Устройство доставки лекарственного средства, имеющее спиральную форму

Устройство доставки лекарственного средства, имеющее спиральную форму

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к содержащему лекарственное средство ветеринарному устройству спиральной формы, подходящему для доставки лекарственного средства во влагалищную полость млекопитающего, кроме человека, и к способу его изготовления.

Устройства доставки лекарственных средств для введения во влагалище известны в данной области. В патенте США № 4237885 описано устройство доставки лекарственного средства с регулируемой скоростью, включающее свитый вокруг себя трубчатый элемент с образованием множества непрерывных, перевитых, спаренных элементов, где пара концов соединена для получения замкнутого изогнутого устройства.

Частота удерживания внутривлагалищных губок с алтреногестом для кобыл описана Palmer в Journal of Reproduction and Fertility, suppl. 27 (1979), 263-270.

В WO 9740776 описано внутривлагалищное устройство с вариабельной геометрией (CIDR®) для применения у крупного рогатого скота, овец, оленей и коз, содержащее матрицу из вулканизированного силиконового каучука, содержащего более чем 5% мас. прогестерона к массе матрицы и наружную поверхность 75 см² или более, контактирующую со слизистой оболочкой влагалища и/или влагалищными жидкостями.

Спираль для местной доставки лекарственного средства в ткань млекопитающего описана в документе WO2004/105854. Спираль образована из отрезка гибкой трубки, запаянной на противоположных концах и содержащей лекарственное средство.

В данной области известен ряд влагалищных колец. Например, в патенте США № 4292965 раскрыто внутривлагалищное кольцо для применения в качестве противозачаточного средства, включающее сердцевину из инертного эластомера, содержащего лекарственное средство слоя, окружающего сердцевину, и наружный слой инертного эластомера, и способ изготовления указанного внутривлагалищного кольца. В нем иллюстрируются внутривлагалищные кольца, изготовленные из силиконового каучука и содержащие левоноргестрел и 17β-эстрадиол.

Кроме того, в ЕР 0876815 описано влагалищное кольцо, которое предназначено для одновременного высвобождения прогестагенного стероидного соединения и эстрогенного стероидного соединения в фиксированном физиологическом соотношении в течение продолжительного периода времени. Это устройство доставки лекарственного средства включает, по меньшей мере, один отсек, содержащий сердцевину из термопластического полимера, содержащую смесь прогестагенных и эстрогенных соединений, и покрытие из термопластического полимера, причем прогестагенное соединение первоначально растворено в полимерном материале сердцевины в относительно низкой степени сверхнасыщения. Предпочтительными термопластическими полимерами являются сополимеры этилена-винилацетата (EVA). Это противозачаточное влагалищное кольцо выпускается под торговой маркой Nuvaring® компанией Organon, Нидерланды.

Влагалищный вкладыш для лечения заболеваний, раскрытый в документе US2003/0149334, содержит корпус, изготовленный из гибкого материала, обеспечивающего возможность сматывания корпуса в состояние спирали для образования цилиндрической конфигурации, обеспечивающей возможность расширения вкладыша, посредством этого вступая в контакт и упираясь во внутренние стенки влагалища. Он применяется для контролируемой и длительной доставки лекарственного средства для лечения заболеваний внутрь или на наружную поверхность половых путей.

Устройство для введения во влагалище лошадям с использованием специально сконструированных лечебных накладок, которые прикреплены к устройству-носителю в виде «вилочки», описано как имеющее S-образные плечи, которые могут сгибаться при введении во влагалище, приводя к достаточному напряжению, для обеспечения того, чтобы устройство удерживалось во время всего периода лечения (Cue Mare®). Устройство постоянно вызывало раздражение влагалища (J.B., Grimmet, Theriogenology 58 (2002) 585-587).

Кроме того, в патенте США № 3892238 описан имеющий форму спирали поддерживающий лекарственное средство крепеж (PRID) для введения и удерживания в полостях тела, включающий поверхность опоры лекарственного средства со спиральной конфигурацией для поддерживания подлежащего введению лекарственного средства, и комбинация поддерживающего лекарственное средство крепежа с поддерживаемым им лекарственным средством или в форме полоски, или в виде равномерного слоя. Поддерживающий лекарственное средство крепеж удерживается во влагалище спиральной конфигурацией, имеющей диаметр, который больше, чем диаметр во время введения. В этом документе описывается, что для удерживания крепежа в строго определенном положении требуется фиксация расставленных витков спирали в ткань. Крепеж оказывает постоянное давление на стенку влагалища, противодействуя его выталкиванию и обеспечивая его удерживание в полости тела для содействия высвобождению содержащегося в устройстве лекарственного средства. У значительного числа кобыл при удалении устройства были выявлены вагинит и обильные гнойные выделения (Dusart, P. et al (2006). Proc 9^th congress of the World Equine Veterinary Association, Marrakech, pp 239-241; Handler, J., et al. (2006). Theriogenology 65, 1145-1158). Следует отметить, что в патенте США №3892238 не раскрыто применение этого устройства, включающего содержащее лекарственное средство волокно, для доставки лекарственного средства.

Задачей настоящего изобретения является предоставление устройства для доставки лекарственного средства, скорость высвобождения из которого можно регулировать в соответствии с потребностями разнообразных самок млекопитающих, кроме человека, и разнообразных терапевтических и зоотехнических показаний.

Еще одной задачей изобретения является предоставление устройства, которое можно легко и без риска повреждения вводить в полость влагалища самки млекопитающего, кроме человека, и легко удалить.

Еще одной задачей настоящего изобретения является предоставление ветеринарного устройства для доставки лекарственного средства, которое проявляет высокие частоты удерживания в течение периодов лечения длительностью одну или более недель и высокую переносимость, т.е. предотвращение раздражения и воспаления влагалищной ткани.

Еще одной задачей изобретения является предоставление устройства доставки лекарственного средства для самок млекопитающих, кроме людей, которое легко изготовить и которое обеспечивает возможность тонкой настройки скорости высвобождения из устройства по массе тела млекопитающего и по эффективным уровням в крови, связанным с терапевтическим или зоотехническим показанием, путем отрезания до заданной длины пружины перед введением.

Еще одной задачей настоящего изобретения является предоставление ветеринарного устройства, способного настраивать скорость высвобождения без воздействия на механические свойства пружины путем регулировки длины устройства.

Кроме того, задачей настоящего изобретения является предоставление ветеринарного устройства с высокой способностью включения диапазона ветеринарных лекарственных средств и высокой эффективностью доставки содержащегося в нем лекарственного средства.

Кроме того, задачей настоящего изобретения является предоставление устройства доставки, которое может иметь лекарственную загрузку от низкой до высокой и которое может доставить лекарственные средства с регулируемой и полезной скоростью в течение продолжительных периодов времени.

Кроме того, задачей настоящего изобретения является предоставление устройства доставки, которое может доставлять лекарственные средства с регулируемой и полезной скоростью в течение периода более чем один месяц.

Кроме того, задачей настоящего изобретения является предоставление устройства, в котором и механические свойства, и свойства высвобождения лекарственного средства могут быть независимо подобраны и оптимизированы.

Кроме того, задачей настоящего изобретения является предоставление способа регулирования репродуктивной функции и, кроме того, способа подавления течки у самки млекопитающего, кроме человека, который включает стадии расположения устройства доставки лекарственного средства по обсуждаемому изобретению внутри влагалищного тракта и удерживания устройства внутри влагалищного тракта в течение, по меньшей мере, примерно 7 дней.

Кроме того, задачей настоящего изобретения является предоставление способа оптимизации репродуктивной функции у самки млекопитающего, кроме человека, который включает стадии расположения устройства доставки лекарственного средства по данному изобретению внутри влагалищного тракта и удерживания устройства внутри влагалищного тракта в течение, по меньшей мере, примерно 7 дней.

В соответствии с настоящим изобретением, предоставляется имеющее форму спирали, содержащее лекарственное средство ветеринарное устройство, подходящее для доставки лекарственного средства во влагалищную полость самки млекопитающего, кроме человека, содержащее трехслойное полимерное волокно, включающее полимерную сердцевину, содержащую лекарственное средство, полимерный промежуточный слой, содержащий лекарственное средство, покрывающий сердцевину, и полимерное покрытие, содержащее лекарственное средство, покрывающее промежуточный слой;

- устройство содержит ряд витков в диапазоне от более чем 1 до 10,

- наружный размер устройства - при введении в указанную полость - по существу совпадает с внутренним размером в области шейки указанной полости, и

- полимерный материал в указанной полимерной сердцевине, указанном полимерном промежуточном слое и указанном полимерном покрытии содержит сополимер этилена-винилацетата.

Имеющее форму спирали устройство доставки лекарственного средства в соответствии с изобретением может вводиться во влагалищные полости самок млекопитающих, кроме человека.

Настоящее изобретение теперь будет более детально описано для варианта осуществления, где устройство имеет форму спирального устройства доставки лекарственных средств для влагалищного применения. В контексте настоящего изобретения, «влагалищная пружина», «пружина», «имеющее форму спирали ветеринарное устройство, содержащее лекарственное средство» и «имеющее форму спирали устройство доставки лекарственного средства» используются взаимозаменяемо.

Поскольку изобретение относится к устройству доставки лекарственного средства для внутривлагалищного применения у самок млекопитающих, кроме человека, в частности, у домашнего или сельскохозяйственного животного, такого как лошадь (кобыла), свинья (свиноматка или молодая свинья) или голова крупного рогатого скота (корова или телка), то его применение обычно сосредоточено на показаниях у самок, включающих контрацепцию, регуляцию репродуктивной функции, поддержание беременности, подавление течки, оптимизацию репродуктивной функции и регуляцию функции яичников, позволяющую применять искусственное осеменение, технологии, связанные с IVF (оплодотворение in-vitro), и перенос эмбриона. Зоотехнологические задачи, подобные оптимизации типов роста и повышению качества мяса, могут также разрешаться путем применения влагалищного пути доставки лекарственных средств.

Регуляция репродуктивной функции включает синхронизацию течки и овуляции у групп самок млекопитающих, кроме человека, в течение сезона размножения (для видов, которые имеют сезон размножения), а также индукцию и синхронизацию течки и овуляции у групп самок млекопитающих, кроме человека, у которых нет цикла течки во время лечения (сезон отсутствия размножения, отсутствие течки после родов). Регуляция репродуктивной функции, кроме того, включает подавление течки у продуктивных млекопитающих, кроме человека, у которых течка оказывает отрицательное воздействие на функциональные показатели, таких как выступающие в гонках кобылы, у которых течка оказывает отрицательное воздействие на скорость бега, прыжки или выездку.

Оптимизация репродуктивной функции включает улучшенные результаты фертильности, связанные с точным определением времени овуляции (это обеспечивает возможность проведения искусственного осеменения за несколько часов до овуляции). Она, кроме того, включает предотвращения ранней эмбриональной смертности у самок млекопитающих, кроме людей, у которых имеются суб-оптимальные концентрации прогестерона после овуляции.

В контексте настоящего изобретения, под «имеющим спиральную форму» подразумевается форма волоконной спирали с несколькими витками и двумя концами, которые не соединены вместе (фиг.2). Витки устройства охватывают множество форм, таких как овальная, эллиптическая, тороидальная, треугольная, квадратная, шестиугольная, восьмиугольная и им подобные и их комбинации. Предпочтительной является по существу круглая форма витков.

Витки спирально свитой пружины могут быть сплетены.

Влагалищные кольца не имеют спиральную форму и, как было показано, эффективно не удерживаются во влагалищной полости млекопитающих, кроме людей.

«Содержащее лекарственное средство» означает загруженное лекарственным средством. При получении содержащего лекарственное средство трехслойного полимерного волокна, лекарственное средство может быть загружено только в промежуточный слой, в промежуточный слой и сердцевину, в промежуточный слой и покрытие или в промежуточный слой, сердцевину и покрытие. Содержащее лекарственное средство волокно загружено, по меньшей мере, одним лекарственным средством.

Используемое в настоящем описании выражение «лекарственное средство» в широком смысле включает одно или несколько соединений, которые могут доставляться в эффективных количествах для получения терапевтического эффекта. В предпочтительном варианте осуществления, лекарственное средство представляет собой стероид. Стероиды включают прогестагенные, андрогенные и эстрогенные вещества. В более предпочтительном варианте осуществления, лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из прогестерона, тренболона ацетата, эстрадиола, алтреногеста и меленгестрола ацетата (MGA). В наиболее предпочтительном варианте осуществления, лекарственное средство представляет собой алтреногест.

В одном варианте осуществления, предпочтительны лекарственные средства с растворимостью насыщения больше, чем 0,03% мас. в матрице из полиэтилена-винилацетата, содержащей 28% мас. винилацетата (EVA 28). В другом варианте осуществления, предпочтительны лекарственные средства с растворимостью насыщения >0,3% мас., в еще одном варианте осуществления, предпочтительны лекарственные средства с растворимостью насыщения >1,0% мас., а в еще одном варианте осуществления, предпочтительны лекарственные средства с растворимостью насыщения >3,0% мас. Растворимость может измеряться, как описано в публикации Laarhoven, J.A.H., et al. (2002). International Journal of Pharmaceutics 232, page 165. Вкратце, пленки из поли-EVA погружали в насыщенные водные растворы лекарственного средства при 25 и 37°С. После достижения равновесия пленки анализировали на содержание лекарственного средства с помощью ВЭЖХ.

В одном варианте осуществления, предпочтительны лекарственные средства с молекулярной массой <1000 дальтон, в другом варианте осуществления, предпочтительны лекарственные средства с молекулярной массой <700 дальтон, в еще одном варианте осуществления, предпочтительны лекарственные средства с молекулярной массой <500 дальтон, а в еще одном варианте осуществления, предпочтительны лекарственные средства с молекулярной массой <400 дальтон.

В другом варианте осуществления, количество лекарственного средства, содержащегося в промежуточном слое, составляет от 1 до 70% мас., в еще одном варианте осуществления оно составляет от 10 до 70% мас., в еще одном варианте осуществления оно составляет от 25 до 65% мас., и в еще одном варианте осуществления оно составляет примерно от 35 до 45% мас.

В устройствах доставки по изобретению, все полимерные слои содержат лекарственное средство. Когда лекарственное средство в процессе изготовления пружины загружается, например, в один из полимерных слоев пружины, т.е. в покрытие, в промежуточный слой или в сердцевину, то лекарственное средство диффундирует во время процесса изготовления и/или во время хранения пружины в другой полимерный слой (слои) до равновесной концентрации.

Вид в разрезе волокна трехслойного устройства доставки лекарственного средства представлен на фиг.1. Форма в разрезе является по существу круглой или по существу эллиптической. Предпочтительна по существу круглая форма в разрезе.

Имеющая спиральную форму влагалищная пружина может иметь большое число витков для обеспечения площади поверхности для доставки эффективного количества лекарственного средства с регулируемой скоростью в течение длительного периода времени. Преимущество пружины, имеющей спиральную форму, заключается в том, что непосредственно перед введением часть витков пружины может быть отрезана до заданной длины с целью тонкой настройки скорости высвобождения устройства с учетом массы тела самки млекопитающего.

Для улучшения размещения путем адаптации положения устройства во влагалищной полости, устройство содержит ряд витков в диапазоне от более чем 1 до 10, предпочтительно, в диапазоне от 1,5 до 5, предпочтительнее, в диапазоне от 2 до 5.

Полимерный материал в полимерной сердцевине, полимерном промежуточном слое и полимерном покрытии содержит термопластический сополимер этилена-винилацетата (EVA). EVA используется в трехслойной пружине в соответствии с изобретением ввиду его превосходных механических и физических свойств, включая гибкость. Полимерный материал может представлять собой смесь сополимера этилена-винилацетата и любого подвергаемого экструзии термопластического полимера или эластомерного материала, подходящего для фармацевтического применения, такого как полиэтилен низкой плотности, полиуретаны и сополимеры стирола-бутадиена. Полимерный материал сердцевины, промежуточного слоя и покрытия содержит предпочтительно, по меньшей мере, 50% мас./мас., предпочтительнее, по меньшей мере, 80% мас./мас., и, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 95% мас./мас. сополимера этилена-винилацетата. Сополимер EVA, применяемый для сердцевины, промежуточного слоя и покрытия, может быть одинакового или различного сорта. Сополимер может представлять собой любой имеющийся в продаже сополимер этилена-винилацетата, такой как продукты, имеющиеся под торговыми названиями Elvax, Evatane, Lupolen, Movriton, Ultrathene, Ateva и Vestypar. Эти сополимеры этилена-винилацетата имеются различных сортов, в зависимости от количества винилацетата, присутствующего в сополимере.

Например, EVA 28 (Ateva 2820A) представляет собой сополимер, имеющий содержание винилацетата (VA) приблизительно 28%; EVA 33 (Ateva 3325AC) содержит приблизительно 33% VA; EVA 18 (Ateva 1821A) содержит приблизительно 18% VA и EVA (Ateva 1070) содержит приблизительно 9% VA.

В другом варианте осуществления, сердцевина трехслойной пружины содержит сополимер этилена-винилацетата с содержанием винилацетата менее чем 18%, а предпочтительно, менее чем 10%.

В еще одном варианте осуществления, и сердцевина, и промежуточный слой изготовлены из сополимера этилена-винилацетата одинакового сорта. Толщина покрытия и содержание винилацетата в покрытии влияют на скорость высвобождения лекарственного средства. Чем тоньше покрытие, тем выше содержание винилацетата в покрытии, тем выше скорость высвобождения лекарственного средства.

В одном варианте осуществления, применяются сополимеры EVA, имеющие содержание винилацетата от 0 до 40%. В другом варианте осуществления, применяются сополимеры EVA, имеющие содержание винилацетата от 6 до 40%. В еще одном варианте осуществления, применяются сополимеры EVA, имеющие содержание винилацетата от 6 до 33%. В еще одном варианте осуществления, применяются сополимеры EVA, имеющие содержание винилацетата от 9 до 33%. В еще одном варианте осуществления, сердцевина изготовлена из EVA 9 или 28. В еще одном варианте осуществления, сердцевина изготовлена из сополимеров EVA, имеющих содержание винилацетата от 6 до 33%, или от 9 до 33%, например, EVA 9, EVA 15, EVA 18, EVA 28 или EVA 33. В еще одном варианте осуществления, покрытие изготовлено из EVA 33. В данной области известно, что чем ниже содержание винилацетата в используемых сополимерах, тем выше жесткость влагалищной пружины, изготовленной из них. Кроме того, больший диаметр волокон также приведет к меньшей гибкости.

Внешний размер устройства по существу совпадает с внутренним размером влагалища в области шейки влагалища. Термин «по существу совпадает» в данном контексте означает, что после введения устройства в область шейки, его спиральная форма и механические свойства, включая гибкость, обеспечивают желаемое совмещение внешнего размера и размещение устройства в контакте со стенкой влагалища в этой области. Это обеспечивается приспособлением пружины и по ее внешней конфигурации, и по положению так, чтобы его присутствие создавало низкое давление на части стенки этой полости. Механические свойства и спиральная форма позволяют пружине приспособить ее конфигурацию вдоль направления ее оси, перпендикулярно этой оси и по всем промежуточным направлениям в физиологических условиях влагалищной полости. Эти свойства обеспечивают возможность латеральной деформации имеющей форму спирали пружины.

Ясно, что внешний размер устройства в форме «при доставке» будет отличаться от внешнего размера этого устройства при введении в полость влагалища. Первая может быть, например, круглой, тогда как последняя, по сравнению с круглой, будет более или в определенной степени приспособлена к неправильной внутренней форме влагалищной полости вблизи шейки матки.

Это существенное совпадение по размеру и форме устройства в соответствии с изобретением с влагалищной полостью релевантно при смягчении давления на внутренние стенки влагалищной полости, и, как следствие, при регулировании времени удерживания устройства во влагалище млекопитающих, и при регулировании переносимости, принимая в расчет раздражение и воспаление ткани во влагалищной полости после введения устройства. Высокое давление может обеспечить высокую частоту удерживания устройства в период лечения, но также низкую переносимость. Устройство в соответствии с изобретением демонстрирует и высокую частоту удерживания в период лечения, и высокую переносимость в результате спиральной формы и его механических свойств, которые тонко настраиваются для обеспечения низкого давления на стенки влагалища. Устройство сконструировано так, чтобы все больше смещаться кзади в полости.

Закон диффузии Фика управляет высвобождением лекарственных средств из трехслойной влагалищной пружины, содержащей полимерное покрытие. Кинетика высвобождения лекарственного средства из трехслойной влагалищной пружины может быть не линейного типа или по существу типа нулевого порядка.

Достаточно оцененная модель для описания высвобождения лекарственного средства из устройства в виде резервуара цилиндрической формы, покрытого регулирующей скорость высвобождения мембраной, представляет собой (см. фиг.1):

где L - длина волокна;

D_p - коэффициент диффузии соединения в полимере покрытия;

K_p/s - коэффициент распределения соединения между полимером покрытия и промежуточного слоя;

ΔC - различие концентрации между сердцевиной, промежуточным слоем и покрытием;

r₀ - диаметр волокна (b на фиг.20);

r₁ - представляет радиус сердцевины плюс промежуточного слоя.

Уравнение показывает, что скорость высвобождения по существу нулевого порядка получается, когда правая составляющая уравнения является постоянной, т.е. не функцией времени.

В соответствии с этим законом, количество массы, переносимое через границу слоя, является обратной функцией расстояния прохождения через границу слоя. Было обнаружено, что для постоянной скорости высвобождения, предпочтительно концентрировать соединение в промежуточном слое между покрытием и сердцевиной. Поскольку соединение затем концентрируется в относительно тонком слое, то удлинение расстояния диффузии во время высвобождения минимально, что приводит к более постоянной скорости высвобождения в течение времени (составляющая (r₀/r₁) может считаться почти постоянной). Концентрация соединения в относительно тонком слое или небольшом объеме промежуточного слоя имеет преимущество для получения пружин с низкой первоначальной загрузкой лекарственного средства. Кроме того, было обнаружено, что в случае, если соединение присутствует в промежуточном слое только в растворенном состоянии, градиент концентрации (ΔC) будет стабильно уменьшаться со временем, и, следовательно, снизится скорость высвобождения dM/dt (отклоняться от кинетики высвобождения нулевого порядка). Поэтому предпочтительно, чтобы соединение присутствовало в его твердой форме в трехслойной конструкции пружины.

По сравнению с двухслойным устройством, трехслойное устройство имеет преимущество в том, что и механические свойства, и свойства высвобождения лекарственного средства можно независимо подбирать и оптимизировать. Сополимеры EVA с относительно низким содержанием винилацетата выбраны для применения в сердцевине с целью достижения высоких частот удерживания и высокой переносимости в периоды лечения. Относительно высокое содержание винилацетата может применяться для получения желательных скоростей регулируемой доставки лекарственного средства разнообразным самкам млекопитающих, кроме человека, и по поводу различных терапевтических и зоотехнических показаний. В трехслойном устройстве в соответствии с изобретением, сополимеры с относительно низким содержанием винилацетата могут использоваться в качестве материала сердцевины, тогда как загруженный лекарственным средством промежуточный слой может содержать сополимеры с относительно высоким содержанием винилацетата. В устройстве, материал, используемый в сердцевине, может варьироваться для настройки механических свойств без существенного воздействия на скорость высвобождения лекарственного средства из устройства, и наоборот, материал в загруженном лекарственным средством промежуточном слое может варьироваться до желательных скоростей высвобождения лекарственного средства без значительного воздействия на механические свойства устройства. В дополнение к этому, устройство содержит полимерное покрытие, которое исключает непосредственный контакт между загруженным лекарственным средством промежуточным слоем и слизистой оболочкой влагалища, таким образом, обеспечивая преимущество в виде снижения риска внезапного обильного высвобождения из загруженного лекарственным средством промежуточного слоя и местного раздражения вследствие непосредственного контакта с лекарственным средством.

Кроме того, трехслойные пружины имеют эффективную конструкцию для получения пружин с низкой первоначальной загрузкой лекарственным средством. Кроме того, в трехслойных пружинах толщина покрытия и промежуточного слоя может варьироваться так же, как материал покрытия пружин. Таким образом, можно модифицировать период времени, в который терапевтически эффективная скорость высвобождения является длительной, чтобы низкое остаточное содержание лекарственного средства в пружине можно было получить в конце этого периода истощением промежуточного слоя. Кроме того, в трехслойных пружинах, где содержание лекарственного средства только в промежуточном слое достаточно для получения требуемой кинетики доставки лекарственного средства, эффективное применение лекарственного средства можно преимущественно дополнительно увеличить использованием в сердцевине сорта полимеров со свойствами очень низкой растворимости для этого лекарственного средства. Высокая эффективность доставляемого лекарственного средства имеет преимущества не только с экономической, но также с экологической точки зрения.

Пружина спиральной формы в соответствии с изобретением имеет эффективность доставляемого лекарственного средства, по меньшей мере, 55%, а предпочтительно, по меньшей мере, 70%.

В пружине спиральной формы в соответствии с изобретением, покрытие представляет собой сополимер этилена-винилацетата, составляющий покрытие, имеющее толщину в диапазоне от 40 до 300 мкм, и содержанием винилацетата в диапазоне от 5 до 35%, а конкретнее покрытие содержит сополимер этилена-винилацетата с содержанием винилацетата от 25 до 35%. Такое покрытие имеет превосходные свойства растворимости и диффузии лекарственного средства, обеспечивая возможность достижения желательных скоростей регулируемой доставки лекарственного средства разнообразным самкам млекопитающих, кроме человека, и по поводу разнообразных терапевтических и зоотехнических показаний в течение длительного периода времени.

В пружине спиральной формы в соответствии с изобретением, корпус сердцевины преимущественно содержит сополимер этилена-винилацетата с содержанием винилацетата от 2 до 30%, предпочтительно, от 5 до 15%, а предпочтительнее, от 8 до 11%. Процентное содержание винилацетата можно установить, используя потенциометрическое титрование, определение нерастворимого остатка и ЯМР, как описано в различных руководствах по этому предмету.

Влагалищную пружину по настоящему изобретению можно изготовить известным способом экструзии, таким как совместная экструзия и экструзия смеси. Для получения материала содержащего лекарственное средство волокна, сердцевины или промежуточного слоя лекарственное средство смешивается с сополимером EVA. Основной стадией в способе смешивания является экструзия смеси. В последующем, смесь лекарственного средства/сополимера EVA (т.е. промежуточный слой, содержащий лекарственное средство) подвергается совместной экструзии с материалами сердцевины и покрытия в трехслойное волокно. Полученное таким путем трехслойное волокно разрезается на кусочки желаемой длины, и каждый кусочек собирается в устройство в форме пружины любым подходящим способом, известным специалисту в данной области. Затем пружины упаковываются, например в подходящий пакетик, необязательно после стерилизации или дезинфекции.

На основании способов и процедур, известных в данной области, и описания и примеров, приведенных в данной заявке, специалист в области экструзии не будет испытывать трудности в поиске оптимальных условий переработки, таких как определение температуры экструзии, скорости экструзии и воздушного зазора, для изготовления трехслойного волокна, содержащего лекарственное средство. Подходящая температура для экструзии смеси сополимера лекарственного средства/EVA находится в диапазоне от 80°С до 170°С, например, приблизительно 105°С. Подходящие температуры для совместной экструзии трехслойного волокна находятся в диапазоне от 80°С до 170°С, например, от 105°С до 130°С.

Температура экструзии предпочтительно ниже температуры плавления лекарственного средства. Это делается во избежание плавления лекарственного средства во время экструзии, следствием чего может возникнуть феномен, подобный отсроченной кристаллизации. Для алтреногеста температура экструзии поэтому составляет предпочтительно ниже приблизительно 118°C.

В соответствии с настоящим изобретением, может изготавливаться влагалищная пружина любого размера, пригодного для практического применения. Устройство может профилироваться для доставки лекарственного средства в полость влагалища самки млекопитающего, кроме человека, в частности, домашнего или сельскохозяйственного животного, такого как лошадь (кобыла), свинья (свиноматка или молодая свинья) или голова крупного рогатого скота (корова или телка).

В одном варианте осуществления изобретения, «при поставке» для кобыл, пружина имеет диаметр волокна в диапазоне примерно от 4,0 до 8,0 мм, предпочтительно, в диапазоне от 4,5 до 6,5 мм. В еще одном варианте осуществления, наружный диаметр витков находится в диапазоне примерно от 50 до 90 мм, предпочтительно, в диапазоне примерно от 65 до 90 мм.

В одном варианте осуществления изобретения, «при поставке» для свиней, пружина имеет диаметр волокна в диапазоне примерно от 4,0 до 7,0 мм, предпочтительно, в диапазоне от 4,5 до 6,5 мм. В еще одном варианте осуществления, для молодых свиней, наружный диаметр витков находится в диапазоне примерно от 25 до 60 мм. В другом варианте осуществления для свиноматок, наружный диаметр витков находится в диапазоне примерно от 35 до 70 мм.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения предназначен для размещения во влагалище кобыл, свиноматок, молодых свиней, коров или телок.

Обсуждаемое изобретение предоставляет способ изготовления трехслойного устройства доставки лекарственного средства по данному изобретению с лекарственным средством, загруженным в промежуточный слой, включающий:

(i) получение содержащего лекарственное средство однородного полимерного промежуточного слоя из гранулированного материала;

(ii) совместную экструзию полимерного гранулированного материала сердцевины и гранулированного материала промежуточного слоя с гранулированным материалом покрытия для образования трехслойного устройства для доставки лекарственного средства;

(iii) собирание волокна на барабан для получения спиральной формы и последующее разрезание волокна на пружины спиральной формы или сматывание пружины из линейного волокна.

Получение содержащего лекарственное средство однородного полимерного промежуточного слоя из гранулированного материала включает:

а) размол полимера;

b) смешивание сухого порошка размолотого полимера с лекарственным средством для загрузки в промежуточный слой;

с) разрезание полученных пучков волокон содержащего лекарственное средство полимера на гранулы, получая посредством этого гранулированный материал промежуточного слоя;

е) смазывание промежуточного слоя смазывающим агентом.

Обсуждаемое изобретение также предоставляет способ изготовления трехслойного устройства доставки лекарственного средства по данному изобретению с лекарственным средством, загруженным в промежуточный слой и сердцевину, включающий:

(i) получение содержащей лекарственное средство однородной полимерной сердцевины из гранулированного материала и содержащего лекарственное средство однородного полимерного промежуточного слоя из гранулированного материала;

(ii) совместную экструзию полимерного гранулированного материала сердцевины и гранулированного материала промежуточного слоя с гранулированным материалом покрытия для образования трехслойного устройства доставки лекарственного средства;

(iii) собирание волокна на барабан для получения спиральной формы и последующее разрезание волокна на пружины спиральной формы или сматывание пружины из линейного волокна.

Получение содержащей лекарственное средство однородной полимерной сердцевины из гранулированного материала и содержащего лекарственное средство однородного полимерного промежуточного слоя из гранулированного материала включает:

а) размол полимера;

b) смешивание сухого порошка размолотого полимера с лекарственным средством для загрузки в промежуточный слой;

с) смешивание сухого порошка размолотого полимера с лекарственным средством для загрузки в сердцевину;

d) экструзию смеси порошков, полученных на стадиях (b) и (c);

e) разрезание полученных пучков волокон содержащего лекарственное средство полимера на гранулы, получая посредством этого гранулированный материал сердцевины и гранулированный материал промежуточного слоя;

f) смазывание гранулированного материала сердцевины и гранулированного материала промежуточного слоя смазывающим агентом;

где стадии (b) и (c) является взаимозаменяемыми.

Пример 1: Получение трехслойной влагалищной пружины и анализы скоростей высвобождения in-vitro

Были получены 10 трехслойных волокон (А1-А2, В1-В7 и С1). Каждое из волокон изготавливалось в соответствии со следующей процедурой.

Загруженный лекарственным средством полимерный гранулированный материал

Две последующие стадии смешивания выполняли для однородного смешивания алтреногест