Стойкая к разрушению лекарственная форма с замедленным высвобождением оксикодона гидрохлорида

Стойкая к разрушению лекарственная форма с замедленным высвобождением оксикодона гидрохлорида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к лекарственной форме для введения в организм в ее составе оксикодона гидрохлорида в качестве физиологически активного вещества (А), которая механически стабилизирована и поэтому не поддается вовсе или поддается лишь с большим трудом измельчению обычными методами, такими как измельчение с помощью молотка или колотушки, размол, растирание в ступке и иные методы. Предлагаемая в изобретении лекарственная форма характеризуется по меньшей мере частично замедленным профилем высвобождения из нее физиологически активного вещества (А) - оксикодона гидрохлорида, в физиологических условиях.

Многочисленные физиологически активные (действующие) вещества, такие как пищевые добавки, лекарственные вещества и иные аналогичные вещества, выпускают в виде дюрантных препаратов, т.е. препаратов, из которых в отличие от традиционных препаратов (например, так называемых препаратов с немедленным высвобождением из них действующих веществ) физиологически активные вещества выделяются в организм замедленно на протяжении сравнительно длительного промежутка времени, который часто составляет несколько часов. Благодаря подобному замедленному высвобождению физиологически активных веществ из лекарственной формы, с одной стороны, и их постепенному преобразованию в организме в ходе обмена веществ, соответственно постепенному выведению из организма, с другой стороны, концентрация поступающего в организм физиологически активного вещества в плазме крови поддерживается на более или менее постоянном уровне. Вследствие этого в большинстве случаев удается сократить количество принимаемых пациентом за одни сутки дозированных форм применения, которые часто вполне достаточно принимать всего лишь один или два раза в сутки.

Применение дюрантных препаратов в определенных случаях позволяет также уменьшить степень проявления побочных действий физиологически активного вещества. Так, например, для некоторых лекарственных веществ характерно усиление присущих им побочных действий, когда концентрация лекарственного вещества в плазме крови по меньшей мере временно сохраняется выше определенного предельного уровня. Поэтому подобные лекарственные вещества прежде всего в тех случаях, когда их желательно принимать только два или три раза в день, практически не пригодны для их введения в организм в составе препаратов с немедленным высвобождением из них действующих веществ. По указанной причине такие лекарственные вещества обычно вводят в организм в составе дюрантных препаратов, которые обеспечивают непрерывное высвобождение из них действующего вещества на протяжении сравнительно продолжительного периода времени и не допускают кратковременного повышения концентрации действующего вещества в плазме крови до недопустимо высокого уровня.

Дюрантные препараты (дюрантные лекарственные формы) обычно содержат физиологически активное вещество во внедренном в контролирующую или регулирующую его высвобождение матрицу виде и/или снабжены пленочным покрытием, контролирующим или регулирующим высвобождение физиологически активного вещества.

Однако некоторые категории пациентов и прежде всего пациенты пожилого возраста часто испытывают трудности с приемом внутрь твердых форм применения, таких как таблетки, желатиновые капсулы и другие. При глотании подобных твердых лекарственных форм (форм применения) такие пациенты часто могут поперхнуться ими, и в результате у них иногда развивается устойчивый рефлекс отвращения к подобным формам применения.

Для решения этой проблемы были разработаны различные устройства, позволяющие с их помощью дробить или измельчать в порошок твердые лекарственной формы (так называемые "измельчители таблеток"). В домах для престарелых, например, твердые лекарственные формы в таких устройствах измельчает ухаживающий за престарелыми людьми персонал. В этом случае во избежание трудностей с проглатыванием таблеток нуждающиеся в уходе люди принимают лекарственной формы не в виде цельных таблеток или иных твердых форм применения, а в измельченном в порошок виде.

Однако лекарственные формы, представляющие собой дюрантные препараты, нежелательно подвергать измельчению с помощью таких устройств. Связано это с тем, что измельчение дюрантной лекарственной формы обычно приводит к разрушению ее внутренней структуры, ответственной за замедленное высвобождение действующего вещества, и, как следствие, к исчезновению замедляющего высвобождение действующего вещества эффекта. Измельчение дюрантных форм применения сопровождается укорачиванием путей диффузии содержащихся в них физиологически активных веществ и/или устранением диффузионных барьеров. Так, например, после измельчения дюрантного препарата, у которого замедленное высвобождение из него физиологически активного вещества должно обеспечивать пленочное покрытие, оно присутствует не на всех, а только на части полученных в результате твердых частиц и занимает лишь небольшую в процентном выражении площадь их поверхности. По этой причине после приема такой измельченной лекарственной формы все исходно содержащееся в ней физиологически активное вещество часто высвобождается из нее за относительно короткое время, из-за чего концентрация физиологически активного вещества в плазме крови за сравнительно короткий промежуток времени скачкообразно повышается и достигает относительно высокого уровня. Тем самым дюрантные препараты, которые исходно были рассчитаны на пролонгированное действие, превращаются в препараты с немедленным высвобождением из них физиологически активных веществ.

Однако в зависимости от физиологической активности действующего вещества подобное слишком быстрое его высвобождение и соответственно слишком быстрое нарастание его концентрации в плазме крови до недопустимо высокого уровня может вызвать серьезные побочные действия, а в некоторых случаях может даже привести к смерти пациента. В качестве примера действующих веществ, поступление которых в организм в избыточных количествах потенциально связано с подобным риском нанесения вреда здоровью пациента или даже его смерти, можно назвать противопаркинсонические средства, противоэпилептические средства, противодиабетические средства, гипотензивные средства, противоаритмические средства и другие.

Обычно люди, измельчающие дюрантные лекарственные формы для самих себя или для других людей, не осознают подобные риски. На практике известны случаи смерти пациентов, предположительно вызванной приемом ими дюрантных препаратов, измельченных в порошок медсестрами, соответственно ухаживающим персоналом. Более подробную информацию по этой проблеме можно найти, например, у J.E. Mitchell. Oral Dosage Forms That Should Not Be Crushed: 2000 Update, изд-во Hospital Pharmacy, 2000, у H. Miller и др. То Crush or Not to Crush, изд-во Nursing, 2000, у R. Grittith и др. Tablet Crushing and the law: the implications for nursing, Prof. Nurse, 2003, у J.G. Schier и др. Fatality from administration of labetalol and crushed extended-release nifedipine, Ann. Pharmacotherapy, 2003, у A. James. The legal and clinical implications of crushing tablet medication. Nurse Times, 100(50), 2005, с. 28-29 и у Р. Cornish. Avoid the Crush: hazards of medication administration in patients with dysphagia or a feeding tube, CMAJ, 172(7), 2005, с. 871-872.

Дюрантные препараты могут таить в себе опасность и для детей младшего возраста. Так, в частности, дети часто не могут отличить твердые лекарственные формы от сладостей. При обнаружении детьми таких форм применения, например, по недосмотру оставленных их родителями в квартире в легкодоступном месте, существует опасность того, что дети примут такие лекарственные формы за конфеты, возьмут их в рот и разжуют. Если речь при этом идет о дюрантных препаратах, содержащих лекарственное вещество в дозировке, рассчитанной на взрослого человека, то в подобном случае уже одно только повышенное содержание лекарственного вещества в дюрантном препарате связано для ребенка с опасностью передозировки. Однако эта опасность многократно возрастает при разжевывании лекарственной формы, эффект замедленного высвобождения лекарственного вещества из которой в результате пропадает, поскольку в этом случае лекарственное вещество, которое помимо того, что оно уже содержится в дюрантной форме применения в высокой дозировке, еще и в слишком большом количестве попадет в организм за существенно укороченный интервал времени, что и для взрослого-то человека могло бы быть связано со значительной угрозой его здоровью, а для ребенка вообще может иметь гораздо более серьезные последствия.

Разжевывание дюрантных препаратов может привести к передозировке содержащихся в них физиологически активных веществ и у взрослого человека. Так, в частности, иногда взрослые люди вполне сознательно разжевывают лекарственные формы, поскольку они, часто не зная тип и назначение дюрантного препарата, ожидают от него ускоренного наступления действия.

Одна из известных возможностей, направленных на снижение рисков, связанных с измельчением дюрантных препаратов, состоит в добавлении к форме применения антагонистов, т.е. противодействующих средств, или соединений, вызывающих физиологические защитные реакции, причем физиологическое действие таких добавок по возможности должно проявляться только при приеме предварительно измельченной лекарственной формы. Однако недостаток подобного подхода состоит в том, что высвобождение физиологически активного вещества тем не менее носит не замедленный характер, а еще одно содержащееся в форме применения физиологически активное вещество, например, противодействующее средство, создает дополнительную нагрузку на организм или вызывает его защитную реакцию, как, например, рвота.

Исходя из вышеизложенного, в фармацевтике сохраняется потребность в формах применения с замедленным высвобождением из них действующих веществ, которые (лекарственные формы) позволяли бы уменьшить риск передозировки и тем самым позволяли бы отказаться от применения в их составе противодействующих средств или иных аналогичных средств.

В основу настоящего изобретения была положена задача предложить лекарственную форму, которая обладала бы преимуществами перед известными из уровня техники формами применения. Такая лекарственная форма должна обеспечивать замедленное высвобождение из нее физиологически активного вещества, но при этом должна также уменьшать риск передозировки, прежде всего вследствие неправильного обращения с ней и ненадлежащего ее применения, в частности разжевывания, размола, растирания в ступке и т.д.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что указанную задачу позволяет решить лекарственная форма, которая содержит физиологически активное вещество (А) (компонент (А)), необязательно одно или несколько физиологически совместимых вспомогательных веществ (Б) (компонент (Б)), синтетический или природный полимер (В) (компонент (В)) и необязательно природный, полусинтетический или синтетический воск (Г) (компонент (Г)) и обладает сопротивлением разрушению по меньшей мере 400 Н, предпочтительно по меньшей мере 420 Н, более предпочтительно по меньшей мере 440 Н, особенно предпочтительно по меньшей мере 460 Н, наиболее предпочтительно по меньшей мере 480 Н, прежде всего по меньшей мере 500 Н, и которая в физиологических условиях по меньшей мере частично замедленно высвобождает физиологически активное вещество (А). В соответствии с этим предлагаемая в изобретении лекарственная форма содержит физиологически активное вещество (А) с по меньшей мере частично замедленным его высвобождением.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма в широком интервале температур обладает механической прочностью, т.е. наряду со сравнительно высоким сопротивлением разрушению при определенных условиях обладает достаточной твердостью и ударной вязкостью, и поэтому практически не поддается дроблению или измельчению в порошок путем разжевывания, растирания в ступке, измельчения молотком и т.д., а также измельчению с помощью имеющихся в продаже устройств для измельчения в порошок традиционных форм применения. При этом подобный эффект необязательно обусловлен твердостью лекарственной формы. Так, в частности, наличие у предлагаемой в изобретении лекарственной формы и достаточно высокой ударной вязкости хотя и позволяет деформировать предлагаемую в изобретении лекарственную форму при приложении к ней внешнего механического воздействия, например, молотком, однако не допускает при этом ее дробления на несколько отдельных мелких фрагментов. Предлагаемую в изобретении лекарственную форму не удается измельчить даже при ее предварительном охлаждении, цель которого состоит в повышения ее хрупкости, например, при охлаждении до температур ниже -25°С или ниже -40°С либо при охлаждении в жидком азоте.

В результате этого сохраняется эффект замедленного высвобождения физиологически активного вещества из предлагаемой в изобретении лекарственной формы и эффективно предотвращается возможность передозировки вследствие неправильного обращения с лекарственной формой и ненадлежащего ее применения.

Предпочтительные свойства предлагаемых в изобретении форм применения, в том числе, в частности, и их механические свойства, невозможно получить автоматически путем переработки компонентов (А), (В), необязательно (Б) и необязательно (Г) любыми традиционными способами приготовления форм применения. Более того, для этого при приготовлении форм применения обычно требуется выбирать соответствующее оборудование и при этом настраивать соответствующие параметры, прежде всего давление/усилие, температуру и время. Получать лекарственные формы с требуемыми свойствами можно лишь, подвергая компоненты при приготовлении лекарственной формы воздействию достаточного давления при достаточной температуре в течение достаточного периода времени. Иными словами, даже при использовании традиционного оборудования для соблюдения требуемых критериев обычно необходимо соответствующее согласование технологических параметров.

Под замедленным высвобождением согласно изобретению преимущественно подразумевается профиль высвобождения, когда физиологически активное вещество для обеспечения более длительного его терапевтического действия выделяется из лекарственной формы в течение более продолжительного периода времени при меньшей периодичности приема лекарственной формы. Подобный эффект достигается прежде всего при пероральном приеме. Выражение "с по меньшей мере частично замедленным высвобождением" используется согласно изобретению для обозначения любых форм применения, которые обеспечивают модифицированное выделение содержащихся в них физиологически активных веществ. Под формами применения преимущественно подразумеваются лекарственные формы с покрытием или без покрытия, которые для целенаправленного изменения скорости или места высвобождения из них физиологически активных веществ приготавливают с использованием специальных вспомогательных веществ или особых способов либо с использованием обеих указанных возможностей в их комбинации.

Предлагаемые в изобретении лекарственные формы с точки зрения протекания процесса высвобождения из них физиологически активных веществ во времени подразделяются на следующие типы: лекарственные формы с отсроченным или задержанным высвобождением (англ. "extended release", "delayed release"), лекарственные формы со ступенчатым или поэтапным высвобождением (англ. "repeat action release"), лекарственные формы с пролонгированным высвобождением (англ. "prolonged release") и лекарственные формы с равномерно пролонгированным высвобождением (англ. "sustained release"). В русскоязычной литературе все такие формы применения называют формами с пролонгированным действием.

В контексте настоящего описания под "отсроченным или задержанным высвобождением" предпочтительно подразумевается высвобождение физиологически активного вещества, начинающееся с задержкой на определенный, конечный промежуток времени (временной лаг), по истечении которого высвобождение физиологически активного вещества происходит беспрепятственно. Под "ступенчатым или поэтапным высвобождением" предпочтительно подразумевается начальное высвобождение первого частичного количества физиологически активного вещества с последующим высвобождением по меньшей мере одного следующего его частичного количества. Под "пролонгированным высвобождением" предпочтительно подразумевается высвобождение физиологически активного вещества с пониженной скоростью в целях поддержания его терапевтической эффективности, уменьшения его токсического действия или в иных терапевтических целях. Под "равномерно пролонгированным высвобождением" предпочтительно подразумевается непрерывное высвобождение физиологически активного вещества в течение сравнительно длительного периода времени с целью уменьшить частоту приема лекарственного средства. Более подробную информацию о формах применения с подобными профилями высвобождения из них действующих веществ можно найти, например, у K.Н.Bauer. Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6-е изд., изд-во WVG Stuttgart, 1999, а также в Европейской фармакопее.

В одном из предпочтительных вариантов по истечении 5 часов из предлагаемой в изобретении лекарственной формы в физиологических условиях высвобождается максимум 99%, предпочтительно максимум 90%, более предпочтительно максимум 75%, особенно предпочтительно максимум 50%, наиболее предпочтительно максимум 40%, прежде всего максимум 30%, вещества (А). При этом в особенно предпочтительном варианте лекарственная форма в этом случае не содержит ни трамадола гидрохлорид, ни оксикодона гидрохлорид, более предпочтительно не содержит опиоид [N02A] (значение кода "N02A" см. ниже). Высвобождение физиологически активного вещества из лекарственной формы предпочтительно при этом определять в соответствии со стандартными методами, описанными в Европейской фармакопее, предпочтительно в указанных в примере 1 условиях.

В предпочтительном варианте физиологически активное вещество (А) высвобождается из предлагаемой в изобретении лекарственной формы в физиологических условиях в количестве от 0,1 до 75 мас.% по истечении 30 мин, в количестве от 0,5 до 95 мас.% по истечении 240 мин, в количестве от 1,0 до 100 мас.% по истечении 480 мин и в количестве от 2,5 до 100 мас.% по истечении 720 мин.

В приведенной ниже таблице представлено 5 других предпочтительных профилей высвобождения физиологически активного вещества из предлагаемой в изобретении лекарственной формы [данные в мас.% высвободившегося компонента (А)]:

Время [ч]	№1	№2	№3	№4	№5
1	0-30	0-50	0-50	15-25	20-50
2	0-40	0-75	0-75	25-35	40-75
4	3-55	3-95	10-95	30-45	60-95
8	10-65	10-100	35-100	40-60	80-100
12	20-75	20-100	55-100	55-70	90-100
16	30-88	30-100	70-100	60-75
24	50-100	50-100	>90
36	>80	>80

Характеристики высвобождения физиологически активных веществ из предлагаемых в изобретении форм применения предпочтительно практически не должны зависеть от значения рН среды, в которую высвобождается физиологически активное вещества (среды высвобождения), т.е. профиль высвобождения в искусственном желудочном соке предпочтительно в основном должен соответствовать профилю высвобождения в искусственной среде, имитирующей желудочный сок. Расхождение между обоими профилями высвобождения в любой момент времени измерений предпочтительно не должно превышать 20%, более предпочтительно 15%, преимущественно 10%, особенно предпочтительно 7,5%, наиболее предпочтительно 5,0%, прежде всего 2,5%.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма предпочтительно должна обладать однородным профилем высвобождения из нее физиологически активного вещества. При этом профиль высвобождения физиологически активного вещества (А) предпочтительно должен быть единообразным у всех отдельных форм применения (т.е. при сравнении между собой форм применения, приготовленных одним и тем же способом) и/или в пределах одной единственной лекарственной формы (т.е. при сравнении между собой отдельных частей одной и той же лекарственной формы). При таком сравнении между собой двух образцов массой предпочтительно по 500 мг расхождение между общими высвободившимися из каждого из них количествами действующего вещества в любой момент времени измерений в предпочтительном варианте не должно превышать 20%, предпочтительно 15%, более предпочтительно 10%, особенно предпочтительно 7,5%, наиболее предпочтительно 5,0%, прежде всего 2,5%.

Профиль высвобождения физиологически активного вещества из предлагаемой в изобретении лекарственной формы предпочтительно должен оставаться стабильным при ее хранении, предпочтительно при ее хранении в течение 3 месяцев при повышенной температуре, например при 37°С, в герметично закрытых емкостях. В этом отношении выражение "стабильный при хранении" означает, что при сравнении начального профиля высвобождения физиологически активного вещества с профилем его высвобождения после хранения расхождение между обоими профилями высвобождения физиологически активного вещества в любой момент времени измерений не должно превышать 20%, предпочтительно 15%, более предпочтительно 10%, особенно предпочтительно максимум 7,5%, наиболее предпочтительно 5,0%, прежде всего 2,5%.

Применение определенных полимеров в соответствующих количествах и в соответствующих условиях позволяет согласно изобретению придать форме применения сопротивление разрушению по меньшей мере 400 Н, предпочтительно по меньшей мере 420 Н, более предпочтительно по меньшей мере 440 Н, особенно предпочтительно по меньшей мере 460 Н, наиболее предпочтительно 480 Н, прежде всего по меньшей мере 500 Н (сопротивление разрушению измеряют по описанной ниже методике, а предпочтительным согласно изобретению методом определения сопротивления разрушению является модификация метода, описанного в Европейской фармакопее, издание 5.0, с.235, раздел 2.9.8, и озаглавленного "Resistance to Crushing of Tablets" ("Сопротивление таблеток разрушению")). Таким путем удается эффективно воспрепятствовать дроблению, например, измельчению в порошок, лекарственной формы обычными, соответственно подручными средствами.

Под дроблением или измельчением лекарственной формы согласно настоящему изобретению подразумевается ее измельчение до порошкообразного состояния с помощью обычных, имеющихся в распоряжении подручных средств, таких, например, как ступка и пестик, молоток, колотушка или иные обиходные средства, позволяющие с приложением соответствующего усилия измельчать твердые материалы в порошок, и прежде всего также с помощью специально разработанных для этой цели устройств (измельчителей таблеток), при этом доля возможно образующихся при подобном измельчении мелких фракций (частиц с размером 0,3 мм и менее) не должна превышать 5 мас.%.

Тем самым предлагаемая в изобретении лекарственная форма пригодна для предотвращения передозировки физиологически активных веществ, прежде всего пищевых добавок и лекарственных веществ, выпускаемых в виде дюрантных препаратов. При этом можно отказаться от включения в состав предлагаемой в изобретении лекарственной формы противодействующих средств, раздражающих веществ и иных средств аналогичного назначения. Наряду с предотвращением передозировки физиологически активных веществ и связанных с ней рисков для пациента предлагаемые в изобретении лекарственные формы сохраняют, кроме того, все остальные преимущества дюрантного препарата, в качестве примера которых можно назвать равномерное высвобождение из них физиологически активных веществ на протяжении более максимум на ±7,5%, особенно предпочтительно максимум на ±5,0%, наиболее предпочтительно максимум на ±2,5%, прежде всего максимум на ±1,0%.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма отличается далее сравнительно однородным распределением физиологически активного вещества (А) по ее объему. В предпочтительном варианте количества компонента (А) в двух частях лекарственной формы объемом по 1,0 мм³ различаются между собой максимум на ±10%, более предпочтительно максимум на ±7,5%, особенно предпочтительно максимум на ±5,0%, наиболее предпочтительно максимум на ±2,5%, прежде всего максимум на ±1,0%.

Общая масса предлагаемой в изобретении лекарственной формы предпочтительно должна составлять от 0,01 до 1,5 г, более предпочтительно от 0,05 до 1,2 г, особенно предпочтительно от 0,1 до 1,0 г, наиболее предпочтительно от 0,2 до 0,9 г, прежде всего от 0,25 до 0,8 г.

В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма содержит по меньшей мере полимер (В), выбранный из группы, включающей полиалкиленоксид, предпочтительно полиметиленоксид, полиэтиленоксид или полипропиленоксид, полиэтилен, полипропилен, поливинилхлорид, поликарбонат, полистирол, полиакрилат, полимерную жирную гидроксикислоту, такую, например, как сополимер 3-гидроксибутирата и 3-гидроксивалерата (Biopol^®), полимерную гидроксивалериановую кислоту, поликапролактон, поливиниловый спирт, полиэфирамид, полиэтиленсукцинат, полилактон, полигликолид, полиуретан, поливинилпирролидон, полиамид, полилактид, полиацеталь (например, полисахариды, необязательно с модифицированными боковыми цепями), полилактидгликолид, полилактон, полигликолид, сложный полиортоэфир, полиангидрид, блоксополимер полиэтиленгликоля и полибутилентерефталата (Polyactive^®), полиангидрид (полифепросан, Polifeprosan), их сополимеры и смеси по меньшей мере двух указанных полимеров.

Предпочтительны высокомолекулярные термопластичные полиалкиленоксиды, прежде всего полиэтиленоксид, полипропиленоксид или их (блок-)сополимеры. Особенно предпочтительны высокомолекулярные полиалкиленоксиды, прежде всего полиэтиленоксиды, с молекулярной массой, предпочтительно среднемассовой молекулярной массой (M_w) или средневязкостной молекулярной массой (М_η), по меньшей мере 0,5×10⁶ г/моль, длительного периода времени и которые не столь просто изменить в худшую сторону.

Для придания предлагаемой в изобретении форме применения необходимого сопротивления разрушению используют по меньшей мере один синтетический или природный полимер (В), присутствием которого в основном и обусловлено повышенное сопротивление лекарственной формы разрушению. Сопротивление лекарственной формы разрушению, измеряемое в соответствии с представленной ниже в настоящем описании методикой, составляет по меньшей мере 400 Н, предпочтительно по меньшей мере 420 Н, более предпочтительно по меньшей мере 440 Н, особенно предпочтительно по меньшей мере 460 Н, наиболее предпочтительно по меньшей мере 480 Н, прежде всего по меньшей мере 500 Н. В одном из предпочтительных вариантов сопротивление лекарственной формы разрушению составляет по меньшей мере 500 Н, предпочтительно по меньшей мере 600 Н, более предпочтительно по меньшей мере 700 Н, преимущественно по меньшей мере 800 Н, особенно предпочтительно по меньшей мере 900 Н, наиболее предпочтительно по меньшей мере 1000 Н, прежде всего по меньшей мере 1100 Н.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма наряду со своим повышенным сопротивлением разрушению в предпочтительном варианте отличается также наличием у нее других механических свойств, например, своей твердостью, ударной вязкостью, сопротивлением по отскоку и/или своим модулем упругости, которые при определенных условиях сохраняются даже при низких температурах (например, при температурах ниже -24°С или ниже -40°С либо при охлаждении в жидком азоте).

В одном из предпочтительных вариантов предлагаемая в изобретении лекарственная форма обладает плотностью по меньшей мере 0,80 или по меньшей мере 0,85 г/см³, предпочтительно по меньшей мере 0,90 или по меньшей мере 0,95 г/см³, особенно предпочтительно по меньшей мере 1,00, по меньшей мере 1,05 или по меньшей мере 1,10 г/см³, наиболее предпочтительно плотностью в пределах от 0,80 до 1,35 г/см³, прежде всего от 0,95 до 1,25 г/см³.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма отличается сравнительно однородным распределением плотности по ее объему. В предпочтительном варианте показатели плотности двух частей лекарственной формы объемом по 1,0 мм³ различаются между собой максимум на ±10%, более предпочтительно предпочтительно по меньшей мере 1,0×10⁶ г/моль, более предпочтительно по меньшей мере 2,5×10⁶ г/моль, особенно предпочтительно по меньшей мере 5,0×10⁶ г/моль, наиболее предпочтительно по меньшей мере 7,5×10⁵ г/моль или 7,5×10⁶ г/моль, прежде всего по меньшей мере 10×10⁶ г/моль, предпочтительно от 1,0×10⁶ до 15×10⁶ г/моль. Соответствующие методы определения молекулярной массы M_w, соответственно М_η хорошо известны. Молекулярную массу М_η предпочтительно определять путем реологических измерений, а молекулярную массу M_w - путем гельпроникающей хроматографии (ГПХ) на приемлемых фазах.

Вязкость полимеров (В) при 25°С при измерении на 5%-ном по массе водном растворе полимера с помощью вискозиметра Брукфилда, модель RVF (шпиндель №2, скорость вращения 2 об/мин), предпочтительно должна составлять от 4500 до 176000 мПа·с (сП), при измерении на 2%-ном по массе водном растворе полимера с помощью указанного вискозиметра (но с использованием шпинделя №1, соответственно 3 при скорости его вращения 10 об/мин) должна составлять от 400 до 4000 мПа·с (сП), соответственно при измерении на 1%-ном по массе водном растворе полимера с помощью указанного вискозиметра (но с использованием шпинделя №2 при скорости его вращения 2 об/мин) должна составлять от 1650 до 10000 мПа·с (сП).

Для приготовления предлагаемой в изобретении лекарственной формы полимер (В) предпочтительно использовать в виде порошка. Он может быть растворимым в воде.

Полимер (В) предпочтительно использовать в количестве по меньшей мере 20 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 30 мас.%, особенно предпочтительно по меньшей мере 40 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 50 мас.%, прежде всего по меньшей мере 60 мас.%, в пересчете на всю массу лекарственной формы. В одном из предпочтительных вариантов полимер используют в количестве от 20 до 49 мас.% в пересчете на всю массу лекарственной формы.

Одна предлагаемая в изобретении лекарственная форма пригодна для введения в организм в ее составе нескольких физиологически активных веществ (А). Предпочтительно, однако, включать в состав лекарственной формы только одно определенное физиологически активное вещество (А), предпочтительно пищевую добавку или лекарственное вещество (фармацевтическое действующее вещество).

Массовая доля физиологически активного вещества (А) в пересчете на всю массу предлагаемой в изобретении лекарственной формы предпочтительно должна составлять от 0,01 до 95 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 80 мас.%, особенно предпочтительно от 1,0 до 70 мас.%, наиболее предпочтительно от 5,0 до 60 мас.%, прежде всего от 10 до 50 мас.%. В одном из предпочтительных вариантов массовая доля физиологически активного вещества в предлагаемой в изобретении форме применения превышает 20 мас.%.

В одном из предпочтительных вариантов предлагаемая в изобретении лекарственная форма не содержит обладающее психотропным действием вещество. Специалистам в данной области хорошо известно, какие именно вещества обладают психотропным действием. Психотропным действием, т.е. специфическим действием на психические функции, обычно обладают вещества, влияющие на психические процессы. Тем самым вещества с психотропным действием могут влиять на настроение, оказывая на него либо повышающее, либо понижающее действие. В контексте настоящего описания к веществам с психотропным действием относятся прежде всего опиоиды, стимуляторы, транквилизаторы (барбитураты и бензодиазепины) и другие наркотические средства. В предпочтительном варианте под веществами с психотропным действием подразумеваются вещества, при введении которых в организм прежде всего не по назначению (главным образом в немедицинских целях) ускоряется по сравнению с их приемом внутрь по прямому назначению поступление ("приток") действующего вещества в организм с достижением требуемого результата, а именно: наступлением так называемого быстрого "прихода" или "кайфа". Подобное быстрое наступление "кайфа" достигается, например, при назальном введении, т.е. при нюханье, измельченной в порошок лекарственной формы, содержащей вещество с психотропным действием. Под веществами с психотропным действием предпочтительно подразумеваются те вещества, которые (в соответствующей дозировке, при содержании в соответствующей форме применения и при введении в организм соответствующим путем) оказывают на умственную деятельность человека и/или на восприятие им действительности такое воздействие, которым в принципе обусловлена возможность их употребления не в медицинских целях.

Ниже перечислены некоторые опиаты, опиоиды, транквилизаторы или иные наркотические средства, которые представляют собой вещества с психотропным действием и которые поэтому предпочтительно не включать в состав предлагаемой в изобретении лекарственной формы: алфентанил, аллобарбитал, аллилпродин, альфапродин, альпразолам, амфепрамон, амфетамин, амфетаминил, амобарбитал, анилеридин, апокодеин, барбитал, бемидон, бензилморфин, безитрамид, бромазепам, бротизолам, бупренорфин, бутобарбитал, буторфанол, камазепам, карфентанил, катин/D-норпсевдоэфедрин, хлордиазепоксид, клобазам, клофеданол, клоназепам, клонитазен, клоразепат, клотиазепам, клоксазолам, кокаин, кодеин, циклобарбитал, циклорфан, ципренорфин, делоразепам, дезоморфин, декстроморамид, декстропропоксифен, дезоцин, диампромид, диаморфон, диазепам, дигидрокодеин, дигидроморфин, дигидроморфон, дименоксадол, димефетамол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, дронабинол, эптазоцин, эстазолам, этогептазин, этилметилтиамбутен, этиллофлазепат, этилморфин, этонитазен, эторфин, фенкамфамин, фенетиллин, фенпипрамид, фенпропорекс, фентанил, флудиазепам, флунитразепам, флуразепам, галазепам, галоксазолам, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, гидроксиметилморфинан, кетазолам, кетобемидон, левацетилметадол (ЛААМ), левометадон, леворфанол, левофенацилморфан, левоксемацин, лофентанил, лопразолам, лоразепам, лорметазепам, мазиндол, медазепам, мефенорекс, мепередин, мепробамат, метапон, мептазинол, метазоцин, метилморфин, метамфетамин, метадон, метаквалон, 3-метилфентанил, 4-метилфентанил, метилфенидат, метилфенобарбитал, метиприлон, метопон, мидазолам, модафинил, морфин, мирофин, набилон, нальбуфен, налорфин, нарцеин, никоморфин, ниметазепам, нитразепам, нордазепам, норлеворфанол, норметадон, норморфин, норпипанон, опий, оксазепам, оксазолам, оксикодон, оксиморфон, Papaver somniferum (мак снотворный), папаверетум, пернолин, пентазоцин, пентобарбитал, петидин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, фолкодеин, фенметразин, фенобарбитал, фентермин, пиназепам, пипрадрол, пиритрамид, празепам, профадол, прогептазин, промедол, проперидин, пропоксифен, ремифентанил, секбутабарбитал, секобарбитал, суфентанил, темазепам, тетразепам, тилидин (цис и транс), трамадол, триазолам, винилбитал, N-(1-метил-2-пиперидиноэтил)-N-(2-пиридил)пропионамид, (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол, (1R,2R,4S)-2-(диметиламино)метил-4-(n-фторбензилокси)-1 -(м-метоксифенил)никлогексанол, (1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенол, (1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол, (2R,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол, (1RS,3RS,6RS)-6-диметиламинометил-1 -(3-метоксифенил)циклогексан-1,3-диол, предпочтительно в виде рацемата, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенил-2-(4-изобутилфенил)пропионат, 3-(2-диметиламинометил-1 -гидроксициклогексил)фенил-2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропионат, 3-(2-диметиламинометилциклогекс-1 -енил)-фенил 2-(4-изобутил-фенил)-пропионат, 3-(2-диметиламинометилциклогекс-1-енил)фенил-2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропионат, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-2-ацетокси-4-трифторометилбензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1 -гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-2-гидрокси-4-трифторометилбен