Производные гидантоина, используемые в качестве ингибиторов ммр

Производные гидантоина, используемые в качестве ингибиторов ммр

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым производным гидантоина, к способам их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии.

Предпосылки изобретения

Металлопротеиназы представляют собой надсемейство протеиназ (ферментов), число которых в последние годы поразительно возросло. На основании структурного и функционального анализов эти ферменты классифицировали в семейства и подсемейства, как описано в N. М. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6. Примеры металлопротеиназ включают матриксные металлопротеиназы (matrix metalloproteinases, MMP), такие как коллагеназы (ММР1, ММР8, ММР13), желатиназы (ММР2, ММР9), стромелизины (ММР3, ММР10, ММР11), матрилизин (ММР7), металлоэластазу (ММР12), энамелизин (enamelysin, MMP19), МТ-ММР (металлопротеиназы матриксного типа, ММР14, ММР15, ММР16, ММР17); репролизин или адамализин или MDC семейство, которое включает в себя секретазы и шеддазы, такие как TNF (фактор некроза опухоли) - конвертирующие ферменты (ADAM10 и ТАСЕ); семейство астацина, которое включает в себя такие ферменты, как проколлаген-процессирующая протеиназа (РСР); и другие металлопротеиназы, такие как агреканаза, семейство эндотелин-конвертирующих ферментов и семейство ангиотензин-конвертирующих ферментов.

Полагают, что металлопротеиназы важны в развитии многих физиологических болезненных процессов, которое включает в себя ремоделирование тканей, такое как эмбриональное развитие, образование костей и ремоделирование матки во время менструации. Это основано на способности металлопротеиназ расщеплять широкий спектр матриксных субстратов, таких как коллаген, протеогликан и фибронектин. Также полагают, что металлопротеиназы важны для процессинга, или секреции, биологически важных клеточных медиаторов, таких как фактор некроза опухоли (TNF); и для пост-трансляционного протеолитического процессинга, или шеддинга, биологически важных мембранных белков, таких как lgE-рецептор CD23 с низким сродством (для более полного перечня смотри N. М. Hooper et al. (1997) Biochem J. 321:265-279).

Металлопротеиназы связывают со многими заболеваниями или состояниями. Ингибирование активности одной или более металлопротеиназ может быть полезно при таких заболеваниях или состояниях, как например: различные воспалительные и аллергические заболевания, такие как воспаление сустава (особенно ревматоидный артрит, остеоартрит и подагра), воспаление желудочно-кишечного тракта (особенно воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит и гастрит), воспаление кожи (особенно псориаз, экзема, дерматит); метастазирование или инвазия опухолей; заболевание, связанное с неконтролируемой деградацией внеклеточного матрикса, такое как остеоартрит; резорбтивное заболевание костей (такое как остеопороз и болезнь Педжета); заболевания, связанные с аберрантным ангиогенезом; ускоренное ремоделирование коллагена, связанное с диабетом, периодонтальным заболеванием (таким как гингивит), изъязвлением роговицы, изъязвлением кожи, послеоперационными состояниями (такими как анастомоз толстой кишки) и заживлением кожных ран; демиелинизирующие заболевания центральной и периферической нервной системы (такие как рассеянный склероз); болезнь Альцгеймера; ремоделирование внеклеточного матрикса, наблюдаемое при сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как рестеноз и атеросклероз; астма; ринит; и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).

ММР12, также известная как макрофагальная эластаза или металлоэластаза, первоначально была клонирована из мыши Shapiro et al. [1992, Journal of Biological Chemistry, 267: 4664] и человека той же группой в 1995 году. ММР12 предпочтительно экспрессируется в активированных макрофагах и, как было показано, выделяется из альвеолярных макрофагов у курильщиков [Shapiro et al., 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824], a также в пенистых клетках в атеросклеротических повреждениях [Matsumoto et al., 1998, Am. J. Pathol., 153: 109]. Мышиная модель ХОБЛ основана на введении мышам сигаретного дыма в течение 6 месяцев, по две сигареты в день шесть дней в неделю. У мышей дикого типа развивалась эмфизема легких после этой обработки. Когда по этой модели тестировали мышей с «нокаутированной» ММР12, у них не развивалась какая-либо значительная эмфизема, что с очевидностью указывает на то, что ММР12 является ключевым ферментом в патогенезе ХОБЛ. Роль ММР, таких как ММР12, в ХОБЛ (эмфизема и бронхит), обсуждается в Anderson and Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1): 29-38. Недавно установлено, что курение повышает инфильтрацию макрофагов и экспрессию ММР12 макрофагального происхождения в бляшках Кангавари (Kangavari) сонной артерии человека [Matetzky S., Fishbein М.С. et al., Circulation 102:(18). 36-39 Suppl. S, Oct 31, 2000].

Клинические исследования с ингибиторами матриксных металлопротеиназ часто выявляли серьезные побочные эффекты, именуемые скелетно-мышечным синдромом. Эти побочные эффекты препятствовали дальнейшему развитию лекарственных средств-кандидатов ингибиторов определенных матриксных металлопроиназ. Был предложен ряд гипотез, базирующихся на отсутствии селективности в отношении различных металлопротеиназ для этих лекарственных средств-кандидатов для объяснения скелетно-мышечного синдрома (смотри, например, J. Thomas Peterson, Cardiovascular Research, 69 (2006): 677-687). Для того чтобы свести к минимуму любые возможные вредные скелетно-мышечные побочные эффекты, имеется явное основание для создания селективных ММР-12 ингибиторов для лечения ММР-12 опосредованных заболеваний человека.

Известен ряд ингибиторов металлопротеиназ (смотри, например, обзоры ингибиторов ММР у Beckett R.P. and Whittaker М., 1998, Exp.Opin. Ther. Patents, 8(3):259-282, и Whittaker М. et al., 1999, Chemical Reviews 99(9):2735-2776).

В WO 02/074751 раскрыты производные гидантоина формулы

которые являются полезными в качестве ММР ингибиторов.

Авторы настоящего изобретения предлагают еще одну группу производных гидантоина, которые являются ингибиторами металлопротеиназ и представляют особый интерес как мощные и селективные ингибиторы ММР12. Соединения по настоящему изобретению обладают благоприятной эффективностью, селективностью и/или фармакокинетическими свойствами.

Описание изобретения

Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I)

где

R¹ представляет собой Н, СН₃, СН₃СН₂, CF₃ или циклопропил; и

R² представляет собой Н или СН₃;

и их фармацевтически приемлемые соли.

В одном воплощении R² представляет собой СН₃.

В еще одном воплощении R¹ представляет собой циклопропил или CF₃.

В еще одном воплощении R¹ представляет собой циклопропил, и R² представляет собой СН₃.

В еще одном воплощении R¹ представляет собой CF₃, и R² представляет собой СН₃.

Примеры соединений по изобретению включают:

1-[(4S)-4-циклопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]-N-метил-N-{[4-(пиримидин-5-илокси)фенил]метил}метансульфонамид;

1-[(4S)-4-циклопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]-N-({4-[(2-циклопропилпиримидин-5-ил)окси]фенил}метил)-N-метилметансульфонамид;

1-[(4S)-4-циклопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]-N-метил-N-({4-[(2-метилпиримидин-5-ил)окси]фенил}метил)метансульфонамид;

1-[(4S)-4-циклопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]-N-метил-N-[(4-{[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]окси}фенил)метил]метансульфонамид;

1-[(4S)-4-циклопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]-N-({4-[(2-этилпиримидин-5-ил)окси]фенил}метил)-М-метилметансульфонамид;

1-[(4S)-4-циклопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]-N-[(4-{[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]окси}бензил)]метансульфонамид;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Каждое приведенное в качестве примера соединение представляет собой частный и независимый аспект изобретения.

Соединения формулы (I) могут существовать в энантиомерных формах. Следует понимать, что все энантиомеры, диастереомеры, рацематы и их смеси включены в объем изобретения. Разные оптические изомеры могут быть выделены путем разделения рацемической смеси соединения с помощью традиционных методик, например фракционной кристаллизации или HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография). Альтернативно оптические изомеры могут быть получены посредством ассимметричного синтеза или посредством синтеза из оптически активных исходных веществ.

Если соединение по изобретению существует в виде оптически активных изомеров, все индивидуальные оптически активные формы и их комбинации описываются как индивидуальные конкретные воплощения изобретения так же, как и их соответствующие рацематы.

В одном воплощении соединения формулы (I) имеют (4S)-стереохимию, как показано ниже:

Во избежание неопределенности, (4S)-стереоизомер может быть представлен в виде смеси с (4R)-стереоизомером. Например, (4S)-стереоизомер может быть представлен в смеси 1:1 с (4R)-стереоизомером.

В одном воплощении соединение формулы (I) является оптически чистым. В контексте настоящего описания термин «оптически чистый» определяют в виде энантиомерного избытка (е.е.), который рассчитывают из отношения разницы между количествами соответствующих присутствующих энантиомеров и суммой этих количеств, выраженного в процентах. В качестве иллюстрации, препарат, содержащий 95% одного энантиомера и 5% другого энантиомера, имеет энантиомерный избыток 90% [то есть (95-5)/(95+5)×100]. Оптически чистое соединение по настоящему изобретению имеет е.е. по меньшей мере 90%. В одном воплощении оптически чистое соединение по настоящему изобретению имеет е.е. по меньшей мере 95%. В еще одном воплощении оптически чистое соединение по настоящему изобретению имеет е.е. по меньшей мере 98%.

Если для соединений по изобретению существуют таутомеры, все индивидуальные таутомерные формы и их комбинации включены как индивидуальные конкретные воплощения изобретения.

Настоящее изобретение включает соединения формулы (I) в форме солей. Подходящие соли включают соли, образованные с органическими или неорганическими кислотами либо органическими или неорганическими основаниями. Такие соли обычно представляют собой фармацевтически приемлемые соли, хотя фармацевтически неприемлемые соли могут находить применение в получении и очистке конкретного соединения. Такие соли включают соли присоединения кислот, такие как соли гидрохлорид, гидробромид, цитрат, тозилат и малеат, и соли, образованные с фосфорной кислотой или серной кислотой. В другом аспекте приемлемые соли представляют собой соли с основаниями, такие как соли с щелочными металлами, например натрием или калием, соль с щелочноземельным металлом, например кальцием или магнием, или соль с органическим амином, например триэтиламином.

Соли соединений формулы (I) могут быть образованы путем взаимодействия свободного основания или другой его соли с одним или более эквивалентами соответствующей кислоты или основания.

Соединения формулы (I) являются полезными, поскольку они обладают фармакологической активностью у животных, в частности людей, и поэтому потенциально полезны в качестве фармацевтических средств. В частности, соединения по изобретению являются ингибиторами металлопротеиназ и поэтому могут быть использованы в лечении заболеваний или состояний человека, опосредованных ММР12, таких как астма, ринит, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), артрит (такой как ревматоидный артрит и остеоартрит), атеросклероз и рестеноз, рак, инвазия и метастазирование, заболевания, в которые вовлечена деструкция тканей, расшатывание протезов тазобедренных суставов, периодонтальное заболевание, фиброзное заболевание, инфаркт и болезнь сердца, фиброз печени и почек, эндометриоз, заболевания, связанные с ослаблением внеклеточного матрикса, сердечная недостаточность, аневризмы аорты, заболевания, связанные с ЦНС, такие как болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз (PC), и гематологические расстройства.

В общем, соединения по настоящему изобретению являются мощными и селективными ингибиторами человеческой ММР12 (пММР12). Соединения по настоящему изобретению также демонстрируют хорошую селективность в плане относительного отсутствия ингибирования других различных ПММР, таких как hMMP2, hMMP8, hMMP9, hММР14 и hММР19.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в лечении заболеваний респираторного тракта, таких как обструктивные заболевания дыхательных путей, включая: астму, в том числе бронхиальную, аллергическую, наследственную бронхиальную, приобретенную бронхиальную, индуцированную физической нагрузкой, индуцированную приемом лекарств (включая индуцированную приемом аспирина и NSAID (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства)) и индуцированную пылью астму, как интермиттирующую, так и персистирующую, и всех степеней тяжести, и другие случаи гиперчувствительности дыхательных путей; хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ); бронхит, в том числе инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфизему; бронхоэктаз; респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ); цистический фиброз; саркоидоз; экзогенный аллергический альвеолит и родственные заболевания; гиперчувствительный пневмонит; пневмофиброз, в том числе криптогенный фиброзный альвеолит, идиопатическую интерстициальную пневмонию, фиброз, являющийся осложнением противоопухолевой терапии и хронической инфекции, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнения легочной трансплантации; васкулитоподобные и тромботические расстройства легочной сосудистой сети и легочную гипертензию; противокашлевую активность, в том числе лечение хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенного кашля; острый и хронический ринит, в том числе медикаментозный ринит и вазомоторный ринит; круглогодичный и сезонный аллергический ринит, в том числе нервный ринит (сенная лихорадка); назальный полипоз; острую вирусную инфекцию, в том числе простуду, и инфекцию, вызванную респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом гриппа, коронавирусом (включая атипичную пневмонию (SARS)) и аденовирусом.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть использованы в лечении заболеваний костей и суставов, таких как артритиды, ассоциированные с остеоартритом/остеоартрозом или включающие остеоартрит/остеоартроз, как первичный, так и вторичный по отношению, например, к врожденной дисплазии тазобедренного сустава; цервикальный и поясничный спондилит и боль в нижней области спины и шеи; ревматоидный артрит и болезнь Стилла; серонегативные спондилоартропатии, в том числе анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, реактивный артрит и недифференцируемая спондилоартропатия; септический артрит и другие ассоциированные с инфекцией артропатии и заболевания кости, такие как туберкулез, в том числе болезнь Потта и полиартрит Понсе; острый и хронический индуцируемый отложением кристаллов синовит, в том числе уратная подагра, заболевание вследствие отложения пирофосфата кальция и воспаление сухожилий, синовиальной сумки и синовиальной жидкости, ассоциированное с апатитом кальция; болезнь Бехчета; первичный и вторичный синдром Шегрена; системный склероз и ограниченная склеродермия; системная красная волчанка, заболевание соединительной ткани смешанного типа и недифференцируемое заболевание соединительной ткани; воспалительные миопатии, в том числе дерматомиозит и полимиозит; ревматическая полимиалгия; юношеский артрит, в том числе идиопатические воспалительные поражения кожи ревматического или подагрического происхождения для суставов любой локализации и ассоциированные синдромы, ревматическая лихорадка и ее системные осложнения; васкулитиды, в том числе гигантоклеточный артериит, синдром Такаясу, синдром Чурга-Штраусса (Churg-Strauss), полиартериит нодозный, микроскопический полиартериит и васкулитиды, ассоциированные с вирусной инфекцией, реакциями гиперчувствительности, криоглобулинами и парапротеинами; боль в нижней части спины; семейная средиземноморская лихорадка, синдром Мукла-Вельса (Muckle-WelIs), семейная ирландская лихорадка, болезнь Кикучи (Kikuchi); индуцированные приемом лекарств артралгии, поражения кожи при тендините и миопатии.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно также использовать в лечении боли и ремоделирования соединительной ткани при скелетно-мышечных нарушениях из-за повреждения (например, спортивной травмы) или следующих заболеваний: артритиды (например, ревматоидный артрит, остеоартрит, подагра или вызванная кристаллами артропатия), другое заболевание суставов (такое как дегенерация межпозвоночного диска или дегенерация височно-челюстного сустава), заболевание с ремоделированием кости (такое как остеопороз, болезнь Педжета или остеонекроз), полихондриты, склеродермия, смешанное нарушение соединительной ткани, спондилоартропатии или заболевание периодонта (такое как периодонтит).

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно также использовать в лечении заболеваний кожи, таких как псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит или другие экзематозные поражения кожи и реакции гиперчувствительности замедленного типа; фито- и фотодерматит; себорейная экзема, герпетиформная экзема, красный плоский лишай, склеротический и атрофический лишай, гангренозная пиодермия, кожный саркоид, дискоидная красная волчанка, пузырчатка, пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангионевротические отеки, васкулитиды, токсические эритемы, кожные эозинофилии, гнездная алопеция, облысение по мужскому типу, синдром Свита (Sweet), болезнь Вебера-Крисчена, множественная эритема; целлюлит, как инфекционный, так и неинфекционный; панникулит; кожные лимфомы, немеланомный рак кожи и другие диспластические поражения; индуцированные приемом лекарственных средств расстройства, в том числе стойкая лекарственная сыпь.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно также использовать в лечении заболеваний глаза, таких как блефарит; конъюнктивит, в том числе круглогодичный и весенний аллергический конъюнктивит; иритит; передний и задний увеит; хореоидит; аутоиммунная реакция; дегенеративные или воспалительные расстройства, влияющие на сетчатку; офтальмия, в том числе симпатическая офтальмия; саркоидоз; инфекции, в том числе вирусные, грибковые и бактериальные.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно также использовать в лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта, такого как глоссит, гингивит, периодонтит; эзофагит, в том числе рефлюкс-эзофагит; эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, колит, в том числе неспецифический язвенный колит, проктит, зуд заднего прохода; глютеновая болезнь, синдром раздраженного кишечника, диарея невоспалительного характера и пищевые аллергии, которые проявляют действие, не связанное с кишечником (например, мигрень, ринит и экзема).

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно также использовать в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как атеросклероз, влияющий на коронарное и периферическое кровообращение; перикардит; миокардит, воспалительные и аутоиммунные кардиомиопатии, в том числе миокардиальный саркоид; ишемические реперфузионные поражения; эндокардит, вальвулит и аортит, в том числе инфекционный (например, сифилитический); васкулитиды; заболевания проксимальных и периферических вен, в том числе флебит и тромбоз, включая тромбоз глубоких вен и осложнения варикозных вен.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно также использовать в лечении онкологических заболеваний, например в лечении обычных видов рака, в том числе опухолей предстательной железы, молочной железы, легкого, яичников, поджелудочной железы, кишечника и толстой кишки, желудка, кожи, и опухолей головного мозга, и злокачественных новообразований, влияющих на костный мозг (включая лейкозы) и лимфопролиферативные системы, например лимфомы Ходжкина или неходжкинских лимфом; включая предупреждение и лечение метастатического заболевания и опухолевых рецидивов и паранеопластических синдромов.

В одном аспекте соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в лечении респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), цистического фиброза, легочной эмфиземы, бронхита, бронхоэктаза, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), легочной гипертензии, астмы, ринита, ишемическо-реперфузионного повреждения, ревматоидного артрита, остеоартрита, рака, атеросклероза, рассеянного склероза (PC), заболевания периодонта и повреждения слизистой оболочки желудка.

В другом аспекте соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в лечении или профилактике воспалительных заболеваний или состояний, ассоциированных с неконтролируемой деградацией внеклеточного матрикса и ремоделированием.

В другом аспекте соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в лечении или профилактике воспалительных заболеваний или состояний.

В частности, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), астмы и ринита.

Еще более конкретно, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Таким образом, в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено здесь выше, для применения в терапии.

В дополнительном аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено здесь выше, в изготовлении лекарственного средства для использования в терапии.

В дополнительном аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено здесь выше, в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении заболеваний или состояний человека, при которых полезно ингибирование ММР12.

В дополнительном аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено здесь выше, в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении воспалительного заболевания.

В дополнительном аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено здесь выше, в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении обструктивного заболевания дыхательных путей, такого как астма или ХОБЛ.

В дополнительном аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено здесь выше, в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении ревматоидного артрита, остеоартрита, атеросклероза, заболевания периодонта или рассеянного склероза.

В дополнительном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено здесь выше, для лечения заболеваний или состояний, при которых полезно ингибирование ММР12.

В дополнительном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено здесь выше, для лечения воспалительного заболевания.

В дополнительном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено здесь выше, для лечения обструктивного заболевания дыхательных путей, такого как астма или ХОБЛ.

В дополнительном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено здесь выше, для лечения ревматоидного артрита, остеоартрита, атеросклероза, заболевания периодонта или рассеянного склероза.

В контексте настоящего описания термин «терапия» также включает «профилактику», если нет конкретных указаний на противоположное. Термины «терапевтический» и «терапевтически» следует понимать соответственно.

Профилактика представляется особенно подходящей для лечения субъектов, которые пострадали от предыдущего эпизода или иным образом считаются имеющими повышенный риск данного заболевания или состояния. Субъекты, имеющие риск развития конкретного заболевания или состояния, обычно включают в себя тех, кто имеет семейную историю этого заболевания или состояния, или тех, кто был идентифицирован генетическим тестированием или скринингом как особенно подверженный развитию этого заболевания или состояния.

В данном изобретении также дополнительно предложен способ лечения или снижения риска заболевания или состояния, при котором полезно ингибирование ММР12, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено здесь выше.

В данном изобретении также дополнительно предложен способ лечения или снижения риска воспалительного заболевания или состояния, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено здесь выше.

В данном изобретении также предложен способ лечения или снижения риска обструктивного заболевания дыхательных путей, такого ка астма или ХОБЛ, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено здесь выше.

Для указанных терапевтических применений вводимые дозировки будут, конечно, варьировать в зависимости от используемого соединения, способа введения, желаемого лечения и указанного расстройства. Суточная дозировка соединения формулы (1)/соли (активный ингредиент) может находиться в диапазоне от 0,001 мг/кг до 75 мг/кг, в частности от 0,5 мг/кг до 30 мг/кг. Эта суточная доза при необходимости может быть введена в разделенных дозах. Обычно формы стандартной дозы содержат приблизительно от 1 мг до 500 мг соединения по данному изобретению.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы сами по себе, но обычно их будут вводить в форме фармацевтической композиции, в которой соединение формулы (1)/соль (активный ингредиент) находится в сочетании с фармацевтически приемлемыми адъювантом, разбавителем или носителем. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99 мас.% (массовых процента), более предпочтительно от 0,10 до 70 мас.% активного ингредиента и от 1 до 99,95 мас.%, более предпочтительно от 30 до 99,90 мас.% фармацевтически приемлемых адъюванта, разбавителя или носителя, причем все массовые проценты рассчитаны исходя из общей массы композиции. Общепринятые способы выбора и изготовления подходящих фармацевтических композиций раскрыты, например, в "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E.Aulton, Churchill Livingstone, 1988.

В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено здесь выше, вместе с фармацевтически приемлемыми адъювантом, разбавителем или носителем.

В этом изобретении дополнительно предложен способ изготовления фармацевтической композиции по изобретению, включающий смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено здесь выше, с фармацевтически приемлемыми адъювантом, разбавителем или носителем.

Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть введены стандартным образом для заболевания или состояния, которое желательно лечить, например посредством перорального, местного, парентерального, трансбуккального, интраназального, вагинального или ректального введения или посредством ингаляции. Для этих целей соединения по данному изобретению могут быть приготовлены в виде препарата средствами, известными в уровне техники, например в виде таблеток, капсул, водных или масляных растворов, суспензий, эмульсий, кремов, мазей, гелей, назальных спреев, суппозиториев, мелкодисперсных порошков или аэрозолей для ингаляции, и для парентерального применения (включая внутривенное, внутримышечное введение или инфузию) в виде стерильных водных или масляных растворов или суспензий или стерильных эмульсий.

Помимо соединений по настоящему изобретению фармацевтическая композиция по данному изобретению может также содержать или может быть введена совместно (одновременно или последовательно) с одним или более фармакологических агентов, пригодных для лечения одного или более заболеваний или состояний, упоминаемых здесь ранее, таких как продукт "Symbicort" (товарный знак).

В настоящем изобретении также предложен способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, включающий:

взаимодействие соединения формулы (II)

где L¹ представляет собой уходящую группу, с соединением формулы (III) или его солью

где R¹ и R² являются такими, как определено в формуле (I);

и возможно после этого образование его фармацевтически приемлемой соли.

В вышеописанном способе подходящие уходящие группы L¹ включают галоген, в частности хлор, или трифторметилсульфонат. Взаимодействие предпочтительно осуществляют в подходящем растворителе или смеси растворителей, возможно в присутствии добавленного основания, в течение соответствующего периода времени, обычно от 0,1 до 16 ч, при температуре от 0°С до температуры дефлегмации. Обычно используют такие растворители, как N,N-диметилформамид, пиридин, тетрагидрофуран, ацетонитрил, N-метилпирролидин или дихлорметан. Добавленное основание, если оно используется, может представлять собой органическое основание, такое как триэтиламин, N.N-диизопропилэтиламин (DIPEA), N-метилморфолин или пиридин, либо неорганическое основание, такое как карбонат щелочного металла. Взаимодействие обычно проводят при температуре окружающей среды в течение периода времени от 0,5 до 16 ч, либо до достижения завершения реакции, что определяют хроматографическими или спектроскопическими методами. Реакции сульфонилгалогенидов с разными первичными и вторичными аминами хорошо известны из литературы, и вариации условий будут очевидны для специалиста в данной области.

Сульфонилхлориды формулы (II), где L¹ представляет собой хлор, описаны в WO 2006/065215 и упомянутых там ссылках.

Амины формулы (III) предпочтительно образуются посредством восстановительного алкилирования первичного амина или аммиака, R² -NH₂, с помощью 4-(пиримидин-5-илокси)-бензальдегида формулы (IV), используя стандартные условия, которые очевидны для специалиста в данной области. Обычно альдегид (IV) кипятят с обратным холодильником с избытком амина R²-NH₂ в таком растворителе, как этанол, в течение 1-2 часов. Избыток амина затем выпаривают и промежуточный имин перерастворяют в этаноле. В результате гидрирования при атмосферном давлении с палладием (0) на углероде в течение 0,5-2 часов при температуре окружающей среды получают амин (III).

Альдегиды формулы (IV) удобным образом образуют посредством реакции нуклеофильного ароматического замещения между 4-фтор-бензальдегидом и пиримидин-5-олом (V). Условия реакции, которые являются очевидными для специалиста, могут включать нагревание с основанием в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидин или диметилсульфоксид. Обычная процедура включает смешивание 4-фтор-бензальдегида и пиримидин-5-ола (V) с избытком карбоната калия или трет-бутоксида калия в N,N-диметилформамиде и N-метилпирролидине и нагревание при 120°С в течение приблизительно 16 часов с получением альдегида (IV).

Пиримидин-5-олы формулы (V) могут быть получены различными способами, известными в уровне техники. Комплексный обзор по синтезу пиримидинов смотри в S. Von Angerer, Science of Synthesis, (2004), 16, 379-572. Два таких пути синтеза кратко раскрыты в данном описании.

По первому пути амидин, R¹-C(=NH)-NH₂, подвергают сочетанию с солью N-[3-(диметиламино)-2-гидроксипроп-2-ен-1-илиден]-N-метилметанаминия по существу так, как описано в US 4558039. Гидроксильную группу предпочтительно защищают, например в виде бензилового эфира. Подходящей солью является тетрафторборат.

По второму пути пиримидин-5-олы, алкиловый сложный эфир, кислоту или амидин подвергают конденсации с 1,3-диамино-пропан-2-олом. Полученное промежуточное соединение с замкнутым кольцом, 1,4,5,6-тетрагидро-пиримидин-5-ол, затем окисляют с получением пиримидин-5-ола (V). Смотри, например, US 5175166 или Hull, J. W. J.; Otterson, K.; Rhubright, D.; J. Org. Chem. 1993, 58, 520-522. Обычно конденсацию осуществляют в толуоле или ксилене при температуре дефлегмации в течение 5-24 часов с азеотропным удалением образовавшейся воды. Промежуточное соединение тетрагидро-пиримидин в конечном итоге выделяют в виде соли, такой как гидрохлорид. Окисление обычно осуществляют, используя избыток нитробензола и основание, такое как метоксид натрия, трет-бутоксид калия или гидроксид калия, при 120° С в течение 1-5 часов. Могут быть использованы сорастворители, такие как толуол или ксилен.

Амины формулы (III), где R² представляет собой Н, обычно получают восстановлением нитрила (VI). Нитрил (VI) в свою очередь может быть образован посредством реакции нуклеофильного ароматического замещения между 4-замещенным бензонитрилом и пиримидин-5-олом способом, аналогичным способу, описанному для образования альдегида (IV).

Дополнительный альтернативный путь синтеза аминов (III) включает восстановление амида (VII). Амид (VII) в свою очередь может быть образован посредством восстановления соответствующего нитрила (VI) или его синтетического эквивалента с последующей N-защитой, R² алкилированием и процедурой снятия защиты.

Для специалиста в данной области очевидно, что в способах по настоящему изобретению определенные потенциально реакционноспособные функциональные группы, такие как гидроксильные или аминогруппы, в исходных реагентах или промежуточных соединениях могут нуждаться в защите подходящими защитными группами. Таким образом, получение соединений по изобретению может включать на разных стадиях введение и удаление одной или более защитных групп.

Подходящие защитные группы и подробности способов введения и удаления таких групп описаны в "Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) и 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).

Конкретные способы получения соединений формулы (I) описаны в разделе «Примеры» настоящего описания. Такие способы составляют один аспект настоящего изобретения.

Необходимые исходные вещества либо имеются в продаже, либо известны из литературы, либо могут быть получены с помощью известных методик. Конкретные способы получения ряда ключевых исходных веществ описаны в разделе «Примеры» настоящего описания, и такие способы составляют один аспект настоящего изобретения.

Определенные новые промежуточные соединения описаны в разделе «Примеры» настоящего описания, и такие промежуточные соединения составляют один аспект настоящего изобретения.

Так, в одном воплощении новые амины формулы (III) и их соли, где R¹ и R² являются такими, как определено выше, описаны как промежуточные соединения, полезные в получении соединений формулы (I).

Соединения формулы (I) могут быть превращены в другие соединения формулы (I) с помощью стандартных процедур.

Соединения по изобре