4-алкоксипиридазиновые производные в качестве быстро диссоциирующихся антагонистов рецептора 2 допамина

4-алкоксипиридазиновые производные в качестве быстро диссоциирующихся антагонистов рецептора 2 допамина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к (1-бензилпиперидин-4-ил)-(4-алкоксипиридазин-3-ил)аминам, которые представляют собой быстро диссоциирующиеся антагонисты рецептора 2 допамина, к способам получения этих соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения в качестве активного ингредиента. Соединения находят применения в качестве лекарственных средств для лечения или предотвращения расстройств центральной нервной системы, например шизофрении, оказывая антипсихотическое воздействие без побочных воздействий на моторику.

Уровень техники

J. Med. Chem. (1999), 42 (4), 730-741 описывает 6-фенил-N-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-3-пиридазинамин и аналогичные соединения в качестве ингибиторов ацетилхолинэстеразы.

Farmaco, Vol. 35, no. 11, 1980, pages 951-964, описывает замещенные N-[4-пиперидинил]-2-аминопиримидины, имеющие допаминергическую активность, то есть большинство описанных соединений представляют собой агонисты рецептора допамина D2. Поскольку ни одно из исследуемых соединений, к которым подбирались антагонисты, не показывало стереотипного поведения, вызываемого следующей далее дозой апоморфина, они могут также рассматриваться как не имеющие блокирующих свойств относительно допаминовых рецепторов. Соединения по настоящему изобретению отличаются присутствием пиридазинового остатка вместо пиримидинового, и неожиданно обнаружено, что они оказывают антагонистическое воздействие на допаминовый рецептор D2.

Описание изобретения

Шизофрения представляет собой тяжелое и хроническое психическое заболевание, которому подвержен приблизительно 1% от популяции. Клинические симптомы проявляются относительно рано, на ранних стадиях жизни, проявляясь, как правило, в юности или в молодости. Симптомы шизофрении обычно делятся на те, которые описываются как положительные, включая галлюцинации, бред и беспорядочное мышление, и те, которые упоминаются как отрицательные, которые включают социальный аутизм, ослабление мышления, затрудненную речь и неспособность испытывать удовольствие. В дополнение к этому пациенты с шизофренией страдают дефицитом познавательных функций, таким как ослабление внимания и памяти. Этиология заболевания по-прежнему неизвестна, но, как предполагается, в основе шизофрении лежит аберрантное действие нейротрансмиттеров. Допаминергическая гипотеза рассматривается чаще всего; она предполагает, что гиперактивность трансмиссии допамина ответственна за положительные симптомы, наблюдаемые у пациентов с шизофренией. Эта гипотеза основывается на том наблюдении, что лекарственные средства, усиливающие действие допамина, такие как амфетамин или кокаин, могут вызывать психоз, и на той корреляции, которая существует между клиническими дозами антипсихотических средств и их сильнодействием при блокировании допаминовых рецепторов D2. Все имеющиеся на рынке антипсихотические средства опосредуют их терапевтическую эффективность против положительных симптомов с помощью блокировки допаминовых рецепторов D2. Наряду с клинической эффективностью видно, что главные побочные воздействия антипсихотических средств, такие как экстрапирамидные симптомы (EPS) и тардивная дискинезия, также связаны с антагонизмом к допамину. Эти ослабляющие побочные воздействия появляются чаще всего у типичных антипсихотических средств или антипсихотических средств первого поколения (например, у галоперидола). Они менее выражены у атипичных антипсихотических средств или антипсихотических средств второго поколения (например, у рисперидона, оланзапина) и почти полностью отсутствуют у клозапина, который считается прототипом атипичных антипсихотических средств. Среди различных теорий, предложенных для объяснения более редкого возникновения EPS, наблюдаемого для атипичных антипсихотических средств, та, которая привлекает к себе основное внимание в течение последних пятнадцати лет, представляет собой мультирецепторную гипотезу. Она следует из исследований связывания рецепторов, показывающих, что многие атипичные антипсихотические средства взаимодействуют с другими различными нейротрансмиттерными рецепторами, в дополнение к допаминовым рецепторам D2, в частности с серотониновыми рецепторами 5-HT2, в то время как типичные антипсихотические средства, подобные галоперидолу, связываются более селективно с рецепторами D2. Эта теория подвергается сомнению в последние годы, поскольку все главные атипичные антипсихотические средства полностью оккупируют серотониновые рецепторы 5-HT2 при клинически релевантной дозировке, но по-прежнему отличаются по индуцированию побочных воздействий на моторику. В качестве альтернативы к мультирецепторной гипотезе, Kapur and Seeman ("Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics?: A new hypothesis", Am. J. Psychiatry 2001, 158:3 p.360-369) предположили, что атипичные антипсихотические средства могут отличаться от типичных антипсихотических средств по скорости, с которой они диссоциируют с допаминовыми рецепторами D2. Быстрая диссоциация с рецепторами D2 сделала бы антипсихотические средства более приспособленными к физиологической трансмиссии допамина, делая возможным антипсихотическое воздействие без побочных воздействий на моторику. Эта гипотеза является особенно убедительной, когда рассматривают клозапин и кветиапин. Эти два лекарственных средства имеют самую высокую скорость диссоциации с допаминовыми рецепторами D2, и они несут самый низкий риск индуцирования EPS у людей. В противоположность этому типичные антипсихотические средства, ассоциирующиеся с высоким преобладанием EPS, представляют собой наиболее медленно диссоциирующиеся антагонисты допаминовых рецепторов D2. По этой причине идентификация новых лекарственных средств, основывающаяся на их скорости диссоциации с рецептором D2, выглядит как действенная стратегия для получения новых атипичных антипсихотических средств. Дополнительная задача заключается в объединении свойства быстрой диссоциации с селективностью относительно допаминовых рецепторов D2. Мультирецепторный профиль современных атипичных антипсихотических средств, как считается, является причиной других побочных воздействий, таких как увеличение массы тела и диабет. Поиск селективных антагонистов D2 игнорировался как подход в течение некоторого времени, но авторы считают, что использование более селективных соединений в клинике может понизить частоту метаболических расстройств, связанных с современными лекарственными средствами на основе атипичных антипсихотических средств.

Задачей настоящего изобретения является создание новых соединений, которые являются быстро диссоциирующими антагонистами допаминовых рецепторов 2, которые имеют дающий преимущества фармакологический профиль, как объясняется ранее, в частности уменьшают побочные воздействия на моторику, и умеренные или чрезвычайно малые взаимодействия с другими рецепторами, что приводит к понижению риска развития метаболических расстройств.

Поставленная задача достигается новыми соединениями формулы (I):

их фармацевтически приемлемых солей и сольватов, и их стереоизомерных форм, где

R представляет собой водород или C_1-6алкил;

R¹ представляет собой фенил; фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, C_1-4алкила, C_1-4алкилокси, перфторC_1-4алкила, и перфторC_1-4алкилокси; тиенил; тиенил, замещенный 1 или 2 заместителями, которые выбирают из группы, состоящей из галогена и C_1-4алкила; C_1-4алкил; C_1-4алкил, замещенный гидроксилом, C_3-8циклоалкилом или C_5-7циклоалкенилом;

R² представляет собой водород или C_1-6алкил;

R³ представляет собой водород, галоген, C_1-4алкил, трифторметил или циано;

R⁴ представляет собой галоген, трифторметил или циано и

R⁵ представляет собой водород, C_1-6алкил, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкилC_1-4алкил или перфторC_1-4алкил.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением представляют собой быстро диссоциирующиеся антагонисты рецепторов D₂. Это свойство делает соединения в соответствии с настоящим изобретением особенно пригодными для применения в качестве лекарственных средств при лечении или предотвращении шизофрении, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, кратковременного психотического расстройства, разделенного психотического расстройства, психотического расстройства, вызванного общим медицинским состоянием, психотического расстройства, вызываемого психоактивными веществами, психотического расстройства, не определенного в остальном; психоза, связанного с деменцией; большого депрессивного расстройства, дистимического расстройства, предменструального дисфорического расстройства, депрессивного расстройства, не определенного в остальном, биполярного расстройства I, биполярного расстройства II, циклотимического расстройства, биполярного расстройства, не определенного в остальном, расстройства настроения, вызванного общим медицинским состоянием, расстройства настроения, вызванного психоактивным веществом, расстройства настроения, не определенного в остальном; общего панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройства острого стресса, расстройства посттравматического стресса; умственной отсталости; первазивного расстройства развития; расстройства дефицита внимания, расстройства дефицита внимания/гиперактивности, расстройства деструктивного поведения; расстройства личности параноидального типа, расстройства личности шизоидного типа, расстройства личности шизотипического типа; расстройства тика, синдрома Туретта; зависимости от психоактивных веществ; злоупотребления психоактивными веществами; абстиненции после психоактивных веществ; трихотилломании.

Специалист в данной области может выбрать соединения на основе экспериментальных данных, приведенных в экспериментальном разделе, далее. Любой выбор соединений охватывается настоящим изобретением.

Первая группа соединений относится к соединениям формулы (I), где R и R³ представляют собой водород, R⁴ представляет собой хлор и R⁵ представляет собой C_1-6алкил.

Вторая группа соединений относится к соединениям формулы (I), где R и R³ представляют собой водород, R⁴ представляет собой трифторметил и R⁵ представляет собой C_1-6алкил.

Третья группа соединений формулы (I) представляет собой такие соединения, где R² представляет собой водород или метил.

Среди соединений формулы (I) и их стереоизомерных форм представляющими наибольший интерес являются, например,

(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-[1-(3-фтор-5-трифторметилбензил)пиперидин-4-ил]амин (E1);

(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-[1-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил]амин (E2);

(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-[1-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-4-ил]амин (E3);

(4-метокси-6-трифторметилпиридазин-3-ил)-[1-(3-трифторметилбензил)пиперидин-4-ил]амин (E4);

(4-метокси-6-трифторметил-пиридазин-3-ил)-[1-(3,5-дифторметилбензил)пиперидин-4-ил]амин (E5);

(4-метокси-6-трифторметилпиридазин-3-ил)-[1-(3,4-дифторметилбензил)пиперидин-4-ил]амин (E6);

(4-метокси-6-трифторметилпиридазин-3-ил)-[1-(3,4,5-трифторметилбензил)пиперидин-4-ил]амин (E7).

В настоящей заявке термин "C_1-4алкил", когда используется сам по себе и когда используется в сочетаниях, таких как "C_1-4алкилокси", "перфторC_1-4алкил", "диC_1-4алкиламино", включает, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-метилпропил, 1,1-диметилэтил; термин "перфторC_1-4алкил" включает, например, трифторметил, пентафторэтил, гептафторпропил и нонафторбутил; "C_3-8циклоалкил" включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил; "C_5-7циклоалкенил" включает циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил. Термин "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод.

Фармацевтически приемлемые соли определяются как содержащие терапевтически активные нетоксичные кислотно-аддитивные солевые формы, которые могут образовывать соединения формулы (I). Указанные соли могут быть получены посредством обработки основной формы соединений формулы (I) соответствующими кислотами, например неорганическими кислотами, например галогенводородной кислотой, в частности хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой; органическими кислотами, например уксусной кислотой, гидроксиуксусной кислотой, пропановой кислотой, молочной кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, цикламовой кислотой, салициловой кислотой, п-аминосалициловой кислотой, памоевой кислотой и миндальной кислотой. В противоположность этому указанные солевые формы могут преобразовываться в свободные формы посредством обработки соответствующим основанием.

Термин "сольваты" относится к гидратам и алкоголятам, которые могут образовывать соединения формулы (I).

Термин "стереохимические изомерные формы", как используется в описании, определяет все возможные изомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I). Если не считается или не указывается иного, химическое обозначение соединения обозначает смесь всех возможных стереохимических изомерных форм, указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Соединения, охватывающие двойные связи, могут иметь E- или Z-стереохимию на указанной двойной связи. Стереохимические изомерные формы соединений формулы (I) охватываются рамками настоящего изобретения.

Соединения формулы (I), как получено в способах, описанных ниже, могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут разделяться друг от друга, следуя известным из литературы процедурам разрешения. Рацемические соединения формулы (I) могут быть преобразованы в соответствующие диастереомерные солевые формы посредством реакции с соответствующей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные солевые формы далее разделяют, например, посредством селективной или фракционной кристаллизации, и энантиомеры высвобождаются из них с помощью щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимические изомерные формы могут также быть получены из соответствующих чистых стереохимических изомерных форм соответствующих исходных материалов при условии, что реакция осуществляется стереоспецифично. Предпочтительно, если является желаемым конкретный стереоизомер, указанное соединение могло бы быть синтезировано с помощью стереоспецифичных способов получения. Эти способы будут преимущественно использовать энантиомерно чистые исходные материалы.

Фармакология

Для обнаружения антипсихотических соединений, активных против положительных симптомов и имеющих улучшенный профиль безопасности (низкая частота появления EPS и отсутствие метаболических расстройств), авторы должны просмотреть соединения, селективно взаимодействующие с допаминовым рецептором D2 и быстро диссоциирующие с этим рецептором. Соединения сначала просматриваются на их сродство к D2 в анализе связывания с использованием [³H]спиперона и клеточных мембран с рецепторами D2L человека. Соединения, показывающие IC₅₀ менее чем 10 мкМ, исследуют в опосредованном анализе, адаптированном из способа, опубликованного Josee E. Leysen and Walter Gommeren, Journal of Receptor Research, 1984, 4(7), 817-845, для оценки их скорости диссоциации.

Соединения дополнительно просматривают на панели более 50 общих рецепторов, связанных с G-белками (CEREP), и, как обнаружено, они имеют чистый профиль, то есть имеют низкое сродство к исследуемым рецепторам.

Некоторые из соединений дополнительно исследуют в моделях in vivo, таких как "Antagonism of apomorphine induced agitation test in rats", и, как обнаружено, они являются перорально активными и биологически доступными.

С точки зрения вышеупомянутой фармакологии соединений формулы (I), следует, что они являются пригодными для применения в качестве лекарственного средства, в частности для применения в качестве антипсихотического средства. Более конкретно, соединения являются пригодными в качестве лекарственного средства при лечении или предотвращении шизофрении, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, кратковременного психотического расстройства, общего психотического расстройства, психотического расстройства, вызванного общим медицинским состоянием, психотического расстройства, вызванного психоактивным веществом, психотического расстройства, не определенного в остальном; психоза, связанного с деменцией; большого депрессивного расстройства, дистимического расстройства, предменструального дисфорического расстройства, депрессивного расстройства, не определенного в остальном, биполярного расстройства I, биполярного расстройства II, циклотимического расстройства, биполярного расстройства, не определенного в остальном, расстройства настроения, вызванного общим медицинским состоянием, расстройства настроения, вызванного психоактивным веществом, расстройства настроения, не определенного в остальном; общего панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройства острого стресса, расстройства посттравматического стресса; умственной отсталости; первазивного расстройства развития; расстройства дефицита внимания, расстройства дефицита внимания/гиперактивности, расстройства деструктивного поведения; расстройства личности параноидального типа, расстройства личности шизоидного типа, расстройства личности шизотипического типа; расстройства тика, синдрома Туретта; зависимости от психоактивных веществ; злоупотребления психоактивными веществами; абстиненции после психоактивных веществ; трихотилломании.

Для оптимизации лечения пациентов, страдающих от расстройства, как рассмотрено в предыдущем абзаце, соединения формулы (I) могут вводиться вместе с другими психотропными соединениями. Таким образом, в случае шизофрении, целями могут быть отрицательные и когнитивные симптомы.

Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения теплокровных животных, страдающих от таких расстройств, указанный способ включает систематическое введение терапевтического количества соединения формулы (I), эффективного при лечении описанных выше расстройств.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I), как определено выше, для получения лекарственного средства, в частности антипсихотического лекарственного средства, более конкретно, лекарственного средства для лечения или предотвращения шизофрении, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, кратковременного психотического расстройства, общего психотического расстройства, психотического расстройства, вызванного общим медицинским состоянием, психотического расстройства, вызванного психоактивным веществом, психотического расстройства, не определенного в остальном; психоза, связанного с деменцией; большого депрессивного расстройства, дистимического расстройства, предменструального дисфорического расстройства, депрессивного расстройства, не определенного в остальном, биполярного расстройства I, биполярного расстройства II, циклотимического расстройства, биполярного расстройства, не определенного в остальном, расстройства настроения, вызванного общим медицинским состоянием, расстройства настроения, вызванного психоактивным веществом, расстройства настроения, не определенного в остальном; общего панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройства острого стресса, расстройства посттравматического стресса; умственной отсталости; первазивного расстройства развития; расстройства дефицита внимания, расстройства дефицита внимания/гиперактивности, расстройства деструктивного поведения; расстройства личности параноидального типа, расстройства личности шизоидного типа, расстройства личности шизотипического типа; расстройства тика, синдрома Туретта; зависимости от психоактивных веществ; злоупотребления психоактивными веществами; абстиненции после психоактивных веществ; трихотилломании.

Специалисты в области лечения таких заболеваний могли бы определить эффективное терапевтическое ежедневное количество по результатам исследований, представленных ниже. Эффективное терапевтическое ежедневное количество могло бы составлять от примерно 0,01 мг/кг до примерно 10 мг/кг массы тела, более предпочтительно от примерно 0,05 мг/кг до примерно 1 мг/кг массы тела.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с формулой (I) в качестве активного ингредиента.

Для простоты введения рассматриваемые соединения могут быть приготовлены в зависимости от пути введения в различных фармацевтических формах. Соединения в соответствии с настоящим изобретением, в частности соединения в соответствии с формулой (I), их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные или основно-аддитивные соли, их стереохимические изомерные формы, их N-оксидная форма и их пролекарство или любая их подгруппа или их комбинация могут быть приготовлены в зависимости от пути введения в различных фармацевтических формах. В качестве пригодных для использования композиций можно упомянуть все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, в качестве активного ингредиента объединяют в виде однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, этот носитель может принимать разнообразные формы в зависимости от формы препарата, который хотят вводить. Эти фармацевтические композиции являются желательными в виде стандартных дозированных форм, пригодных, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожно, посредством парентеральной инъекции или посредством ингаляции. Например, при приготовлении композиции для перорального введения в дозированной форме может использоваться любая обычная фармацевтическая среда, такая, например, как вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное, в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхляющие агенты и тому подобное, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря простоте их введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее преимущественные стандартные дозированные формы для перорального введения, в этом случае, разумеется, используют твердые фармацевтические носители. Для композиции для парентерального введения носитель обычно будет содержать стерильную воду, по меньшей мере по большей части, хотя могут включаться и другие ингредиенты, например, для повышения растворимости. Например, могут быть получены растворы для инъекций, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Растворы для инъекций, содержащие соединения формулы (I), могут быть приготовлены в масле для пролонгирования их действия. Соответствующие масла для этой цели представляют собой, например, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические сложные глицериновые эфиры длинноцепных жирных кислот и смеси этих и других масел. Могут также быть получены суспензии для инъекций, в этом случае могут использоваться соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. Также композиции могут быть приготовлены в твердых формах, которые предназначены для преобразования, незадолго перед использованием, в жидкие формы препаратов. В композициях, пригодных для чрескожного введения, носитель необязательно содержит агент для повышения проницаемости и/или соответствующий смачивающий агент, необязательно объединенный с соответствующими добавками любой природы в малых пропорциях, эти добавки не вносят каких-либо значительных вредных воздействий на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для получения желаемых композиций. Эти композиции могут вводиться различными путями, например как трансдермальный пластырь, как наклейка, как мазь. Кислотно- или основно-аддитивные соли соединений формулы (I), благодаря их повышенной водорастворимости по сравнению с соответствующими формами оснований или кислот, являются более пригодными при получении водных композиций.

Особенно преимущественным является приготовление вышеупомянутых фармацевтических композиций в стандартной дозированной форме для облегчения введения и однородности дозировки. Стандартная дозированная форма относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве стандартных дозировок, каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, вычисленное для получения желаемого терапевтического воздействия, в ассоциации с требуемым фармацевтическим носителем. Примеры таких стандартных дозированных форм представляют собой таблетки (включая разделяемые или снабженные покрытием таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, пастилки, суппозитории, растворы для инъекций или суспензии и тому подобное и их разделяемые наборы.

Поскольку соединения в соответствии с настоящим изобретением представляют собой сильнодействующие, вводимые перорально соединения, фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения для перорального введения, являются особенно преимущественными.

Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может быть преимущественным использование α-, β- или γ-циклодекстринов или их производных, в частности гидроксиалкилзамещенных циклодекстринов, например 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина. Также сорастворители, такие как спирты, могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений в соответствии с настоящим изобретением в фармацевтических композициях.

Получение

Соединения формулы (I), где R, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено ранее, могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (II)

где R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено ранее, с реагентом формулы R¹-CHW-R (III-a), где R и R¹ являются такими, как определено ранее, и W представляет собой уходящую группу, такую как галоген, например хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппу, например метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси или метилфенилсульфонилокси, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в пригодном для использования растворителе, таком как ацетонитрил, и при соответствующих условиях реакции, таких как подходящая температура, полученная либо посредством обычного нагрева, либо с помощью микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.

Альтернативно соединения формулы (I), где R, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено ранее, могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (II), где R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено ранее, посредством восстановительного N-алкилирования с помощью реагента формулы R¹-C(=O)-R (III-b), где R и R¹ являются такими, как определено ранее, в присутствии соответствующего восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборгидрид натрия, соответствующего кислотного катализатора, такого как уксусная кислота, в пригодном для использования реакционном инертном растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан.

Соединения формулы (II), где R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено ранее, могут быть получены посредством снятия защитной группы в промежуточном соединении формулы (IV)

где L представляет собой соответствующую защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено ранее, при соответствующих условиях, таких как реакция с кислотной формой ионообменной смолы Amberlyst® 15 в метаноле, когда L представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу.

Соединения формулы (IV), где R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено ранее, и L представляет собой соответствующую защитную группу, могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (V)

где R² является таким, как определено ранее, и L представляет собой соответствующую защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил, с соединением формулы (VI)

где R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено ранее, и X представляет собой галоген, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, лиганда, такого как (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, и катализатора, такого как палладий(II) ацетат, в пригодном для использования растворителе, таком как толуол, при соответствующих условиях реакции, таких как подходящая температура, полученная либо посредством обычного нагрева, либо с помощью микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.

Соединения формулы (VI), где R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено ранее, и X представляет собой галоген, могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (VII)

где R³ и R⁴ являются такими, как определено ранее, и X и Y представляют собой галоген, с реагентом формулы R⁵-O-M (VIII), где R является таким, как определено ранее, и M представляет собой металл, такой как натрий, калий или литий, в пригодном для использования реакционном инертном растворителе, таком как спирт формулы R⁵-OH (IX), для M = натрий или калий, или тетрагидрофуран, для M = литий, при температурах, находящихся, как правило, в пределах от -78°C до комнатной температуры. Конкретно, соединение формулы (VI), где R³ представляет собой водород, R⁴ и X представляют собой хлор и R⁵ представляет собой метил, могут быть получены с помощью процедуры, подобной той, что описана в Eichenberger, K.; Rometsch, R..; Druey, J. Australian Journal of Chemistry 1956, 9, 1755-1764.

Соединения формулы (VII), где R³ является таким, как определено ранее, R⁴ и Y представляют собой хлор и X представляет собой галоген, могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (X)

где R³ является таким, как определено ранее, R⁴ представляет собой хлор и X представляет собой галоген, с сульфурилхлоридом, с помощью процедуры, подобной той, что описана в Hanna, T.F.; Pettersson, I.; Gardipee, W.T.; Bray, K. C; Green, S.J.; Slawin, A. M. Z.; Beall, H. D.; Moody, C. J. Bioorganic and Medicinal Chemistry 2004, 12, 1667-1687.

Соединение формулы (VII), где R³ является таким, как определено ранее, R⁴ является таким, как определено ранее, но не хлором, и X и Y представляет собой галоген, также может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (XI)

где R³ является таким, как определено ранее, R⁴ является таким, как определено ранее, но не хлором, и Y представляет собой галоген, с реагентом формулы P(=O)-X₃ (XII), где X является таким, как определено ранее, при соответствующих условиях реакции, таких как подходящая температура, полученная либо посредством обычного нагрева, либо с помощью микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.

Соединение формулы (XI), где R³ является таким, как определено ранее, R⁴ является таким, как определено ранее, но не хлором, и Y представляет собой галоген, может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (XIII)

где R³ является таким, как определено ранее, и R⁴ является таким, как определено ранее, но не хлором, с сукцинимидным производным формулы (XIV)

где Y представляет собой галоген, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, пригодного для использования растворителя, такого как ацетонитрил, при соответствующих условиях реакции, таких как подходящая температура, полученная либо посредством обычного нагрева, либо с помощью микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.

Соединение формулы (XIII), где R³ является таким, как определено ранее, и R⁴ является таким, как определено ранее, но не хлором, может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (XV)

где R³ является таким, как определено ранее, и R⁴ является таким, как определено ранее, но не хлором, и Z представляет собой галоген, с основанием, таким как гидроксид натрия, в пригодном для использования реакционном растворителе, таком как вода, при соответствующих условиях реакции, таких как подходящая температура, полученная либо посредством обычного нагрева, либо с помощью микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.

Соединение формулы (XV) может быть получено с помощью процедуры, подобной той, что описана в Goodman, A.J.; Standford, S.P.; Tarbit, B. Tetrahedron 1999, 55, 15067-15070, когда R³ представляет собой H, R⁴ представляет собой трифторметил и Z представляет собой хлор, с помощью процедуры, подобной той, что описана в US05/034129, когда R³ представляет собой H, R⁴ представляет собой циано и Z представляет собой хлор, или может быть получено с помощью процедур, известных любому специалисту в данной области.

Соединения формулы (I), где R, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено ранее, также могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (VI), где R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено ранее, и X представляет собой галоген, с пиперидиновым производным формулы (XVI)

где R, R¹ и R² являются такими, как определено ранее, в присутствии соответствующего основания, такого как диизопропилэтиламин, в пригодном для использования растворителе, таком как ацетонитрил, и при соответствующих условиях реакции, таких как подходящая температура, полученная либо посредством обычного нагрева, либо с помощью микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.

Соединения формулы (XVI), где R, R¹ и R² являются такими, как определено ранее, могут быть получены из сложного трет-бутилового эфира пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты (XVII)

с помощью восстановительного N-алкилирования с помощью реагента формулы R¹-C(=O)-R (III-b), где R и R¹ я