Ингибиторы металло- -лактамазы

Ингибиторы металло- -лактамазы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки к созданию изобретения

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к ингибитору металло-β-лактамазы, включающему соединение малеиновой кислоты в качестве эффективного ингредиента, и, более конкретно, оно относится к фармацевтической композиции для улучшения эффективности против резистентных бактерий, продуцирующих металло-β-лактамазу, в комбинации с β-лактамовыми антибиотиками для терапии бактериальной инфекции у животного или человека, и к способу лечения бактериальных инфекций.

Уровень техники

β-Лактамаза играет важную роль в приобретении резистентности к β-лактамовым антибиотикам у бактерий. В частности, это относится к металло-β-лактамазам, которые содержат цинк в активном центре и демонстрируют широкие диапазоны специфичностей к субстратам, вследствие того, что металло-β-лактамазы также гидролизуют карбапенемовые антибиотики, которые являются относительно устойчивыми к серин-β-лактамазе. Фактически бактерии, продуцирующие металло-β-лактамазу, представляют собой угрозу клинически важным фармацевтическим β-лактамовым препаратам вследствие приобретения резистентности к таким фармацевтическим препаратам. Металло-β-лактамазы были подтверждены в различных бактериальных штаммах, таких как Bacillus cereus, Bacteriocides fragilis, Escherichia coli, Aeromonas hydrophila, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia, Shigella flexneri, Alcaligenes xylosoxidans, Legionella gormanii, Chryseobacterium meningosepticum, Chryseobacterium indologenes, Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii и Enterobacter cloacae. В частности, Pseudomonas aeruginosa вызывает серьезную проблему из-за выраженной множественной лекарственной резистентности. Клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам, которые используются в настоящее время как ингибиторы β-лактамазы, эффективны против серин-β-лактамазы, имеющей серин в качестве активного центра, но эти лекарственные средства не оказывают ингибирующего действия на металло-β-лактамазы.

Поэтому ингибиторы металло-β-лактамазы все более и более востребованы, чтобы восстановить эффективность β-лактамовых антибиотиков, таких как имипенем, против резистентных бактерий, продуцирующих металло-β-лактамазу.

С тех пор как металло-β-лактамаза, кодируемая трансмиссивной плазмидой, была впервые упомянута в Pseudomonas aeruginosa, о многих соединениях сообщилось как об имеющих металло-β-лактамаза-ингибирующую активность. В WО 98/17639, WO 97/30027, WO 98/40056, WО 98/39311 и WO 97/10225 были описаны некоторые β-тиопропионил-аминокислотные производные вместе с их применениями в качестве ингибитора против металло-β-лактамазы. Кроме того, в нескольких источниках раскрыты тиолы и тиоэфиры как ингибиторы металло-β-лактамазы (Biol. Pharm. Bull. 1997, 20, 1136; FEMS Microbiology Letters 1997, 157, 171; Antimicrob. Agents Chemother. 1997, 41, 135; Chem. Commun. 1998, 1609; Biochem. J. 1998, 331, 703; WO 00/076962). Кроме того, раскрыты соединения янтарной кислоты как ингибиторы металло-β-лактамазы в WO 01/030148 и WO 01/030149. Кроме того, имеются литературные источники, в которых описаны общие ситуации на различных соединениях-ингибиторах металло-β-лактамазы и бактериях, продуцирующих металло-β-лактамазу (Clin. Microbiol. Rev. 2005, 18, 306). Однако ни в одном из документов, описанных выше, не раскрыты и не предлагаются производные малеиновой кислоты как соединения согласно настоящему изобретению.

Для получения эффекта используемых в клинической практике ингибиторов металло-β-лактамазы против резистентных бактерий, продуцирующих металло-β-лактамазу, основным является восстановление эффективности в комбинации с β-лактамовыми антибиотиками. Однако до настоящего времени не был описан такой комбинированный эффект против видов бактерий, включая Pseudomonas aeruginosa, которые являются важными в медицинской области. В настоящее время не существует ингибитора металло-β-лактамазы, который был бы эффективным в отношении инфекций человека и животных.

Относительно производных малеиновой кислоты, диметилмалеат был раскрыт в выложенной публикации патента Японии 57-207245, диметилмалеат и диэтилмалеат, то есть соединения, имеющие общую формулу (I), в которой M¹ обозначает атом водорода, и т.п., были раскрыты в Acta Chem. Scand., 1964, 18, 1276, и 3-метил-2-тетрадеканилмалеат был раскрыт в патентной публикации Японии 7-91213. Однако соли или сложные эфиры, имеющие группу этих производных, которая может быть гидролизована in vivo, не были описаны.

Кроме того, в Bioorg. Med. Chem., 2000, 8, 571, раскрыт 2-гидроксиметил-3-тетрадеканилмалеат, но не другой 2-гидроксиметил-3-(низший)алкилмалеат. Кроме того, в J. Chem. Soc., 1955, 77, 6702, раскрыта дикарбоновая кислота, имеющая циклическую алкильную группу в боковой цепи, которые являются монозамещенными производными фумарата, но не производными малеата. В J. Org. Chem., 1984, 49, 1985, раскрыты производные малеиновой кислоты, одно из которых имеет алкилтио заместитель, а другое имеет алкенильную группу. В WO 91/08775 и Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3869, описаны сложные эфиры малеиновой кислоты, монозамещенные алкоксигруппой, но соответствующая карбоновая кислота, то есть соединение, имеющее общую формулу (I), в которой M¹ обозначает атом водорода, или ее соль не была раскрыта в этих источниках. В дополнение, соединение, имеющее дигидрофуранильную группу, было описано в Nord. Pulp Pap. Res. J., 1994, 9, 84, а соединение, имеющее пиридиниевую группу, было описано в Angew. Chem., 1990, 102, 1164, однако металло-β-лактамаза-ингибирующая активность там не указана.

Сущность изобретения

Соответственно объектом настоящего изобретения является новый ингибитор металло-β-лактамазы, который действует как лекарственное средство для ингибирования инактивации β-лактамовых антибиотиков и восстановления антибактериальных активностей.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что малеатные производные и их фармакологически приемлемые соли имеют ингибирующее действие против металло-β-лактамазы. Кроме того, было обнаружено, что эти соединения эффективны для восстановления активностей β-лактамовых антибиотиков против бактерий, продуцирующих металло-β-лактамазу. Настоящее изобретение основано на таких открытиях.

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к ингибитору металло-β-лактамазы, который включает соединение, представленное следующей формулой (I), или его соль, или сольват:

в которой

R¹ обозначает C_2-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, гидроксиметил, -C_1-3-алкиленфенил, -C_0-1-алкиленгетероцикл, -O-C_1-6-алкил или -S-C_1-6-алкил, которые могут быть замещены,

R² обозначает C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, гидроксиметил, -C_1-3-алкиленфенил, -C_0-1-алкиленгетероцикл, -O-C_1-6-алкил или -S-C_1-6-алкил, которые могут быть замещены,

каждый M¹ независимо обозначает атом водорода, фармацевтически приемлемый катион или фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo.

β-Лактамовые антибиотики обычно вводят совместно или последовательно с соединением, представленным общей формулой (I), или его солью, или сольватом.

Кроме того, согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ингибитор металло-β-лактамазы, β-лактамовый антибиотик и, в случае необходимости, фармацевтически приемлемый носитель.

Кроме того, согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения бактериальных инфекций, который включает совместное введение β-лактамового антибиотика и ингибитора металло-β-лактамазы, определенного выше.

Кроме того, согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (II), или к его соли, или сольвату:

в которой

R³ обозначает C_1-6-алкил или C_3-7-циклоалкил, которые могут быть замещены, при условии, что когда R³ обозначает прямой C_1-2-алкил, он имеет по меньшей мере один заместитель,

R⁴ обозначает C_1-6-алкил или C_3-7-циклоалкил, которые могут быть замещены,

каждый M² независимо обозначает атом водорода, фармацевтически приемлемый катион или фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo.

Кроме того, согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей общей формулой (III), или к его соли, или сольвату:

в которой

R⁵ обозначает этил,

R⁶ обозначает прямой C_1-3-алкил,

каждый M³ независимо обозначает фармацевтически приемлемый катион или фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo.

Кроме того, согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей общей формулой (IV), или к его соли, или сольвату:

в которой

R⁷ обозначает C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, -C_1-3-алкиленфенил, -C₁-алкилен-кольцо A, -O-C_1-6-алкил или -S-C_1-6-алкил, которые могут быть замещены,

R⁸ обозначает -C_1-3-алкиленфенил, -C_0-1-алкилен-кольцо A, -O-C_1-6-алкил или -S-C_1-6-алкил, которые могут быть замещены,

кольцо A обозначает пяти-десятичленное моно- или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы,

каждый M⁴ независимо обозначает атом водорода, фармацевтически приемлемый катион или фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo, при условии, что, когда R⁷ обозначает C_1-6-алкил, R⁸ исключает дигидрофуран.

Кроме того, согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей общей формулой (V), или к его соли, или сольвату:

в которой

R⁹ обозначает C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, -C_1-3-алкиленфенил, -C_0-1-алкилен-кольцо B, -O-C_1-6-алкил или -S-C_1-6-алкил, которые могут быть замещены,

R¹⁰ обозначает -C_1-3-алкиленфенил, -C_0-1-алкилен-кольцо B, -O-C_1-6-алкил или -S-C_1-6-алкил, которые могут быть замещены,

кольцо B обозначает пиридин, пиперидин или тетрагидропиран,

каждый M⁵ независимо обозначает атом водорода, фармацевтически приемлемый катион или фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo, при условии, что случай, когда R⁹ обозначает пиридиний, исключен.

Подробное описание изобретения

Определения

Если не указано иное, термины "C_1-6", "C_2-6", "C_3-7", "C_1-3", "C_0-1", "C_2-3", "C₁" и т.п. обозначают число атомов углерода, и, например, "C_1-6-алкил" обозначает алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода. Также C₀ обозначает связь. «Низший» предпочтительно обозначает C_1-6, и в случае циклической группы это предпочтительно означает C_3-7.

Термин "атом галогена" обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

Термин "гетероатом" обозначает атом азота, атом кислорода или атом серы.

В рамках изобретения термины "алкильная группа" или "алкоксигруппа" как группа или как часть группы предпочтительно означают прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода. Примеры "алкила" включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, изопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил и т.п. Примеры "алкокси" включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, нeoпентилокси, изопентилокси, трет-пентилокси, н-гексилокси, изогексилокси и т.п. Кроме того, термин «низший алкил» предпочтительно означает C_1-6-алкил, как определено выше.

В рамках изобретения термин "циклоалкильная группа" как группа или как часть группы предпочтительно означает моноциклическую алкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода. Примеры "циклоалкила" включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Кроме того, термин «низший циклоалкил» предпочтительно означает C_3-7-циклоалкил, как определено выше.

В рамках изобретения термин "алкилен" как группа или часть группы предпочтительно означает алкилен, имеющий 1-3 атома углерода. Примеры "алкилена" включают метилен, этилен, пропилен и т.п.

В рамках изобретения термин "гетероциклическое кольцо" включает пяти-четырнадцатичленное моно- - трициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранные из атомов азота, кислорода и серы, более предпочтительно пяти-десятичленное моно- - бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Предпочтительные примеры включают тетрагидрофуран, фуран, пирролидин, пиперидин, пиразолидин, имидазолидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, пиррол, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, пиразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазол, тетразол, тиадиазол, азетидин, тиазолин, хинуклидин, триазин, изобензофуран, индол, индолизин, хромен, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, пурин, птеридин и т.п.

Термин "арил" означает предпочтительно ароматические кольца, такие как фенил, замещенный фенил и т.п., а также конденсированные кольца, такие как нафтил, фенантренил, флуоренил, антрил и т.п. Предпочтительные арильные группы включают фенил, нафтил и флуоренил.

В рамках изобретения термин "который может быть замещен" обозначает тот, который может быть замещен предпочтительно 1-6 заместителями, более предпочтительно 1-3 заместителя, и термин "заместители" включает гидроксильную группу, тиоловую группу, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, S-C_1-6-алкил, амино, монозамещенную аминогруппу, дизамещенную аминогруппу, амидную группу, гуанидильную группу, N-замещенную амидную группу, N,N-дизамещенную амидную группу, атом галогена, карбоксильную группу, фенил, замещенный фенил, C_1-6-алкилкарбонил, гетероцикл, гетероциклическую карбонильную группу и т.п., и фенильные группы могут быть конденсированы. Предпочтительные замещенные группы включают гидроксильную группу, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, аминогруппу, монозамещенную аминогруппу, дизамещенную аминогруппу, амидную группу, гуанидильную группу, N-замещенную амидную группу, N,N-дизамещенную амидную группу, атом галогена, карбоксильную группу, фенил, который может быть конденсирован, замещенный фенил, C_1-6-алкилкарбонил, гетероцикл и гетероциклическую карбонильную группу.

"Заместители", описанные выше, включая C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, S-C_1-6-алкил и C_1-6-алкилкарбонил, а также алкильная группа и алкоксигруппа как часть группы имеют те же самые значения, как описано выше. Кроме того, атом галогена имеет то же самое значение, как описано выше. C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, S-C_1-6-алкил и C_1-6-алкилкарбонил могут быть дополнительно замещены "заместителями", описанными выше. Прежде всего, C_1-6-алкил и C_1-6-алкокси могут быть замещены гидроксильной группой, аминогруппой, монозамещенной аминогруппой, дизамещенной аминогруппой, амидной группой, гуанидильной группой, N-замещенной амидной группой, N,N-дизамещенной амидной группой, карбоксильной группой, гетероциклом, фенильной группой, замещенной фенильной группой и т.п.

Когда "заместители", описанные выше, представляют собой карбоксильную группу или группу, имеющую карбоксильную группу как часть группы, карбоксильная группа может быть фармацевтически приемлемым катионом или фармацевтически приемлемой группой, которая может быть гидролизована in vivo, и предпочтительно включает соль натрия или соль калия.

Термин "замещенный" в монозамещенной аминогруппе, дизамещенной аминогруппе, амидной группе, N-замещенной амидной группе, N,N-дизамещенной амидной группе, замещенной фенильной группе и подобных "заместителях", описанных выше, означает, что эти группы предпочтительно имеют "заместители", описанные выше.

Гетероцикл и гетероцикл в гетероциклической карбонильной группе "заместителей" имеют те же самые значения, как "гетероцикл", описанный выше.

Предпочтительные примеры гетероциклической карбонильной группы включают морфолилкарбонил, пиперазилкарбонил, пиперидилкарбонил и т.п., предпочтительно морфолил-4-илкарбонил, пиперазин-4-илкарбонил, (4-гидроксипиперазин)-1-илкарбонил и т.п.

Ингибитор металло-β-лактамазы, включающий соединение, представленное общей формулой (I)

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к ингибитору металло-β-лактамазы, включающему соединение, представленное общей формулой (I), или к его соли, или сольвату.

Соединение, представленное общей формулой (I), имеет металло-β-лактамаза-ингибирующее действие, и это соединение также может использоваться как ингибитор металло-β-лактамазы.

Как описано выше, металло-β-лактамаза гидролизует многие β-лактамовые антибиотики и инактивирует их эффективность. Следовательно, активности β-лактамовых антибиотиков могут быть восстановлены комбинацией соединения, представленного общей формулой (I), с этими антибиотиками.

Соединение, представленное общей формулой (I), может использоваться как таковое в качестве ингибитора металло-β-лактамазы или может предпочтительно использоваться в форме фармацевтической композиции, описанной ниже, в комбинации с носителем и, кроме того, с β-лактамовыми антибиотиками.

Термин "C_2-6-алкил", представленный R¹, может быть прямой или разветвленной цепью, предпочтительно C_2-4-алкильной группой, такой как этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, изопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил и т.п., более предпочтительно этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Алкил может быть замещен, и заместитель включает "заместители", описанные выше, и более предпочтительно гидроксильную группу, тиоловую группу, аминогруппу и атом галогена.

Термин "C_1-6-алкил", представленный R², может быть прямой или разветвленной цепью, предпочтительно C_1-4-алкильной группой, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, изопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил и т.п., более предпочтительно метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Эти алкильные группы могут быть замещены, и заместитель включает "заместители", описанные выше, и более предпочтительно тиоловую группу, аминогруппу и атом галогена.

Термин "С_3-7-циклоалкил", представленный R¹ или R², предпочтительно включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п., более предпочтительно циклопентил, циклогексил и циклогептил. С_3-7-циклоалкил может быть замещен, и заместитель включает "заместитель", описанный выше, и более предпочтительно гидроксильную группу, тиоловую группу, C_1-6-алкильную группу, аминогруппу и атом галогена.

Кроме того, С_3-7-циклоалкил может быть конденсирован с другими кольцами, такими как арил, предпочтительно фенил.

-C_1-3-алкиленфенил, представленный R¹ или R², включает бензил, фенетил, фенилпропил и т.п. Фенильная группа -C_1-3-алкиленфенила может быть замещена, и заместитель включает "заместитель", описанный выше, и более предпочтительно гидроксильную группу; C_1-6-алкильную группу; -COOM, где М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион; -СО-NR²²R²³, где R²² и R²³, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или C_1-6-алкил, предпочтительно C_1-4-алкил, более предпочтительно C_1-2-алкил, причем алкил может быть дополнительно замещен аминокарбонильной группой, или R²² и R²³, вместе с атомом азота, с которым R²² и R²³ соединены, могут образовывать пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее 1-2 атома кислорода или азота, предпочтительно морфонил, пиперазил или пиперидил, и гетероцикл, в частности пиперидил, может быть замещен гидроксильной группой или C_1-6-алканоилоксигруппой; -O-R²⁴, где R²⁴ обозначает C_1-6-алкил, предпочтительно C_1-4-алкил, причем алкил может быть замещен, и заместитель включает -COOM, где М обозначает атом водорода, C_1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, аминокарбонил, аминогруппу, гуанидиногруппу, или пяти- или шестичленный ненасыщенный гетероцикл, имеющий 1-2 атома азота, предпочтительно имидазол; пяти- или шестичленный насыщенный гетероцикл, имеющий 1-2 атома азота, предпочтительно пирролидин; и гидроксиметил.

Термин "-C_0-1-алкиленгетероцикл", представленный R¹ или R², означает -связь-гетероцикл или -метилен-гетероцикл, и "гетероцикл" имеет то же самое значение, как описано выше, и предпочтительно включает пяти-десятичленное моно- или бициклический гетероцикл, имеющий 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы, более предпочтительно пяти- или шестичленный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, имеющий один атом азота или кислорода. Частные примеры "гетероцикла" включают тетрагидрофуран, фуран, пирролидин, пиперидин, пиразолидин, имидазолидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, пиррол, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, пиразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазол, тетразол, тиадиазол, азетидин, тиазолин, хинуклидин, триазин, изобензофуран, индол, индолизин, хромен, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, пурин, птеридин и т.п. Связь или метиленовая группа могут быть связаны с любыми атомами на гетероцикле. Один или более атомов водорода на гетероцикле -C_0-1-алкиленгетероцикла могут быть замещены, и заместитель включает "заместители", описанные выше, более предпочтительно гидроксильную группу, тиоловую группу, C_1-6-алкильную группу, аминогруппу и атом галогена.

Термин "-O-C_1-6-алкил", представленный R¹ или R², означает прямой, разветвленный или циклический C_1-6-алкокси, предпочтительно -O-C_1-4-алкил, включая метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п., более предпочтительно метокси, этокси, пропокси, изопропокси, трет-бутокси и т.п. Часть этой алкильной группы может быть замещена, и заместитель включает "заместители", описанные выше, более предпочтительно гидроксильную группу, тиоловую группу, C_1-6-алкил, аминогруппу, атом галогена и фенил.

Термин "-S-C_1-6-алкил", представленный R¹ или R², подразумевает прямую, разветвленную или циклическую C_1-6-алкилтиогруппу, предпочтительно -S-C_1-4-алкил, включая метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и т.п., более предпочтительно метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, трет-бутилтио и т.п. Часть этой алкильной группы может быть замещена, и заместитель включает "заместители", описанные выше, более предпочтительно гидроксильную группу, тиоловую группу, C_1-6-алкил, аминогруппу, атом галогена и фенил.

M¹ обозначает атом водорода, фармацевтически приемлемый катион или фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo.

Термин "фармацевтически приемлемый катион" обозначает катион, который может образовывать соль с одним или обеими из карбоксильных групп общей формулы (I), и включает, например, щелочные металлы, щелочноземельные металлы, аммоний, органические основания и т.п., предпочтительно литий, натрий, калий, магний, кальций, аммоний, этаноламин, триэтаноламин, триметиламин, триэтиламин, диизопропиламин и т.п.

Термин "фармацевтически приемлемая группа, которая может быть гидролизована in vivo", обозначает удаляемую группу, которая связана с одной или обеими из карбоксильных групп общей формулы (I) и обозначает группу, которая может метаболизироваться in vivo, гидролизована и удалена с образованием карбоксильной группы.

"Фармацевтически приемлемая группа, которая может быть гидролизована in vivo" в соединении, представленном общей формулой (I), предпочтительно представляет собой сложноэфирную группу и включает обычно используемые группы, например низший алкил, низший алкенил, низший алкилкарбонилокси-низший алкил, низший циклоалкилкарбонилокси-низший алкил, низший циклоалкилметилкарбонилокси-низший алкил, низший алкенилкарбонилокси-низший алкил, арилкарбонилокси-низший алкил, тетрагидрофуранилкарбонилоксиметил, низший алкокси-низший алкил, низший алкокси низший алкокси-низший алкил, арилметилокси-низший алкил, арилметилокси низший алкокси-низший алкил, низший алкоксикарбонилокси-низший алкил, низший алкоксикарбонилокси-низший алкокси, низший циклоалкоксикарбонилокси-низший алкил, низший циклоалкилметоксикарбонилокси-низший алкил, арилокискарбонилокси-низший алкил, 3-фталидил, который может иметь заместители на ароматическом кольце, 2-(3-фталидилиден)этил, который может иметь заместители на ароматическом кольце, 2-оксотетрагидрофуран-5-ил, моно(низший алкил)аминокарбонилоксиметил, ди(низший алкил)аминокарбонилоксиметил, 2-оксо-5-(низший алкил)-1,3-диоксолен-4-илметил, пиперидинилкарбонилокси-низший алкил, который может быть замещен, низший алкил-низший циклоалкиламинокарбонилокси-низший алкил и т.п.

"Фармацевтически приемлемая группа, которая может быть гидролизована in vivo" предпочтительно включает метил, этил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил, ацетоксиметил, 1-(изопропилоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, пивалоилоксиметил, циклогексилоксикарбонилоксиметил, 1-(изобутилоксикарбонилокси)этил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)-2-метилпропан-1-ил, изобутилоксикарбонилоксиметил, изопропилоксикарбонилоксиметил, изобутирилоксиметил, (пентан-1-ил)оксикарбонилоксиметил, (бутан-1-ил)оксикарбонилоксиметил, (1-этилпропан-1-ил)оксикарбонилоксиметил, изопентилоксикарбонилоксиметил, (пропан-1-ил)оксиметил, этоксикарбонилоксиметил, неопентилоксикарбонилоксиметил, метоксикарбонилоксиметил, циклопентилоксикарбонилоксиметил, трет-бутоксикарбонилоксиметил, фталидил, 1-(метоксикарбонилокси)этил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этил, (тетрагидропиран-4-ил)оксикарбонилоксиметил, 1-(неопентилоксикарбонилокси)этил, (пиперидин-1-ил)карбонилоксиметил, аллил, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этил, (N,N-ди-н-пропиламино)карбонилоксиметил, фенилоксикарбонилоксиметил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (цис-2,6-диметилпиперидин-1-ил)карбонилоксиметил, N,N-ди-(бутан-1-ил)аминокарбонилоксиметил, гексан-1-ил, N-(гексан-1-ил)-N-метиламинокарбонилоксиметил, N,N-диизобутиламинокарбонилоксиметил, N,N-диизопропиламинокарбонилоксиметил, N-циклогексил-N-метиламинокарбонилоксиметил, N-пентан-1-иламинокарбонилоксиметил, N-циклогексил-N-этиламинокарбонилоксиметил, N-изобутил-N-изопропиламинокарбонилоксиметил, N-трет-бутил-N-этиламинокарбонилоксиметил, 1-[(цис-2,6-диметилпиперидин-1-ил)карбонилокси]этил, 1-(N,N-диизопропиламинокарбонилокси)этил, N-этил-N-изоамиламинокарбонилоксиметил и т.п.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения в общей формуле (I) R¹ обозначает C_2-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, гидроксиметил, бензил, фенетил, -C_0-1-алкилен-гетероцикл, где гетероцикл представляет собой тетрагидропиран, пиридин или пиперидин, -O-C_1-6-алкил или -S-C_1-6-алкил, которые могут быть замещены, R² обозначает C_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, гидроксиметил, бензил, фенетил, -C_0-1-алкилен-гетероцикл, где гетероцикл представляет собой тетрагидропиран, пиридин или пиперидин, -O-C_1-6-алкил или -S-C_1-6-алкил, которые могут быть замещены, M¹, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода, фармацевтически приемлемый катион или фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo.

В этом варианте осуществления "заместитель" имеет то же самое значение, как описано выше, и более предпочтительно включает гидроксильную группу, C_1-6-алкил, С_1-6-алкокси, карбоксильную группу, амидную группу, фенил, который может быть конденсирован с кольцом, гетероциклическую карбонильную группу, которая может быть замещена, например пиперидинeкарбонильную группу, ацилоксипиперидинкарбонильную группу, гидроксипиперидинкарбонильную группу, пиперазинкарбонильную группу, морфолинкарбонильную группу и т.п., гетероцикл-С_1-6-алкокси, такой как имидазолил-С_1-6-алкокси, гетероциклокси, такой как пирролидинокси, аминоксо-С_1-6-алкилкарбамоил, карбоксильную группу, амино-С_1-6-алкоксигруппу, гуанидильную группу, гуанидил-С_1-6-алкил, гуанидил-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкоксиоксо-С_1-6-алкокси и т.п.

M¹ могут быть одинаковыми или разными и обозначают атом водорода, фармацевтически приемлемый катион или фармацевтически приемлемую группу, которая может быть гидролизована in vivo.

"Фармацевтически приемлемый катион" предпочтительно включает литий, натрий, калий, магний, кальций, аммоний, этаноламин, триэтаноламин, триметиламин, триэтиламин, диизопропиламин и т.п.

"Фармацевтически приемлемая группа, которая может быть гидролизована in vivo" обозначает удаляемую группу, которая связана с одной или обеими из карбоксильных групп общей формулы (I) и представляет собой группу, которая может быть метаболизирована in vivo, гидролизована и удалена с образованием карбоксильной группы.

"Фармацевтически приемлемая группа, которая может быть гидролизована in vivo" в соединении, представленном общей формулой (I), предпочтительно представляет собой метил, этил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил, ацетоксиметил, 1-(изопропилоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, пивалоилоксиметил, циклогексилоксикарбонилоксиметил, 1-(изобутилоксикарбонилокси)этил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)-2-метилпропан-1-ил, изобутилоксикарбонилоксиметил, изопропилоксикарбонилоксиметил, изобутирилоксиметил, (пентан-1-ил)оксикарбонилоксиметил, (бутан-1-ил)оксикарбонилоксиметил, (1-этилпропан-1-ил)оксикарбонилоксиметил, изопентилоксикарбонилоксиметил, (пропан-1-ил)оксиметил, этоксикарбонилоксиметил, неопентилоксикарбонилоксиметил, метоксикарбонилоксиметил, циклопентилоксикарбонилоксиметил, трет-бутоксикарбонилоксиметил, фталидил, 1-(метоксикарбонилокси)этил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этил, (тетрагидропиран-4-ил)оксикарбонилоксиметил, 1-(неопентилоксикарбонилокси)этил, (пиперидин-1-ил)карбонилоксиметил, аллил, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этил, (N,N-ди-н-пропиламино)карбонилоксиметил, фенилоксикарбонилоксиметил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (цис-2,6-диметилпиперидин-1-ил)карбонилоксиметил, N,N-ди-(бутан-1-ил)аминокарбонилоксиметил, гексан-1-ил, N-(гексан-1-ил)-N-метиламинокарбонилоксиметил, N,N-диизобутиламинокарбонилоксиметил, N,N-диизопропиламинокарбонилоксиметил, N-циклогексил-N-метиламинокарбонилоксиметил, N-пентан-1-иламинокарбонилоксиметил, N-циклогексил-N-этиламинокарбонилоксиметил, N-изобутил-N-изопропиламинокарбонилоксиметил, N-трет-бутил-N-этиламинокарбонилоксиметил, 1-[(цис-2,6-диметилпиперидин-1-ил)карбонилокси]этил, 1-(N,N-диизопропиламинокарбонилокси)этил, N-этил-N-изоамиламинокарбонилоксиметил и т.п.

Предпочтительная группа соединений согласно настоящему изобретению включает группу соединений, в которых R¹ обозначает

С_2-6-алкил;

С_3-7-циклоалкил, который может быть замещен гидроксилом и может быть конденсирован с арилом, предпочтительно фенилом;

гидроксиметил;

C_1-3-алкиленфенил, в котором фенильная группа может быть замещена и заместитель включает гидроксильную группу, C_1-6-алкил, гидроксиметил, -СООМ, где М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион, -CO-NR²²R²³, где R²² и R²³, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или C_1-6-алкил, предпочтительно C_1-4-алкил, более предпочтительно С_1-2-алкил, причем алкил может быть дополнительно замещен аминокарбонильной группой, или R²² и R²³, вместе с атомом азота, с которым R²² и R²³ связаны, могут образовывать пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее 1-2 атома кислорода или азота, предпочтительно морфонил, пиперазил или пиперидил, и гетероцикл, в частности пиперидил, может быть замещен гидроксилом или C_1-6-алканоилоксигруппой, группу -O-R²⁴, где R²⁴ обозначает C_1-6-алкил, предпочтительно C_1-4-алкил, причем алкил может быть замещен и заместитель включает -СООМ, где М обозначает атом водорода, C_1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, аминокарбонил, аминогруппу, гуанидиногруппу, или пяти- или шестичленный ненасыщенный гетероцикл, имеющий 1-2 атома азота, предпочтительно имидазол, пяти- или шестичленный насыщенный гетероцикл, имеющий 1-2 атома азота, предпочтительно пирролидин;

-С_0-1-алкилен-гетероцикл, в котором гетероцикл обозначает пяти- или шестичленный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, включающий один атом азота или кислорода, и может быть замещен гидроксильной группой;

-O-С_1-6-алкил; или

-S-С_1-6-алкил, и

R² обозначает С_1-6-алкил;

С_3-7-циклоалкил, в котором кольцо может быть замещено гидроксильной группой и конденсировано с арилом, предпочтительно фенилом;

гидроксиметил;

-С_1-3-алкиленфенил, в котором фенильная группа может быть замещена и заместитель включает гидроксильную группу, С_1-6-алкил, гидроксиметил, -COOM, где М обозначают атом водорода или фармацевтически приемлемый катион, -СО-NR²²R²³, где R²² и R²³, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или С_1-6-алкил, предпочтительно C_1-4-алкил, более предпочтительно C_1-2-алкил, причем алкил может быть дополнительно замещен аминокарбонильной группой, или R²² и R²³, вместе с атомом азота, с которым R²² и R²³ связаны, могут образовывать пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее 1-2 атома кислорода или азота, предпочтительно морфонил, пиперазил или пиперидил, и гетероцикл, в частности пиперидил, может быть замещен гидроксильной группой или С_1-6-алканоилоксигруппой, группу -O-R²⁴, где R²⁴ обозначает С_1-6-алкил, предпочтительно C_1-4-алкил, причем алкил может быть замещен и заместитель включает -COOM, где М обозначает атом водорода, С_1-6-алкил или фармацевтически приемлемый катион, аминокарбонил, аминогруппу, гуанидиногруппу или пяти- или шестичленный ненасыщенный гетероцикл, имеющий 1-2 атома азота, предпочтительно имидазол, пяти- или шестичленный насыщенный гетероцикл, имеющий 1-2 атома азота, предпочтительно пирролидин; -С_0-1-алкилен-гетероцикл, в котором гетероцикл представляет собой пяти- или шестичленный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, включающий один атом азота или кислорода, и может быть замещен гидроксильной группой; -O-С_1-6-алкил; или -S-С_1-6-алкил.

Более предпочтительная группа соединений формулы (I) включает группу соединений, в которых

R¹ обозначает

C_2-6-алкил,

С_3-7-циклоалкил, который может быть замещен гидроксильной группой и может быть конденсирован с арилом, предпочтительно фенилом;

гидроксиметил;

-С_1-3-алкиленфенил, в котором фенильная группа может быть замещена гидроксильной группой, С_1-6-алкильной группой, гидроксиметильной группой, -COOM, где М обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемый катион, -СО-NR²²R²³, где R²² и R²³, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают атом водорода или С_1-6-алкил, предпочтительно C_1-4-алкил, более предпочтительно C_1-2-алкил, причем алкильная группа может быть дополнительно замещена аминокарбонильной группой, или R²² и R²³, вместе с атомом азота, с которым R²² и R²³ связаны, могут образовывать пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее 1-2 атома кислорода или азота, предпочтительно морфонил, пиперазил или пиперидил, и гетероцикл, в частности пиперидил, может быть замещен гидроксильной группой или С_1-6-алканоилоксигруппой, группу -O-R²⁴, где R²⁴ обозначает С_1-6-алкил, предпочтительно C_1-4-алкил, причем алки