Хинолиновые производные для лечения воспалительных заболеваний

Хинолиновые производные для лечения воспалительных заболеваний

Реферат

Настоящее изобретение относится к хинолиновым производным, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, способу получения фармацевтических композиций и их применению в терапии.

Р2Х₇ рецептор (ранее известный как P2Z рецептор), который представляет собой управляемый лигандами ионный канал, присутствует на множестве типов клеток, главным образом на тех, про которые известно, что они вовлечены в воспалительный/иммунный процесс, более конкретно, макрофагах, тучных клетках и лимфоцитах (Т и В). Активация Р2Х₇ рецептора внеклеточными нуклеотидами, в частности аденозинтрифосфатом, приводит к высвобождению интерлейкина-1β (IL-1β) и образованию гигантских клеток (макрофаги/клетки микроглии), дегрануляции (тучные клетки) и пролиферации (Т-клетки), апоптозу и шеддингу L-селектина (лимфоциты). Также Р2Х₇ рецепторы расположены на антиген-представляющих клетках (АРС), кератиноцитах, ацинарных клетках слюнных желез (клетках околоушной железы), гепатоцитах и мезангиальных клетках. Было бы желательным создание соединений, эффективных в качестве антагонистов Р2Х₇ рецепторов, для применения в лечении воспалительных, иммунных или сердечно-сосудистых заболеваний, в этиологии которых может играть роль Р2Х₇ рецептор.

Важным свойством лекарственного средства, действующего в качестве антагониста Р2Х₇ рецептора, является его высокая эффективность. Кроме того, для таких лекарственных средств желательно, чтобы они обладали хорошей селективностью и фармакокинетическими свойствами для дополнительного усиления эффективности такого лекарственного средства. Например, было бы желательно, чтобы такие лекарственные средства проявляли низкую активность в отношении калиевого канала, кодируемого человеческим геном hERG (ether-a-go-go-related gene). В этом отношении низкая активность против hERG связывания in vitro является свидетельством низкой активности in vivo.

Р2Х₇ антагонисты, содержащие хинолинильные группы, известны из WO 2003/080579, WO 2004/106305, WO 2005/009968 и WO 2006/059945. В настоящее время неожиданно было обнаружено, что узкий класс соединений, в общем описанных в WO 2004/106305, проявляет благоприятные фармацевтические свойства. Например, в дополнение к высокой эффективности соединения по настоящему изобретению проявляют очень низкую активность против hERG связывания, что повышает их пригодность для использования в качестве фармацевтических средств.

В соответствии с настоящим изобретением предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

,

где n равно 0 или 1;

когда n равно 0, тогда R¹ представляет собой водород или метил, R² представляет собой гидроксил, и R³ представляет собой водород; и

когда n равно 1, тогда R¹ представляет собой водород, и один из R² и R³ представляет собой гидроксил, а другой из R² и R³ представляет собой водород.

Следует понимать, что некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в сольватированной, например гидратированной, а также несольватированной формах. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные формы.

Соединения по настоящему изобретению демонстрируют очень высокую Р2Х₇ антагонистическую активность. Кроме того, они обладают чрезвычайно низкой аффинностью в отношении калиевого канала, кодируемого человеческим геном hERG (ether-a-go-go-related gene), и поэтому являются перспективными в плане соображений безопасности.

Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I) включают, но без ограничения ими, соли присоединения кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или пара-толуолсульфонат. В одном воплощении изобретения фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I) выбраны из гидрохлорида, гидробромида, фосфата, тартрата, цитрата, оксалата, метансульфоната или пара-толуолсульфоната.

Соединения по настоящему изобретению содержат два хиральных центра, локализованных на циклогексильном кольце в формуле (I). Один из хиральных центров локализован на том атоме циклогексильного кольца, к которому непосредственно присоединен гидроксильный заместитель (положение 1), а другой локализован на том атоме циклогексильного кольца, к которому непосредственно присоединен метильный заместитель (положение 3). В настоящем изобретении стереохимическая конфигурация по обоим хиральным центрам является S-конфигурацией ((1S, 3S) стереоизомеры), как обозначается системой Кана-Ингольда-Прелога (Cahn-lngold-Prelog) и как представлено в структуре формулы (I) ниже.

В воплощениях изобретения, где n равно 0, соединения формулы (I) содержат дополнительный хиральный центр по тому атому углерода, к которому непосредственно присоединены как R¹, так и R². Настоящее изобретение охватывает соединения всех стереохимических конфигураций по этому положению, включая их смеси.

В одном воплощении изобретения n равно 0, R¹ представляет собой водород или метил, R² представляет собой гидроксил, и R³ представляет собой водород.

В одном воплощении изобретения n равно 0, R¹ представляет собой водород, R² представляет собой гидроксил, и R³ представляет собой водород. В одном аспекте этого воплощения хиральный центр по атому углерода, к которому непосредственно присоединены R¹ и R², имеет S конфигурацию. В другом аспекте этого воплощения хиральный центр по атому углерода, к которому непосредственно присоединены R¹ и R², имеет R конфигурацию.

В одном воплощении изобретения n равно 0, R¹ представляет собой метил, R² представляет собой гидроксил, и R³ представляет собой водород. В одном аспекте этого воплощения хиральный центр по атому углерода, к которому непосредственно присоединены R¹ и R², имеет S конфигурацию. В другом аспекте этого воплощения хиральный центр по атому углерода, к которому непосредственно присоединены R¹ и R², имеет R конфигурацию.

В одном воплощении изобретения n равно 1, R¹ представляет собой водород, и один из R² и R³ представляет собой гидроксил, а другой из R² и R³ представляет собой водород.

В одном воплощении изобретения n равно 1, R¹ представляет собой водород, R² представляет собой гидроксил, и R³ представляет собой водород.

В одном воплощении изобретения n равно 1, R¹ представляет собой водород, R² представляет собой водород, и R³ представляет собой гидроксил. Соединения согласно этому воплощению содержат дополнительный хиральный центр по атому углерода, к которому непосредственно присоединен R³. Настоящее изобретение охватывает все стереохимические конфигурации по этому положению, включая их смеси. В одном аспекте этого воплощения хиральный центр по атому углерода, к которому непосредственно присоединен R³, имеет S конфигурацию. В другом аспекте этого воплощения хиральный центр по атому углерода, к которому непосредственно присоединен R³, имеет R конфигурацию.

Соединения по настоящему изобретению содержат два хиральных центра, локализованных на циклогексильном кольце в формуле (I). Стереохимическая конфигурация по обоим этим хиральным центрам является S конфигурацией, то есть они являются (1S, 3S) стереоизомерами. Во избежание сомнений (1S, 3S) стереоизомеры по настоящему изобретению могут быть представлены в виде смеси с одним или более других возможных стереоизомеров по этим хиральным центрам, то есть (1R, 3R), (1R, 3S) и (1S, 3R) стереоизомеров. Например, (1S, 3S) стереоизомер может быть представлен в 1:1 смеси с (1R, 3R) стереоизомером.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое является оптически чистым по (1S, 3S) хиральным центрам. В еще одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое является оптически чистым по всем его хиральным центрам.

В контексте настоящего описания термин «оптически чистый» определен в терминах энантиомерного избытка (е.е.) и диастереомерного избытка (d.e.), которые рассчитывают из соотношения разности между количествами соответствующих присутствующих энантиомеров/диастереомеров и суммой этих количеств, выраженного в процентах. Например, композиция, содержащая 95% одного энантиомера и 5% другого энантиомера, имеет энантиомерный избыток (е.е.) 90% [то есть (95-5)/(95+5)×100]. Диастереомерный избыток определяют аналогично энантиомерному избытку. Оптически чистые соединения по настоящему изобретению имеют е.е. по меньшей мере 90%. В одном воплощении изобретения оптически чистые соединения имеют е.е. по меньшей мере 95%. В другом воплощении изобретения оптически чистые соединения имеют е.е. по меньшей мере 98%. Когда соединение имеет диастереоизомеры, оптически чистые соединения имеют е.е. по меньшей мере 90% и диастереомерный избыток (d.e.) по меньшей мере 90%. В одном воплощении изобретения оптически чистые соединения имеют е.е. по меньшей мере 95% и d.e. по меньшей мере 95%. В другом воплощении изобретения оптически чистые соединения имеют е.е. по меньшей мере 98% и d.e. по меньшей мере 98%.

В одном воплощении изобретения соединение формулы (I) выбрано из:

6-хлор-N-{[(1S,3S)-1-гидрокси-3-метилциклогексил]метил}-2-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]хинолин-5-карбоксамида,

6-хлор-N-{[(1S,3S)-1-гидрокси-3-метилциклогексил]метил}-2-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]хинолин-5-карбоксамида,

6-хлор-N-{[(1S,3S)-1-гидрокси-3-метилциклогексил]метил}-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)хинолин-5-карбоксамида и

6-хлор-N-{[(1S,3S)-1-гидрокси-3-метилциклогексил]метил}-2-(3-гидрокси-3-метилпирролидин-1-ил)хинолин-5-карбоксамида

или их фармацевтически приемлемой соли.

В настоящем изобретении также предложен способ получения соединения формулы (I), как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, включающий:

(а) взаимодействие соединения формулы

где X¹ представляет собой подходящую уходящую группу (например, галоген, пара-толуолсульфонат, метансульфонат или трифторметансульфонат), с соединением формулы (III)

,

где R¹, R², R³ и n являются такими, как определено в формуле (I), и возможно образование фармацевтически приемлемой соли этого соединения.

Взаимодействие (II) и (III) может быть осуществлено в органическом растворителе, таком как метанол, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид или 1-метил-2-пирролидинон, и в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, триэтиламин, диизопропилэтиламин или карбонат калия, при температуре в диапазоне от 50°С до 150°С, в частности от 80°С до 120°С, либо в микроволновом реакторе, либо в обычном тепловом режиме.

Соединения формулы (III) в виде либо свободного основания, либо соли (приемлемые соли соединения формулы (III) включают, без ограничения ими, соли присоединения кислот, такие как соль гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или п-толуолсульфонат) либо имеются в продаже, либо известны из литературы, либо могут быть получены с использованием известных методик специалистами в данной области.

Соединения формулы (II) могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (IV)

,

где X² представляет собой уходящую группу (например, галоген, пара-толуолсульфонат, метансульфонат или трифторметансульфонат) и Y¹ представляет собой подходящую уходящую группу (например, гидроксил или хлор), с (1S,3S)-1-(аминометил)-3-метилциклогесанолом (соединение (V)).

При взаимодействии (IV) и (V), где Y¹ представляет собой радикал хлора, реакцию можно удобным образом осуществлять в органическом растворителе, таком как ацетон, дихлорметан, N,N-диметилформамид или 1-метил-2-пирролидинон, с подходящим основанием, таким как карбонат калия, диизопропилэтиламин или триэтиламин. Когда Y¹ представляет собой гидроксильную группу, тогда может оказаться необходимым или желательным использовать агент сочетания, такой как бром-трис-пирролидино-фосфоний гексафторфосфат (PyBroP), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) или O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат (TBTU). Когда Y¹ представляет собой радикал хлора, такие соединения могут удобным образом быть получены посредством обработки соответствующего производного карбоновой кислоты в стандартных условиях (например, тионилхлорид или оксалилхлорид в дихлорметане).

Соединение формулы (V) является новым соединением и образует еще один аспект настоящего изобретения. Соответственно в еще одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение, которое представляет собой (1S,3S)-1-(аминометил)-3-метилциклогексанол или его соль. В одном воплощении этого аспекта соединение (1S,3S)-1-(аминометил)-3-метилциклогексанол является оптически чистым (то есть оптически чистым, как определено для оптически чистых соединений формулы (I)). Соли (1S,3S)-1-(аминометил)-3-метилциклогексанола включают соли присоединения кислот, такие как гидрохлорид или гидробромид.

(1S,3S)-1-(Аминометил)-3-метилциклогексанол (V) может быть получен путем взаимодействия соединения формулы (VI) с подходящим образом защищенным эквивалентом аммиака, таким как фталимид (с последующей обработкой гидразином), ди-трет-бутилимидокарбонат (с последующей обработкой кислотой, например хлористым водородом), бензиламины, например 4-метоксибензиламин (с последующей обработкой 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном (DDQ)) или, альтернативно бензиламину, N-бензил-1-метанамин или 1,1-дифенилметанамин (с последующим снятием защиты с помощью водорода в присутствии подходящего металлического катализатора).

Взаимодействие между соединением формулы (VI) и бензиламином может удобным образом быть осуществлено в протонных растворителях, таких как метанол или этанол (возможно, в виде смешанной системы растворителей с толуолом), или в апротонных растворителях, таких как ацетонитрил, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, при температуре в диапазоне от 25°С до 140°С, в частности от 65°С до 100°С, либо в микроволновом реакторе, либо в обычном температурном режиме. Последующее удаление бензильной защитной группы может удобным образом быть осуществлено в условиях гидрогенолиза в протонном растворителе, таком как метанол, этанол или уксусная кислота, или в апротонных растворителях, таких как этилацетат, при температуре в диапазоне от 25°С до 100°С, предпочтительно при 25°С, в атмосфере водорода при 1-5 бар (100-500 кПа), предпочтительно при 4 бар (400 кПа), в присутствии катализатора, такого как палладий на углероде, оксид платины или родия на углероде, предпочтительно палладия на углероде. Соединение (VI) известно из литературы (Alexakis A. et al., Synlett 2001, No.9, 1375). Подробный пример получения (1S,3S)-1-(аминометил)-3-метилциклогексанола приведен здесь далее в разделе «Примеры».

Соединение формулы (IV), где X² представляет собой уходящую группу (например, галоген, паратолуолсульфонат, метансульфонат или трифторметансульфонат) и Y¹ представляет собой гидроксил, может быть получено из соединения формулы (VII)

,

где X³ представляет собой уходящую группу (например, галоген, паратолуолсульфонат, метансульфонат или трифторметансульфонат) и X⁴ представляет собой радикал иода или брома.

При превращении (VII) в (IV) взаимодействие может быть удобным образом осуществлено посредством обмена металл/галоген с последующим электрофильным гашением диоксидом углерода. Взаимодействие может быть осуществлено в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диглим или гексан, с металлоорганическим реагентом, таким как бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий или хлорид изопропилмагния, при температуре в диапазоне от -78°С до 25°С (например, при 25°С для обмена металл/галоген и 0°С для взаимодействия с диоксидом углерода).

Соединение (VII) может быть превращено в (IV) посредством взаимодействия в условиях карбонилирования в воде в качестве растворителя при температуре от 25°С до 120°С, в атмосфере монооксида углерода от 1 до 8 бар (100-800 кПа) в присутствии металлического катализатора (например, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия(II) или 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцендихлорпалладия(II) (Pd-118)), в присутствии аминного основания (например, триэтиламина или диизопропилэтиламина).

Соединения формулы (II), где X¹ представляет собой подходящую уходящую группу (например, галоген, паратолуолсульфонат, метансульфонат или трифторметансульфонат), может быть получено из соединений формулы (VII), где X³ представляет собой уходящую группу (например, галоген, паратолуолсульфонат, метансульфонат или трифторметансульфонат) и X⁴ представляет собой радикал иода или брома.

При превращении (VII) в (II) взаимодействие может быть удобным образом осуществлено в органическом растворителе, таком как N-метилпирролидин, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, тетрагидрофуран или ацетонитрил, в присутствии амина (V) при температуре от 25°С до 120°С, в атмосфере монооксида углерода от 1 до 8 бар (100-800 кПа), в присутствии металлического катализатора (например, 1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцендихлорпалладия(II) или 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)-ферроцендихлор палладия(II) (Pd-118)) и в присутствии аминного основания (например, триэтиламина или диизопропилэтиламина).

Соединения формулы (VII), где X³ представляет собой уходящую группу (например, галоген, паратолуолсульфонат, метансульфонат или трифторметансульфонат) и X⁴ представляет собой радикал иода или брома, могут быть получены из соединения формулы (VIII)

,

где X⁵ представляет собой уходящую группу (например, галоген, паратолуолсульфонат, метансульфонат или трифторметансульфонат).

В превращении (VIII) в (VII), где X³ представляет собой радикал иода, взаимодействие может быть удобным образом осуществлено в кислоте, такой как парящая серная кислота или трифликовая кислота, в присутствии источника иода, такого как иод (I₂), N-иодсукцинимид (NIS) или монохлорид иода (ICI), в присутствии или в отсутствие соли металла (например, трифторметансульфоната серебра или сульфата серебра).

Соединения формулы (VIII) либо имеются в продаже, либо известны из литературы, либо могут быть получены с помощью известных методик специалистом в данной области. Например, соединение формулы (VIII), где X⁵ представляет собой радикал хлора, известно из литературы (Inglis S.R., et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 5405).

Соединение формулы (VII), где X³ представляет собой радикал хлора и X⁴ представляет собой радикал иода, является новым соединением и образует еще один аспект настоящего изобретения. Соответственно в еще одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение, которое представляет собой 2,6-дихлор-5-иодхинолин.

Соединения формулы (II) являются новыми соединениями и образуют еще один аспект настоящего изобретения. В одном воплощении изобретения предложены соединения формулы (II), где X¹ выбран из галогена, паратолуолсульфоната, метансульфоната и трифторметансульфоната.

В другом воплощении изобретения предложено соединение формулы (II), где X¹ представляет собой радикал хлора. Соответственно в еще одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение, которое представляет собой 2,6-дихлор-N-{[(1S,3S)-1-гидрокси-3-метилциклогексил]-метил}хинолин-5-карбоксамид.

Специалисту будет очевидно, что в способах по настоящему изобретению некоторые функциональные группы, такие как гидрокси, карбоксильные или аминогруппы, в исходных реагентах или промежуточных соединениях могут нуждаться в защите посредством защитных групп. Так, получение соединения формулы (I) может включать на определенных стадиях введение защиты посредством одной или более защитных групп или удаление одной или более защитных групп. Введение и удаление защиты функциональных групп описаны в 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W.Greene и P.G.M.Wuts, Wiley-lnterscience (1991) и 'Protecting Groups', P.J.Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994). Соединения формулы (I) выше могут быть превращены в фармацевтически приемлемую соль с использованием традиционных методов.

Соединения по настоящему изобретению обладают благоприятными эффективностью, селективностью и/или фармакокинетическими свойствами. Например, соединения по настоящему изобретению обладают низкой аффинностью в отношении калиевого канала, кодируемого человеческим геном hERG (ether-a-go-go-related gene). В этом отношении взаимодействие лекарственного средства с hERG-кодируемым калиевым каналом и вследствие этого восстановление отрицательного клеточного потенциала истечением K⁺ могут вызывать удлинение QT-интервала, ведущее к приобретенному синдрому удлиненного QT-интервала (LQT) [М.С.Sanguinetti, С. Jiang, М.Е. Curran, M.Т.Keating, Cell 1995, 81, 299-307; и K.Finlayson et al., Eur. J. Pharm. 2004, 500, 129-142]. Это, в свою очередь, может индуцировать потенциально фатальную аритмию, известную как «torsade de points» (TdP) [W.Haferkamp et al., Eur. Heart J. 2000, 21, 1216-1331]. Новые химические соединения, если они не предназначены для сердечно-сосудистого использования, у которых отсутствуют эффекты в отношении сердечных каналов и hERG-каналов, в частности, будут поэтому демонстрировать улучшенный профиль безопасности и тем самым обеспечивать терапевтические и регуляторные преимущества по сравнению с лекарственными средствами, обладающими QT-удлиняющими эффектами. Kiss et al. (Assay Drug Dev. Technol. 2003, 1, 127-135) описывают способ оценки соединений на их способность ингибировать активность ионных каналов, таких как hERG. Springthorpe и Strandlund (WO 2005037052) описывают способ оценки соединений на их способность связываться с IKr калием (hERG).

Соединения согласно настоящему изобретению также обладают хорошей биодоступностью согласно определению посредством фармакокинетических параметров. Например, соединения согласно настоящему изобретению могут обладать низким связыванием с белками плазмы. Соединения согласно настоящему изобретению могут также обладать низкой активностью в скрининге in vitro фосфолипидоза.

Соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут обеспечивать преимущества в лечении:

1. заболеваний респираторного тракта: обструктивные заболевания дыхательных путей, включая астму, в том числе бронхиальную, аллергическую, наследственную, приобретенную, индуцированную физической нагрузкой, индуцированную приемом лекарственных средств (включая индуцированную приемом аспирина и NSAID (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства)) и индуцированную пылью астму, как интермиттирующую, так и персистирующую, и всех степеней тяжести, и другие случаи гиперреактивности дыхательных путей; хроническая обструктивная болезнь легких (COPD); бронхит, в том числе инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфизема; бронхоэктаз; цистический фиброз; саркоидоз; экзогенный аллергический альвеолит и родственные заболевания; гиперчувствительный пневмонит; пневмофиброз, в том числе криптогенный фиброзный альвеолит, идиопатическая интерстициальная пневмония, фиброз, являющийся осложнением противоопухолевой терапии и хронической инфекции, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнения легочной трансплантации; васкулитоподобные и тромботические расстройства легочной сосудистой сети и легочная гипертензия; противокашлевая активность, в том числе лечение хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенного кашля; острый и хронический ринит, в том числе медикаментозный ринит и вазомоторный ринит; круглогодичный и сезонный аллергический ринит, в том числе нервный ринит (сенная лихорадка); назальный полипоз; острая вирусная инфекция, в том числе простуда, и инфекция, вызванная респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом гриппа, коронавирусом (включая атипичную пневмонию (SARS)) и аденовирусом;

2. кости и суставы: артритиды, ассоциированные с остеоартритом/остеоартрозом или включающие остеоартрит/остеоартроз, как первичный, так и вторичный по отношению, например, к врожденной дисплазии тазобедренного сустава; цервикальный и поясничный спондилит и боль в нижней области спины и шеи; ревматоидный артрит и болезнь Стилла; серонегативные спондилоартропатии, в том числе анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, реактивный артрит и недифференцируемая спондилоартропатия; септический артрит и другие ассоциированные с инфекцией артропатии и заболевания кости, такие как туберкулез, в том числе болезнь Потта и полиартрит Понсе; острый и хронический индуцируемый отложением кристаллов синовит, в том числе уратная подагра, заболевание вследствие отложения пирофосфата кальция и воспаление сухожилий, синовиальной сумки и синовиальной жидкости, ассоциированное с апатитом кальция; болезнь Бехчета; первичный и вторичный синдром Шегрена; системный склероз и ограниченная склеродермия; системная красная волчанка, заболевание соединительной ткани смешанного типа и недифференцируемое заболевание соединительной ткани; воспалительные миопатии, в том числе дерматомиозит и полимиозит; ревматическая полимиалгия; юношеский артрит, в том числе идиопатические воспалительные артритиды суставов любой локализации и ассоциированные синдромы, ревматическая лихорадка и ее системные осложнения; васкулитиды, в том числе гигантоклеточный артериит, синдром Такаясу, синдром Чурга-Штраусса (Churg-Strauss), полиартериит нодозный, микроскопический полиартериит и васкулитиды, ассоциированные с вирусной инфекцией, реакциями гиперчувствительности, криоглобулинами и парапротеинами; боль в нижней части спины; семейная средиземноморская лихорадка, синдром Мукла-Уэльса (Muckle-Wells), семейная ирландская лихорадка, болезнь Кикучи (Kikuchi); индуцированные приемом лекарственных средств артралгии, поражения кожи при тендините и миопатии;

3. боль и перестройка соединительной ткани при скелетно-мышечных нарушениях из-за повреждения (например, спортивной травмы) или следующих заболеваний: артритиды (например, ревматоидный артрит, остеоартрит, подагра или вызванная кристаллами артропатия), другое заболевание суставов (такое как дегенерация межпозвоночного диска или дегенерация височно-челюстного сустава), заболевание с перестройкой кости (такое как остеопороз, болезнь Педжета или остеонекроз), полихондриты, склеродермия, смешанное нарушение соединительной ткани, спондилоартропатии или заболевание периодонта (такое как периодонтит);

4. кожа: псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит или другие экзематозные поражения кожи и реакции гиперчувствительности замедленного типа; фито- и фотодерматит; себорейная экзема, герпетиформная экзема, красный плоский лишай, склеротический и атрофический лишай, гангренозная пиодермия, кожный саркоид, дискоидная красная волчанка, пузырчатка, пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангионевротические отеки, васкулитиды, токсические эритемы, кожные эозинофилии, гнездная алопеция, облысение по мужскому типу, синдром Свита (Sweet), болезнь Вебера-Крисчена, множественная эритема; целлюлит, как инфекционный, так и неинфекционный; панникулит; кожные лимфомы, немеланомный рак кожи и другие диспластические поражения; индуцированные приемом лекарственных средств расстройства, в том числе стойкая лекарственная сыпь;

5. глаза: блефарит; конъюнктивит, в том числе круглогодичный и весенний аллергический конъюнктивит; иритит; передний и задний увеит; хореоидит; аутоиммунная реакция; дегенеративные или воспалительные расстройства, влияющие на сетчатку; офтальмия, в том числе симпатическая офтальмия; саркоидоз; инфекции, в том числе вирусная, грибковая и бактериальная;

6. желудочно-кишечный тракт: глоссит, гингивит, периодонтит; эзофагит, в том числе рефлюкс-эзофагит; эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, колит, в том числе неспецифический язвенный колит, проктит, зуд заднего прохода; глютеновая болезнь, синдром раздраженного кишечника, диарея невоспалительного характера и пищевые аллергии, которые проявляют действие, не связанное с кишечником (например, мигрень, ринит и экзема);

7. брюшная полость: гепатит, включая аутоиммунный, алкогольный и вирусный; фиброз и цирроз печени; холецистит; панкреатит, как острый, так и хронический;

8. мочеполовая сфера: нефрит, включая интерстициальный и гломерулонефрит; нефротический синдром; цистит, включая острый и хронический (интерстициальный) цистит и язву Хуннера (Hunner's); острый и хронический уретрит, простатит, эпидидимит, оофорит и сальпингит; вульво-вагинит; болезнь Пейрони (Peyronie's); эректильная дисфункция (мужская и женская);

9. отторжение аллотрансплантатов: острое и хроническое после, например, трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи или роговицы, либо после переливания крови; либо хроническая болезнь «трансплантат против хозяина»;

10. ЦНС (центральная нервная система): болезнь Альцгеймера и другие деменции, включая CJD (болезнь Крейтцфельдта-Якоба) и nvCJD («новый вариант» болезни Крейтцфельдта-Якоба); амилоидоз; рассеянный склероз и другие демиелинизирующие синдромы; церебральный атеросклероз и васкулит; темпоральный артериит; тяжелая псевдопаралитическая миастения; острая и хроническая боль (острая, перемежающаяся или постоянная боль центрального или периферического происхождения), включая висцеральную боль, головную боль, мигрень, невралгию тройничного нерва, атипичную фасциальную боль, боль в суставах и костях, боль, являющуюся следствием рака и опухолевой инвазии, синдромы невропатической боли, включая диабетическую, послегерпетическую и ассоциированную с ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) невропатии; нейросаркоидоз; осложнения центральной и периферической нервной системы вследствие злокачественных, инфекционных или аутоиммунных процессов;

11. другие аутоиммунные и аллергические расстройства, включая тиреоидит Хашимото (Hashimoto's), болезнь Гравса (Graves), болезнь Аддисона (Аddison), сахарный диабет, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, эозинофильный фасциит, синдром гипер-IgE, антифосфолипидный синдром;

12. другие нарушения с воспалительной или иммунологической компонентой; включая синдром приобретенного иммунодефицита (AIDS), проказу, синдром Сезари (Sezary) и паранеопластические синдромы;

13. сердечно-сосудистые поражения: атеросклероз, поражающий коронарную и периферическую сосудистую систему кровообращения; перикардит; миокардит, воспалительные и аутоиммунные кардиомиопатии, включая сердечный саркоид; ишемические реперфузионные повреждения; эндокардит, васкулит и аортит, включая инфекционный (например, сифилитический); васкулитиды; поражения проксимальных и периферических вен, включая флебит и тромбоз, в том числе тромбоз глубоких вен и варикозные поражения вен;

14. онкология: лечение общих злокачественных новообразований, включая рак простаты, молочной железы, легкого, яичника, поджелудочной железы, кишечника и толстой кишки, желудка, опухоли кожи и мозга, и злокачественные состояния, поражающие костный мозг (включая лейкемии) и лимфопролиферативную систему, такие как лимфома Ходжкина и не-Ходжкина; включая предупреждение и лечение метастазирования и рецидивирующих опухолей, и паранеопластические синдромы; и,

15. желудочно-кишечный тракт: желудочная болезнь (Coeliac disease), проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона (Crohn), неспецифический язвенный колит, микроскопический колит, индетерминантный колит, раздражение кишечника, синдром раздраженного кишечника, невоспалительная диарея, пищевые аллергии с проявлениями, далекими ото рта, например мигрень, ринит и экзема.

Таким образом, в настоящем изобретении дополнительно предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как здесь определено ранее, для применения в терапии.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено ранее, в изготовлении лекарственного средства для использования в терапии.

В контексте настоящего описания термин "терапия" также включает "профилактику", если нет конкретного указания на обратное. Термины "терапевтический" и "терапевтически" следует понимать соответственно.

В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено ранее, для лечения ревматоидного артрита.

В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено ранее, для лечения воспалительного кишечного заболевания.

В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено ранее, для лечения болезни Крона.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено ранее, в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении ревматоидного артрита.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено ранее, в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении астмы или хронического обструктивного заболевания легких.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено ранее, в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении воспалительного кишечного заболевания.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено ранее, в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении болезни Крона.

В изобретении также предложен способ лечения ревматоидного артрита, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено ранее, нуждающемуся в этом пациенту.

В изобретении также предложен способ лечения воспалительного кишечного заболевания, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено ранее, нуждающемуся в этом пациенту.

В изобретении также предложен способ лечения болезни Крона, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено ранее, нуждающемуся в этом пациенту.

В изобретении также предложен способ лечения обструктивного заболевания дыхательных путей (например, астмы или COPD), включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено ранее, нуждающемуся в этом пациенту.

Для применения соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для терапевтического лечения теплокровного животного, такого как человек, указанный ингредиент обычно готовят в соответствии со стандартной фармацевтической практикой в виде фармацевтической композиции.

Поэтому в другом аспекте настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль (активный ингредиент), совместно с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

В еще одном аспекте настоящего изобретения также предложен способ изготовления указанной композиции, включающий смешивание активного ингредиента с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет, например, содержать от 0,05 до 99 масс.% (массовых процента), в частности от 0,05 до 80 масс.%,