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[2-(3,4-дихлор-бензилокси)-этил]-диметил-аммония геми-нафталин-1,5-дисульфонат и

[2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммония геми-нафталин-1,5-дисульфонат.

В одном воплощении изобретения антагонист мускариновых рецепторов находится в форме бромидной соли.

Вторым активным ингредиентом в комбинации по настоящему изобретению является агонист β₂-адренорецептора. Агонист β₂-адренорецептора по настоящему изобретению может представлять собой любое соединение или вещество, способное стимулировать β₂-рецепторы и действовать в качестве бронходилататора. В контексте настоящего описания, если не указано иное, любая ссылка на агонист β₂-адренорецептора включает активные соли, сольваты или производные, которые могут быть образованы из указанного β₂-адренергического агониста и любых энантиомеров и их смесей. Примерами возможных солей или производных β₂-адренергического агониста являются соли присоединения кислоты, такие как, например, соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, 1-гидрокси-2-нафталинкарбоновой кислоты, малеиновой кислоты, и фармацевтически приемлемые сложные эфиры (например, C₁-С₆алкиловые эфиры). β₂-Агонисты также могут находиться в форме сольватов, например гидратов.

Примеры β₂-адренергического агониста, который может быть использован в фармацевтическом продукте согласно этому воплощению, включают метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол (например, в виде сульфата), формотерол (например, в виде фумарата), сальметерол (например, в виде ксинафоата), тербуталин, орципреналин, битолтерол (например, в виде мезилата), пирбутерол или индакатерол. Агонист β₂-адренорецептора по этому воплощению может представлять собой β₂-агонист длительного действия (т.е. β₂-агонист с активностью, которая сохраняется в течение более 24 часов), например сальметерол (например, в виде ксинафоата), формотерол (например в виде фумарата), бамбутерол (например, в виде гидрохлорида), кармотерол (ТА 2005, химически идентифицированный как 2(1Н)-хинолон, 8-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-[[2-(4-метокси-фенил)-1-метилэтил]-амино]этил]-моногидрохлорид, [R-(R*,R*)], также идентифицированный под регистрационным номером Chemical Abstract Service (CAS) 137888-11-0 и раскрытый в патенте США 4579854), индакатерол (CAS №312753-06-3; QAB-149), производные форманилида, например 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(формиламино)-4-гидроксифенил]-2-гидроксиэтил}амино)-гексил]окси}-бутил)-бензолсульфонамид, как раскрыто в WO 2002/76933, производные бензолсульфонамида, например 3-(4-{[6-({(2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидрокси-метил)фенил]этил}амино)-гексил]окси}-бутил)бензолсульфонамид, как раскрыто в WO 2002/88167, ариланилиновые агонисты рецепторов, которые описаны в WO 2003/042164 и WO 2005/025555, производные индола, которые описаны в WO 2004/032921, в US 2005/222144, соединения GSK 159797, GSK 159802, GSK 597901, GSK 642444 и GSK 678007.

В одном воплощении настоящего изобретения агонистом β₂-адренорецептора является формотерол. Химическим названием формотерола является N-[2-гидрокси-5-[(1)-1-гидрокси-2-[[(1)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-фенил]-формамид. Получение формотерола описано, например, в WO 92/05147. В одном аспекте этого воплощения агонистом β₂-адренорецептора является формотерола фумарат. Очевидно, что изобретение охватывает применение всех оптических изомеров формотерола и их смесей, включая рацематы. Так, например, термин формотерол включает N-[2-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-[[(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]-амино]этил]фенил]-формамид, N-[2-гидрокси-5-[(1S)-1-гидрокси-2-[[(1S)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-фенил]-формамид и смесь таких энантиомеров, включая рацемат.

В одном воплощении изобретения агонист β₂-адренорецептора выбран из:

N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамида,

N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(3-хлорфенил)этокси]пропанамида и

7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-хлорфенил)этил]амино}пропил)тио]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-она,

или их фармацевтически приемлемой соли. β₂-Адренорецепторные агонисты согласно этому воплощению могут быть получены, как описано в разделе настоящей заявки Экспериментальное получение. Названия β₂-адренорецепторных агонистов согласно этому воплощению представляют собой названия ИЮПАК, сгенерированные с использованием пакета программ по присвоению названий IUPAK NAME, ACD Labs, версия 8.

В еще одном воплощении изобретения агонист β₂-адренорецептора выбран из:

N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]-пропанамида дигидробромида,

N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(3-хлорфенил)этокси]-пропанамида дигидробромида и

7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-хлорфенил)этил]амино}пропил)-тио]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3H)-она дигидробромида.

В одном воплощении изобретения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммониевая соль, а β₂-адренорецепторным агонистом является формотерол (например, в виде фумарата). В одном аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммония бромид. В другом аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммония нападизилат (например, геми-нафталин-1,5-дисульфонат).

В одном воплощении изобретения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(2-фенетилокси-этил)-аммониевая соль, а β₂-адренорецепторным агонистом является формотерол (например, в виде фумарата). В одном аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(2-фенетилокси-этил)-аммония бромид. В другом аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(2-фенетилокси-этил)-аммония нападизилат (например, геми-нафталин-1,5-дисульфонат).

В одном воплощении изобретения антагонистом мускариновых рецепторов является [[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[3-(3,4-дихлор-фенокси)-пропил]диметил-аммониевая соль, а β₂-адренорецепторным агонистом является формотерол (например, в виде фумарата). В одном аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[3-(3,4-дихлор-фенокси)-пропил]диметил-аммония бромид. В другом аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[3-(3,4-дихлор-фенокси)-пропил]диметил-аммония нападизилат (например, геми-нафталин-1,5-дисульфонат).

В одном воплощении изобретения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[2-(3,4-дихлор-бензилокси)-этил]-диметил-аммониевая соль, a β₂-адренорецепторным агонистом является формотерол (например, в виде фумарата). В одном аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[2-(3,4-дихлор-бензилокси)-этил]-диметил-аммония бромид. В другом аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[2-(3,4-дихлор-бензилокси)-этил]-диметил-аммония нападизилат (например, геми-нафталин-1,5-дисульфонат).

В одном воплощении изобретения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммониевая соль, а β₂-адренорецепторным агонистом является формотерол (например, в виде фумарата). В одном аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммония бромид. В другом аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммония нападизилат (например, геми-нафталин-1,5-дисульфонат).

В одном воплощении изобретения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммониевая соль, а β₂-адренорецепторным агонистом является N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]-пропанамид или его фармацевтически приемлемая соль (например, дигидробромид). В одном аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммония бромид. В другом аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммония нападизилат (например, геми-нафталин-1,5-дисульфонат).

В одном воплощении изобретения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(2-фенетилокси-этил)-аммониевая соль, а β₂-адренорецепторным агонистом является N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамид или его фармацевтически приемлемая соль (например, дигидробромид). В одном аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(2-фенетилокси-этил)-аммония бромид. В другом аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(2-фенетилокси-этил)-аммония нападизилат (например, геми-нафталин-1,5-дисульфонат).

В одном воплощении изобретения антагонистом мускариновых рецепторов является [[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[3-(3,4-дихлор-фенокси)-пропил]диметил-аммониевая соль, а β₂-адренорецепторным агонистом является N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамид или его фармацевтически приемлемая соль (например, дигидробромид). В одном аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[3-(3,4-дихлор-фенокси)-пропил]диметил-аммония бромид. В другом аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[3-(3,4-дихлор-фенокси)-пропил]диметил-аммония нападизилат (например, геми-нафталин-1,5-дисульфонат).

В одном воплощении изобретения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[2-(3,4-дихлор-бензилокси)-этил]-диметил-аммониевая соль, a β₂-адренорецепторным агонистом является N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамид или его фармацевтически приемлемая соль (например, дигидробромид). В одном аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[2-(3,4-дихлор-бензилокси)-этил]-диметил-аммония бромид. В другом аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[2-(3,4-дихлор-бензилокси)-этил]-диметил-аммония нападизилат (например, геми-нафталин-1,5-дисульфонат).

В одном воплощении изобретения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммониевая соль, а β₂-адренорецепторным агонистом является N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамид или его фармацевтически приемлемая соль (например, дигидробромид). В одном аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммония бромид. В другом аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммония нападизилат (например, геми-нафталин-1,5-дисульфонат).

В одном воплощении изобретения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммониевая соль, а β₂-адренорецепторным агонистом является N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(3-хлорфенил)этокси]-пропанамид или его фармацевтически приемлемая соль (например, дигидробромид). В одном аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммония бромид. В другом аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммония нападизилат (например, геми-нафталин-1,5-дисульфонат).

В одном воплощении изобретения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(2-фенетилокси-этил)-аммониевая соль, а β₂-адренорецепторным агонистом является N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(3-хлорфенил)этокси]пропанамид или его фармацевтически приемлемая соль (например, дигидробромид). В одном аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(2-фенетилокси-этил)-аммония бромид. В другом аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(2-фенетилокси-этил)-аммония нападизилат (например, геми-нафталин-1,5-дисульфонат).

В одном воплощении изобретения антагонистом мускариновых рецепторов является [[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[3-(3,4-дихлор-фенокси)-пропил]диметил-аммониевая соль, а β₂-адренорецепторным агонистом является N-[2-(иэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(3-хлорфенил)этокси]-пропанамид или его фармацевтически приемлемая соль (например, дигидробромид). В одном аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[3-(3,4-дихлор-фенокси)-пропил]диметил-аммония бромид. В другом аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[3-(3,4-дихлор-фенокси)-пропил]диметил-аммония нападизилат (например, геми-нафталин-1,5-дисульфонат).

В одном воплощении изобретения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[2-(3,4-дихлор-бензилокси)-этил]-диметил-аммониевая соль, а β₂-адренорецепторным агонистом является N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(3-хлорфенил)этокси]-пропанамид или его фармацевтически приемлемая соль (например дигидробромид). В одном аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[2-(3,4-дихлор-бензилокси)-этил]-диметил-аммония бромид. В другом аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[2-(3,4-дихлор-бензилокси)-этил]-диметил-аммония нападизилат (например, геми-нафталин-1,5-дисульфонат).

В одном воплощении изобретения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммониевая соль, a β₂-адренорецепторным агонистом является N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(3-хлорфенил)этокси]-пропанамид или его фармацевтически приемлемая соль (например, дигидробромид). В одном аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммония бромид. В другом аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммония нападизилат (например, геми-нафталин-1,5-дисульфонат).

В одном воплощении изобретения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммониевая соль, а β₂-адренорецепторным агонистом является 7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-хлорфенил)этил]амино}пропил)тио]-этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он или его фармацевтически приемлемая соль (например, дигидробромид). В одном аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммония бромид. В другом аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммония нападизилат (например, геми-нафталин-1,5-дисульфонат).

В одном воплощении изобретения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(2-фенетилокси-этил)-аммониевая соль, a β₂-адренорецепторным агонистом является 7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-хлорфенил)этил]амино}пропил)тио]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он или его фармацевтически приемлемая соль (например, дигидробромид). В одном аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(2-фенетилокси-этил)-аммония бромид. В другом аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(2-фенетилокси-этил)-аммония нападизилат (например, геми-нафталин-1,5-дисульфонат).

В одном воплощении изобретения антагонистом мускариновых рецепторов является [[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[3-(3,4-дихлор-фенокси)-пропил]диметил-аммониевая соль, а β₂-адренорецепторным агонистом является 7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-хлорфенил)этил]амино}пропил)-тио]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он или его фармацевтически приемлемая соль (например, дигидробромид). В одном аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[3-(3,4-дихлор-фенокси)-пропил]диметил-аммония бромид. В другом аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[3-(3,4-дихлор-фенокси)-пропил]диметил-аммония нападизилат (например, геми-нафталин-1,5-дисульфонат).

В одном воплощении изобретения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[2-(3,4-дихлор-бензилокси)-этил]-диметил-аммониевая соль, а β₂-адренорецепторным агонистом является 7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-хлорфенил)этил]-амино}пропил)тио]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он или его фармацевтически приемлемая соль (например, дигидробромид). В одном аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[2-(3,4-дихлор-бензилокси)-этил]-диметил-аммония бромид. В другом аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-[2-(3,4-дихлор-бензилокси)-этил]-диметил-аммония нападизилат (например, геми-нафталин-1,5-дисульфонат).

В одном воплощении изобретения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммониевая соль, а β₂-адренорецепторным агонистом является 7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-хлорфенил)этил]-амино}пропил)тио]этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он или его фармацевтически приемлемая соль (например, дигидробромид). В одном аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммония бромид. В другом аспекте этого воплощения антагонистом мускариновых рецепторов является [2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммония нападизилат (например, геми-нафталин-1,5-дисульфонат).

Комбинация по настоящему изобретению может обеспечивать полезный терапевтический эффект в лечении респираторных заболеваний. Примеры таких возможных эффектов включают улучшения одного или более следующих параметров: уменьшение притока воспалительных клеток в легкое, умеренные и тяжелые обострения, FEV₁ (объем форсированного выдоха за одну секунду), жизненная емкость (VC), максимальная скорость выдоха (PEF), счет симптомов и качество жизни.

Для лечения респираторных заболеваний мускариновый антагонист (первый активный ингредиент) и агонист β₂-адренорецептора (второй активный ингредиент) по настоящему изобретению могут быть введены одновременно, последовательно или раздельно. Под последовательным понимают то, что активные ингредиенты вводят в любом порядке один непосредственно сразу за другим. Они все же могут оказывать желаемый эффект, если их вводят по отдельности, но в этом способе введения они обычно будут введены с интервалов менее 4 часов, более удобно с интервалом менее двух часов, более удобно с интервалом менее 30 минут и наиболее удобно с интервалом менее 10 минут.

Активные ингредиенты по настоящему изобретению могут быть введены посредством перорального или парентерального (например, внутривенного, подкожного, внутримышечного или внутрисуставного) введения с использованием традиционных лекарственных форм для системного введения, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, водные или масляные растворы или суспензии, эмульсии и с