2465264 - Дейтерированные ингибиторы протеазы гепатита с

Дейтерированные ингибиторы протеазы гепатита с

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к обогащенному дейтерием α-кетоамидосоединению формулы(I)

где D означает атом дейтерия; значения R¹-R⁵ представлены в п.1 формулы, и к фармацевтической композиции на его основе. 4 н. и 28 з.п. ф-лы, 4 пр.

Реферат

Перекрестная ссылка

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки США серийный № 60/782778, поданной 16 марта 2006 года, предварительной заявки США серийный № 60/782976, поданной 16 марта 2006 года, и предварительной заявки США серийный № 60/844771, поданной 15 сентября 2006 года.

Уровень техники

Инфекция вирусом гепатита C ("HCV") является насущной медицинской проблемой для человека. HCV считается причинным фактором большинства случаев гепатита, отличного от гепатита A и гепатита B, который, как было определено, присутствует в сыворотке у 3% людей во всем мире [A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C," J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)]. Только в США может быть инфицировано около четырех миллионов человек [MJ. Alter et al., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M. J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States," J. Hepatology, 31. (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)].

При первоначальном воздействии вируса HCV только у примерно 20% инфицированных субъектов развивается острый клинический гепатит, тогда как у других наблюдается спонтанное рассасывание инфекции. Однако почти в 70% случаев вирус возбуждает развитие хронической инфекции, которая сохраняется в течение десятилетий [S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis," FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994); D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C," J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)]. Это обычно приводит к рецидивам и прогрессивному осложнению воспаления печени, которое часто приводит к более тяжелым заболеваниям, таким как цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома [M.C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994); I. Saito et al., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990)]. К сожалению, в настоящее время не существует никаких в широком смысле эффективных способов лечения для ослабления прогрессирования хронического HCV.

Геном HCV кодирует полипротеин из 3010-3033 аминокислот [Q.L. Choo, et al., "Genetic Organization and Diversity of Hepatitis C Virus." Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451-2455 (1991); N. Kato et al., "Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524-9528 (1990); A. Takamizawa et al., "Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers," J. Virol., 65, pp. 1105-1113 (1991)]. Считается, что неструктурные (NS) белки HCV обеспечивают основной каталитический механизм для репликации вируса. NS белки образуются в результате протеолитического расщепления полипротеина [R. Bartenschlager et al., "Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 и NS4/5 Junctions," J. Virol., 67, pp. 3835-3844 (1993); A. Grakoui et. al., "Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites," J. Virol., 67, pp. 2832-2843 (1993); A. Grakoui et al., "Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products," J. Virol., 67, pp. 1385-1395 (1993); L. Tomei et al., "NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein", J. Virol., 67, pp. 4017-4026 (1993)].

NS белок 3 HCV (NS3) обладает активностью серинпротеазы, которая способствует процессингу большинства вирусных ферментов и, таким образом, считается существенной для репликации вируса и инфективности. Известно, что мутации в NS3-протеазе вируса желтой лихорадки снижают вирусную инфективность [Chambers, T.J. et. al., "Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 8898-8902 (1990)]. Было показано, что первые 181 аминокислот в NS3 (остатки 1027-1207 вирусного полипротеина) содержат домен серинпротеазы NS3, который осуществляет процессинг всех четырех расположенных ниже сайтов полипротеина HCV [C. Lin et al., "Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics", J. Virol., 68, pp. 8147-8157 (1994)].

NS3 серинпротеаза HCV и связанный с ней кофактор, NS4A, способствуют процессингу всех вирусных ферментов и, таким образом, считаются существенными для вирусной репликации. Оказалось, что этот процессинг аналогичен тому, который осуществляется аспартильной протеазой вируса иммунодефицита человека, которая также участвует в процессинге вирусных ферментов. Ингибиторы ВИЧ-протеазы, которые ингибируют процессинг вирусного белка, являются сильными противовирусными агентами у человека, и это говорит о том, что прерывание этой стадии цикла жизни вируса приводит к терапевтически активным средствам. Следовательно, NS3 серинпротеаза HCV также является привлекательной целью для разработки лекарственных средств.

В настоящее время не существует удовлетворительных средств против HCV или способов лечения. До недавнего времени единственной общепринятой терапией от заболевания HCV было лечение интерфероном. Однако интерфероны обладают существенными побочными эффектами [M. A. Wlaker et al., "Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress," DDT, 4, pp. 518-29 (1999); D. Moradpour et al., "Current and Evolving Therapies for Hepatitis C," Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pp. 1199-1202 (1999); H. L. A. Janssen et al. "Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis," J. Hepatol., 21, pp. 241-243 (1994); P.F. Renault et al., "Side Effects of Alpha Interferon," Seminars in Liver Disease, 9, pp. 273-277. (1989)] и индуцируют долгосрочную ремиссию лишь в некоторых (примерно 25%) случаях [O. Weiland, "Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection", FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279-288 (1994)]. Появившиеся в последнее время пегилированные формы интерферона (PEG-INTRON® и PEGASYS®) и комбинированная терапия, включающая рибавирин и пегилированный интерферон (REBETROL®), обеспечили лишь скромные улучшения скорости ремиссии и только частичное уменьшение побочных эффектов. Более того, перспективы, связанные с эффективными вакцинами против HCV, остаются неясными.

Таким образом, существует потребность в более эффективных терапевтических средствах против HCV. Такие ингибиторы должны обладать терапевтическим потенциалом в качестве ингибиторов протеазы, в частности в качестве ингибиторов серинпротеазы, и более конкретно, в качестве ингибиторов NS3-протеазы HCV. Конкретно, такие соединения могут быть полезными в качестве противовирусных средств, в частности в качестве средств против HCV.

Недавно было обнаружено, что включение дейтерия в соединение снижает скорость эпимеризации посредством действия изотопа дейтерия, повышая, таким образом, концентрацию активных изомеров in vivo, по сравнению с его недейтерированными аналогами.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к дейтерированным соединениям формулы (I)

а также их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам и сольватам. В формуле (I) D означает атом дейтерия.

Что касается формулы (I),

D означает атом дейтерия;

R¹ представляет собой ,

где

представляет собой необязательно замещенный моноциклический азагетероциклил или необязательно замещенный полициклический азагетероциклил, или необязательно замещенный полициклический азагетероцикленил, где ненасыщенность присутствует в кольце, дистальном к кольцу, содержащему группу R²¹ и к которому присоединена группа -C(O)-N(R²)-CDR³-C(O)-C(O)-NR⁴R⁵;

R²¹ представляет собой Q³-W³-Q²-W²-Q¹; где

каждый из W² и W³ независимо представляет собой связь, -CO-, -CS-, -C(O)N(Q⁴)-, -CO₂-, -O-, -N(Q⁴)-C(O)-N(Q⁴)-, -N(Q⁴)-C(S)-N(Q⁴)-, -OC(O)NQ⁴-, -S-, -SO-, -SO₂-, -N(Q⁴)-, -N(Q⁴)SO₂-, -N(Q⁴)SO₂N(Q⁴)- и водород, когда любой из W² и W³ представляет собой концевую группу;

каждый из Q¹, Q² и Q³ независимо представляет собой связь, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную гетероалифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил; или водород, когда любой из Q³, Q² или Q¹ представляет собой концевую группу при условии, что Q² не может представлять собой связь, когда присутствуют оба W³ и W²; и

каждый из R², R³ и R⁴, независимо, представляет собой H или С_1-6 алкил;

R⁵ представляет собой H, алкил, циклоалкил, арил, необязательно замещенный 1-4 алкильными группами, алкиларил, арил, аминогруппу, необязательно замещенную 1 или 2 алкильными группами; и

R²¹ представляет собой Q³-W³-Q²-W²-Q¹; где каждый из W² и W³ независимо представляет собой связь, -CO-, -CS-, -C(O)N(Q⁴)-, -CO₂-, -O-, -N(Q⁴)-C(O)-N(Q⁴)-, N(Q⁴)-C(S)-N(Q⁴)-, -OC(O)NQ⁴-, -S-, -SO-, -SO₂-, -N(Q⁴)-, -N(Q⁴)SO₂-, -N(Q⁴)SO₂N(Q⁴)- и водород, когда любой из W² и W³ представляет собой концевую группу; каждый из Q¹, Q², и Q³ независимо представляет собой связь, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную гетероалифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил; или водород, когда любой из Q³, Q² или Q¹ представляет собой концевую группу при условии, что Q² не может представлять собой связь, когда присутствуют оба W³ и W².

В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой

где

каждый из R⁶ и R⁸ независимо представляет собой

связь; или

необязательно замещенный (1,1- или 1,2-)циклоалкилен; или

необязательно замещенный (1,1- или 1,2-)гетероциклилен; или

метилен или этилен, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из необязательно замещенной алифатической группы, необязательно замещенной циклической группы и необязательно замещенной ароматической группы, и где указанный метилен или этилен необязательно дополнительно замещен заместителем, представляющим собой алифатическую группу;

каждый из R⁷, R⁹, и R¹¹ независимо представляет собой водород или необязательно замещенную алифатическую группу;

R¹⁰ представляет собой необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклическую группу или необязательно замещенную ароматическую группу;

L представляет собой -C(O)-, -OC(O)-, -NR¹¹C(O)-, -S(O)₂-, -NR¹¹S(O)₂- или связь; и

n равно 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления n равно 1.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой метилен, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из необязательно замещенной алифатической группы, необязательно замещенной циклической группы и необязательно замещенной ароматической группы.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой метилен, замещенный изобутилом.

В некоторых вариантах осуществления R⁷ представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления R⁸ представляет собой метилен, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из необязательно замещенной алифатической группы, необязательно замещенной циклической группы и необязательно замещенной ароматической группы. В некоторых других вариантах осуществления R⁸ представляет собой метилен, замещенный необязательно замещенной циклической группой. Еще в некоторых вариантах осуществления R⁸ представляет собой метилен, замещенный циклогексилом.

В некоторых вариантах осуществления R⁹ представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления L представляет собой -CO-.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой необязательно замещенную ароматическую группу.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ выбран из группы,

В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой необязательно замещенный пиразинил (например, 2-пиразинил).

В некоторых вариантах осуществления представляет собой замещенный моноциклический азагетероциклил.

В некоторых других вариантах осуществления представляет собой пирролидинил, замещенный в положении 3 атома углерода группой гетероарилокси, где гетероарил необязательно дополнительно замещен 1-4 группами галогена.

В некоторых вариантах осуществления представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления представляет собой необязательно замещенный полициклический азагетероциклил.

В другом варианте осуществления представляет собой В некоторых вариантах осуществления представляет собой .

В другом варианте осуществления R² представляет собой водород, каждый из R⁴ и R⁵ независимо представляет собой водород или циклопропил. В другом варианте осуществления R³ представляет собой пропил. В другом варианте осуществления n равно 0. В другом варианте осуществления L представляет собой -NR¹¹C(O)- и R¹¹ представляет собой водород. В другом варианте осуществления R¹⁰ представляет собой необязательно замещенную алифатическую группу. В другом варианте осуществления R¹⁰ представляет собой трет-бутил. В другом варианте осуществления соединение представляет собой или

В другом варианте осуществления R¹ представляет собой ,

где

A представляет собой -(СНХ¹)_а-;

B представляет собой -(СНХ²)_b-;

a равно 0-3;

b равно 0-3 при условии, что сумма a + b равна 2 или 3;

каждый из X¹ и X² независимо выбран из водорода, необязательно замещенной С_1-4 алифатической группы и необязательно замещенного арила;

каждый из Y¹ и Y² независимо представляет собой водород, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенный арил, аминогруппу или -OQ⁴; где каждый Q⁴ независимо представляет собой водород или необязательно замещенную алифатическую группу;

R²² представляет собой необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную гетероалифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R²¹ представляет собой необязательно замещенный алкилкарбонил.

Группа включает все стереоспецифические энантиомеры, например, (когда A и B оба представляют собой CH₂, и Y¹ и Y² оба представляют собой H).

В некоторых вариантах осуществления R²¹ представляет собой аминоалкилкарбонил, галогеналкилкарбонил, арилалкилкарбонил, арилалкилкарбонил, (циклоалифатическая группа)алкилкарбонил или (гетероциклоалифатическая группа)алкилкарбонил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями. В некоторых вариантах осуществления R²¹ представляет собой гетероциклоалкил-оксикарбониламино-алкилкарбонил, гетероарил-карбониламино-алкил-карбониламино-алкил-карбонил, бициклоарил-сульфониламино-алкилкарбонил, арил-алкокси-карбониламино-алкил-карбонил, алкил-карбониламино-алкил-карбонил, (алифатическая группа)оксикарбониламино-алкил-карбонил, (циклоалифатическая группа)алкил-аминокарбониламино-алкил-карбонил, гетероарил-карбониламино-алкил-карбониламино-алкил-карбонил, алкил-аминокарбониламино-алкил-карбонил или бициклоарил-аминокарбониламино-алкил-карбонил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями. В некоторых вариантах осуществления R²² представляет собой необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную гетероалифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R²² представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный антраценил, необязательно замещенный нафталин или необязательно замещенный антрацен. В некоторых вариантах осуществления каждый из X¹, X², Y¹ и Y² представляет собой водород, каждый из a и b равен 1.

В некоторых вариантах осуществления R²¹ представляет собой необязательно замещенный алкилкарбонил.

В некоторых вариантах осуществления R²¹ представляет собой гетероциклоалкил-оксикарбониламино-алкилкарбонил, гетероарил-карбониламино-алкил-карбониламино-алкил-карбонил, бициклоарил-сульфониламино-алкилкарбонил, арил-алкокси-карбониламино-алкил-карбонил, алкил-карбониламино-алкил-карбонил, (алифатическая группа)оксикарбониламино-алкил-карбонил, (циклоалифатическая группа)алкил-аминокарбониламино-алкил-карбонил, (циклоалифатическая группа)алкил-карбониламино-алкил-карбонил, гетероарил-карбониламино-алкил-карбониламино-алкил-карбонил, алкил-аминокарбониламино-алкил-карбонил или бициклоарил-аминокарбониламино-алкил-карбонил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями.

В некоторых вариантах осуществления R²² представляет собой необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную гетероалифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления R²² представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный антраценил, необязательно замещенный нафталин или необязательно замещенный антрацен.

В некоторых вариантах осуществления каждый из X¹, X², Y¹ и Y² представляет собой водород, каждый из a и b равен 1.

В одном варианте осуществления соединение представляет собой .

Эпимеризация дейтерированных соединений по настоящему изобретению происходит медленнее, чем у аналогичных недейтерированных соединений. Как показано ниже, дейтерированное соединение 1 очень медленно преобразуется в недейтерированное промежуточное соединение, которое затем преобразуется в эпимеры 2 и 3. Эпимеры 2 и 3 затем поддерживаются в равновесии, что еще более замедляет эпимеризацию дейтерированного соединения 1.

Как результат их медленной эпимеризации, дейтерированные соединения по настоящему изобретению могут увеличивать концентрацию активных изомеров in vivo по сравнению с недейтерированными аналогами.

В некоторых вариантах осуществления обогащение дейтерием составляет, по меньшей мере, 50% в соединениях по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления обогащение дейтерием составляет, по меньшей мере, 80% в соединениях по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления обогащение дейтерием составляет, по меньшей мере, 90% в соединениях по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления обогащение дейтерием составляет, по меньшей мере, 99% в соединениях по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы (I) или любой из его вариантов осуществления, описанных выше.

Настоящее изобретение также относится к способу повышения концентрации активного изомера фармацевтического вещества in vivo, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, дейтерированного изомера фармацевтического вещества в количестве, достаточном для обеспечения фармацевтического эффекта.

Настоящее изобретение также относится к способу повышения биодоступности соединения, включающему замену атома водорода, который связан со стерическим атомом углерода в соединении, атомом дейтерия. В одном варианте осуществления дейтерированное соединение представляет собой соединение формулы (I) или любой из его вариантов осуществления, описанных выше.

Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования протеазы HCV, включающему контактирование протеазы HCV с дейтерированным соединением формулы (I) или любым из его вариантов осуществления, описанных выше.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения пациента, страдающего от HCV-инфекции или состояния, опосредованного протеазой HCV, включающему введение пациенту фармацевтически эффективного количества дейтерированного соединения формулы (I) или любого из его вариантов осуществления, описанных выше.

Также в объем настоящего изобретения входит способ получения оптически обогащенного соединения формулы 1, где

атомы углерода альфа и бета относительно карбоксигруппы являются стереоцентрами;

R₁ независимо представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную арилалифатическую группу, необязательно замещенную гетероалифатическую группу или необязательно замещенную гетероарилалифатическую группу;

R'₁ представляет собой дейтерий,

R'₂ представляет собой -NHR₂ или -OE;

R₂ представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную арилалифатическую группу, необязательно замещенную гетероалифатическую группу или необязательно замещенную гетероарилалифатическую группу; и

E представляет собой С_1-6 алкил или бензил.

Способ включает следующие стадии:

a) образование соли соединения формулы 1; и

b) кристаллизацию указанной соли с получением соединения с более чем 55% энантиомерным избытком.

В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой С_1-6 алкил, и R'₂ представляет собой -NHR₂, где R₂ представляет собой С_1-6 алкил или С_1-6 циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой пропил и R₂ представляет собой циклопропил.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает аминирование соединения формулы ii

аминирующим реагентом с получением соединения формулы iii

В некоторых других вариантах осуществления аминирующий реагент представляет собой азидную соль, и промежуточное азидосоединение восстанавливают гидрированием.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает окисление ненасыщенного соединения формулы i

где R'₂ представляет собой -NHR₂ или -OE, где E представляет собой С_1-5 алкил или необязательно замещенный бензил, окисляющим реагентом с получением соединения формулы ii.

В некоторых других вариантах осуществления окисляющий реагент включает трет-бутилгидропероксид.

В некоторых других вариантах осуществления окисляющий реагент дополнительно включает хиральный реагент. В некоторых других вариантах осуществления окисляющий реагент представляет собой смесь изопропоксида самария (III), трифениларсиноксида, S-(-)1,1'-би-2-нафтола и 4 Å молекулярных сит. В некоторых других вариантах осуществления окисляющий реагент включает пероксид мочевины-водорода в присутствии трифторуксусного ангидрида.

В некоторых других вариантах осуществления способ дополнительно включает гидролиз соединения формулы ii с получением кислоты, а затем преобразование полученной кислоты в амидное соединение формулы ii, где R'₂ представляет собой -NHR₂.

Также в объем настоящего изобретения включен способ получения соединения формулы 1

где

R₁ представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную арилалифатическую группу, необязательно замещенную гетероалифатическую группу или необязательно замещенную гетероарилалифатическую группу;

R'₁ представляет собой дейтерий,

соединение формулы 1 имеет энантиомерный избыток более чем 55%. Указанный способ включает следующие стадии:

a) окисление ненасыщенного соединения формулы i

с получением соединения формулы ii

b) взаимодействие соединения формулы ii с аминирующим реагентом с получением соединения формулы iii

c) образование соли соединения формулы iii с оптически активной органической кислотой; и

d) кристаллизацию указанной соли с получением соединения с более чем 55% энантиомерным избытком.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 1 представляет собой (2S,3S)-3-амино-3-дейтеро-N-циклопропил-2-гидроксигексанамид. В некоторых вариантах осуществления органическая кислота представляет собой L-винную кислоту или дезоксихолевую кислоту.

Также в объем настоящего изобретения включен способ получения оптически обогащенного соединения формулы 1:

где

атомы углерода альфа и бета относительно карбоксигруппы являются стереоцентрами;

R'₁ представляет собой дейтерий, так что обогащение дейтерием составляет, по меньшей мере, 50%;

R'₂ представляет собой -NHR₂ или-OE;

E представляет собой С_1-6 алкил или бензил.

Указанный способ включает следующие стадии:

a) образование соли соединения формулы 1, и

b) кристаллизацию указанной соли с получением соединения с более чем 55% энантиомерным избытком.

В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой C₁-C₆ алкил и R'₂ представляет собой -NHR₂, где R₂ представляет собой С_1-6 алкил или С_1-6 циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой пропил и R₂ представляет собой циклопропил.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию аминирования соединения формулы ii

аминирующим реагентом с получением соединения формулы iii

В некоторых вариантах осуществления аминирующий реагент представляет собой азидную соль, и промежуточное азидосоединение восстанавливают гидрированием.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию окисления ненасыщенного соединения формулы i

где R'₂ представляет собой -NHR₂ или-OE, где E представляет собой С_1-5 алкил или необязательно замещенный бензил, окисляющим реагентом с получением соединения формулы ii.

В некоторых вариантах осуществления окисляющий реагент включает трет-бутилгидропероксид. В некоторых других вариантах осуществления окисляющий реагент дополнительно включает хиральный реагент. В некоторых вариантах осуществления окисляющий реагент представляет собой смесь изопропоксида самария (III), трифениларсиноксида, S-(-)1,1'-би-2-нафтола и 4 Å молекулярных сит. В некоторых вариантах осуществления окисляющий реагент включает пероксид мочевины-водорода в присутствии трифторуксусного ангидрида.

В некоторых вариантах осуществления R'₂ представляет собой -OE. В некоторых вариантах осуществления R'₂ представляет собой -NHR₂.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает гидролиз соединения Формулы ii с получением кислоты и затем преобразование полученной кислоты в амидное соединение формулы ii, где R'₂ представляет собой -NHR₂.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает окисление соединения формулы iv

с получением соединения формулы ii. В некоторых случаях, окисление осуществляют с использованием диоксида марганца.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает восстановление соединения формулы v

с получением соединения формулы iv. В некоторых случаях, соединение восстанавливают с использованием Red-Al® и затем гасят оксидом дейтерия. Как известно из уровня техники, "Red-Al®" относится к соединению [(CH₃OCH₂OCH₂)₂AlH₂]Na, которое является коммерчески доступным, обычно в виде раствора в толуоле (например, 70% масс./масс.). Более подробную информацию, касающуюся Red-Al®, см., например, у Bates R.W. et al., Tetrahedron, 1990, 46, 4063.

Также в объем настоящего изобретения включен способ получения соединения формулы 1

где

R'₁ представляет собой дейтерий,

соединение формулы 1 имеет энантиомерный избыток более чем 55%.

Указанный способ включает следующие стадии:

a) окисление ненасыщенного соединения формулы i

с получением соединения формулы ii

b) взаимодействие соединения формулы ii с аминирующим реагентом с получением соединения формулы iii

c) образование соли соединения формулы iii с оптически активной органической кислотой; и

d) кристаллизацию указанной соли с получением соединения с более чем 55% энантиомерным избытком.

Подробное описание изобретения

I. Определения

A. Термины

Используемый в настоящем описании термин "алифатический" охватывает алкил, алкенил и алкинил.

Используемая в настоящем описании "алкильная" группа относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, содержащей 1-8 (например, 1-6 или 1-4) атомов углерода. Алкильная группа может быть линейной или разветвленной. Примеры алкильной группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гептил и 2-этилгексил. Алкильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, такими как алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, амино, нитро, карбокси, циано, галоген, гидрокси, сульфо, меркапто, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, циклоалкил-алкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, гетероциклоалкил-карбониламино, гетероциклоалкил-алкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, алкоксикарбонил или алкилкарбонилокси.

Используемая в настоящем описании "алкенильная" группа относится к алифатической углеродной группе, которая содержит 2-8 (например, 2-6 или 2-4) атомов углерода и, по меньшей мере, одну двойную связь. Подобно алкильной группе, алкенильная группа может быть линейной или разветвленной. Примеры алкенильной группы включают, но не ограничиваются ими, аллил, изопренил, 2-бутенил и 2-гексенил. Алкенильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, такими как алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, амино, нитро, карбокси, циано, галоген, гидрокси, сульфо, меркапто, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, циклоалкил-алкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, гетероциклоалкил-карбониламино, гетероциклоалкил-алкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, алкоксикарбонил или алкилкарбонилокси.

Используемая в настоящем описании "алкинильная" группа относится к алифатической углеродной группе, которая содержит 2-8 (например, 2-6 или 2-4) атомов углерода и имеет, по меньшей мере, одну тройную связь. Алкинильная группа может быть линейной или разветвленной. Примеры алкинильной группы включают, но не ограничиваются ими, пропаргил и бутинил. Алкинильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, такими как алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, амино, нитро, карбокси, циано, галоген, гидрокси, сульфо, меркапто, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, циклоалкил-алкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, гетероциклоалкил-карбониламино, гетероциклоалкил-алкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, алкоксикарбонил или алкилкарбонилокси.

Используемая в настоящем описании "аминогруппа» относится

Дейтерированные ингибиторы протеазы гепатита с

Патент 2465264