Имидазопиридиновые ингибиторы iap

Имидазопиридиновые ингибиторы iap

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка испрашивает приоритет на основании 35 U.S.C. $ 119(e) согласно заявке U.S. S.N. 60/870821, поданной 19 декабря 2006 г., которая включена в данное описание посредством ссылки во всей полноте.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, которые можно использовать для лечения и/или профилактики млекопитающего, в особенности к ингибиторам белков IAP, используемым для лечения раковых заболеваний.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Апоптоз или программируемая гибель клеток представляет собой процесс, который регулируется генетическими и биохимическими механизмами и играет важную роль в развитии и гомеостазе у беспозвоночных и позвоночных. Отклонения в процессе апоптоза, которые приводят к преждевременной гибели клеток, связывают с рядом нарушений развития. Недостаточность апоптоза, которая приводит к отсутствию гибели клеток, связывают с раком и хроническими вирусными инфекциями (Thompson et al., (1995) Science 267, 1456-1462).

К эффекторным молекулам, играющим ключевую роль в апоптозе, относятся каспазы (цистеинсодержащие аспартат-специфичные протеазы). Каспазы представляют собой активные протеазы, которые после активации расщепляют белки, присутствующие внутри живых клеток, по участкам, следующим за остатками аспарагиновой кислоты. Поскольку каспазы являются такими активными протеазами, необходим строгий контроль за данным семейством белков, чтобы предотвратить преждевременную гибель клеток. Как правило, каспазы синтезируются в виде преимущественно неактивных зимогенов, которые активируются в результате протеолитического процессинга. Протеолитический процессинг является только одним из путей регуляции каспаз. Второй механизм опосредуется семейством белков, которые связывают и ингибируют каспазы.

Семейство молекул, которые ингибируют каспазы, относится к ингибиторам апоптоза (IAP) (Deveraux et al., J Clin Immunol (1999), 19:388-398). IAP изначально были обнаружены в бакуловирусе благодаря их способности функционально замещать белок P35, кодируемый антиапоптотическим геном (Crook et al. (1993) J Virology 67, 2168-2174). IAP обнаружены в разных организмах, от дрозофилы до человека. Независимо от происхождения IAP, их структура содержит от одного до трех доменов повторов IAP бакуловируса (BIR), и большинство из них также содержит карбокси-концевой пальчиковый мотив RING. Сам домен BIR представляет собой цинк-связывающий домен, который состоит примерно из 70 остатков и содержит 4 альфа-спиральных участка и 3 бета-складчатых участка, в том числе остатки цистеина и гистидина, которые координируют ион цинка (Hinds et al., (1999) Nat. Struct. Biol. 6, 648-651). Считается, что именно домен BIR обуславливает антиапоптотический эффект путем ингибирования каспаз и, как следствие, апоптоза. Например, IAP, связанный с человеческой X-хромосомой (XIAP), ингибирует каспазу 3, каспазу 7 и Apaf-1-цитохром C-опосредованную активацию каспазы 9 (Deveraux et al., (1998) EMBO J. 17, 2215-2223). Каспазы 3 и 7 ингибируются доменом BIR2 XIAP, тогда как за ингибирование активности каспазы 9 отвечает домен BIR3 XIAP. XIAP экспрессируется повсеместно в большинстве взрослых и зародышевых тканей (Liston et al., Nature, 1996, 379(6563):349), а в ряде опухолевых клеточных линий серии NCI 60 наблюдается повышенный уровень его экспрессии (Fong et al., Genomics, 2000, 70:113; Tamm et al., Clin. Cancer Res. 2000, 6(5): 1796). Показано, что сверхэкспрессия XIAP в опухолевых клетках обеспечивает защиту против ряда проапоптотических стимулов и устойчивость к химиотерапии (LaCasse et al., Oncogene, 1998, 17(25): 3247). С этими данными согласуются результаты, свидетельствующие о наличии хорошей корреляции между уровнем белка XIAP и выживанием у пациентов с острым миелогенным лейкозом (Tamm et al., supra). Показано, что понижающая регуляция экспрессии XIAP под действием антисмысловых олигонуклеотидов сенсибилизирует опухолевые клетки к широкому ряду проапоптотических средств, вызывающих гибель клеток, как in vitro, так и in vivo (Sasaki et al., Cancer Res., 2000, 60(20):5659; Lin et al., Biochem J., 2001, 353:299; Hu et al., Clin. Cancer Res., 2003, 9(7):2826). Также показано, что Smac/DIABLO-производные пептиды сенсибилизируют ряд различных клеточных линий к апоптозу, индуцированному разными проапоптотическиими средствами (Arnt et al., J. Biol. Chetn., 2002, 277(46):44236; Fulda et al., Nature Med., 2002, 8(8): 808; Guo et al., Blood,2002, 99(9):3419; Vucic et al., J. Biol. Chem.,2002, 277(14): 12275; Yang et al., Cancer Res., 2003, 63(4):831).

Меланомный IAP (ML-IAP) представляет собой IAP, который не детектируется в большинстве нормальных взрослых тканей, но при меланоме подвергается интенсивной повышающей регуляции (Vucic et al., (2000) Current Bio 10: 1359-1366). В результате определения белковой структуры обнаружена значительная гомология ML-IAP BIR и пальчиковых доменов RING и соответствующих доменов, присутствующих в человеческих XIAP, C-IAP1 и C-IAP2. Домен BIR ML-IAP имеет максимальную степень подобия по отношению к BIR2 и BIR3 XIAP, C-IAP1 и C-IAP2, и, по данным делеционного анализа, отвечает за ингибирование апоптоза. Кроме того, Vucic et al. демонстрируют, что ML-IAP может ингибировать апоптоз, индуцированный химиотерапевтическим средством. Анализ таких средств, как адриамицин и 4-третичный бутилфенол (4-TBP), в системе меланомных клеточных культур со сверхэкспрессией ML-IAP показал, что химиотерапевтические средства уничтожают такие клетки гораздо менее эффективно, чем нормальные контрольные меланоциты. Антиапоптотическая активность ML-IAP отчасти обусловлена ингибированием каспаз 3 и 9. ML-IAP не ингибирует в значительной степени каспазы 1, 2, 6 или 8.

Поскольку апоптоз представляет собой путь, строго контролируемый несколькими взаимодействующими факторами, открытие, что IAP, в свою очередь, тоже регулируются, не является неожиданным. У фруктовой мушки дрозофилы белки Reaper (rpr), Head Involution Defective (hid) и GRIM физически взаимодействуют с семейством IAP дрозофилы и ингибируют их антиапоптотическую активность. У млекопитающих белки SMAC/DIABLO блокируют IAP, обеспечивая протекание апоптоза. Показано, что в процессе нормального апоптоза происходит процессинг SMAC с образованием активной формы и высвобождением ее из митохондрий в цитоплазму, где она физически связывается с IAP и предотвращает связывание IAP с каспазой. Ингибирование IAP позволяет каспазе оставаться активной и, как следствие, обеспечивает протекание апоптоза. Интересно, что изучение гомологии последовательностей ингибиторов IAP позволило сделать вывод, что существует четыре аминокислотных мотива на N-концах процессированных, активных белков. По-видимому, данный тетрапептид связывается гидрофобным карманом домена BIR, препятствуя связыванию домена BIR с каспазами (Chai et al., (2000) Nature 406:855-862, Liu et al., (2000) Nature 408: 1004-1008, Wu et al., (2000) Nature 408 1008-1012).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте настоящее изобретение предлагает новые ингибиторы белков IAP, имеющих общую формулу (I)

где

каждый из X₁ и X₂ независимо обозначает O или S;

Y обозначает связь, (CR₇R₇)_m, O или S;

Z обозначает H, галоген, гидроксил, карбоксил, амино, нитро, циано, алкил, карбоцикл или гетероцикл; где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей гидроксил, алкокси, ацил, галоген, меркапто, оксо, карбоксил, ацил, необязательно замещенный алкил, амино, циано, нитро, амидино, гуанидино, необязательно замещенный карбоцикл или необязательно замещенный гетероцикл; и где одна или несколько групп CH₂ или CH алкила необязательно заменены на -O-, -S-, -S(O)-, S(O)₂, -N(R₈)-, -C(O)-, -C(O)-NR₈-, -NR₈-C(O)-, -SO₂-NR₈-, -NR₈-SO₂-, -NR₈-C(O)-NR₈-, -NR₈-C(NH)-NR₈-, -NR₈-C(NH)-, -C(O)-O- или -O-C(O)-;

Q обозначает H, галоген, гидроксил, карбоксил, амино, нитро, циано, алкил, карбоцикл или гетероцикл; где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей гидроксил, алкокси, ацил, галоген, меркапто, оксо, карбоксил, ацил, необязательно замещенный алкил, амино, циано, нитро, амидино, гуанидино, необязательно замещенный карбоцикл или необязательно замещенный гетероцикл; и где одна или несколько групп CH₂ или CH алкила необязательно заменены на -O-, -S-, -S(O)-, S(O)₂, -N(R₈)-, -C(O)-, -C(O)-NR₈-, -NR₈-C(O)-, -SO₂-NR₈-, -NR₈-SO₂-, -NR₈-C(O)-NR₈-, -NR₈-C(NH)-NR₈-, -NR₈-C(NH)-, -C(O)-O- или -O-C(O)-;

R₁ обозначает H, OH или алкил; или R и R₂ вместе образуют 5-8-членный гетероцикл;

R₂ обозначает алкил, карбоцикл, карбоциклилалкил, гетероцикл или гетероциклилалкил, каждый из которых необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, тион, меркапто, карбоксил, алкил, галогеналкил, ацил, алкокси, алкилтио, сульфонил, амино и нитро, где указанные алкил, ацил, алкокси, алкилтио и сульфонил необязательно замещены такими заместителями, как гидрокси, меркапто, галоген, амино, алкокси, гидроксиалкокси и алкоксиалкокси;

R₃ обозначает H или алкил, необязательно замещенный галогеном или гидроксилом; или R₃ и R₄ вместе образуют 3-6-членный гетероцикл;

R₃' обозначает H, или R₃ и R₃' вместе образуют 3-6-членный карбоцикл;

R₄ и R₄' независимо обозначают H, гидроксил, амино, алкил, карбоцикл, карбоциклоалкил, карбоциклоалкилокси, карбоциклоалкилоксикарбонил, гетероцикл, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси или гетероциклоалкилоксикарбонил; где каждый алкил, карбоциклоалкил, карбоциклоалкилокси, карбоциклоалкилоксикарбонил, гетероцикл, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси и гетероциклоалкилоксикарбонил необязательно замещен галогеном, гидроксилом, меркапто, карбоксилом, алкилом, алкокси, амино, имино и нитро; или R₄ и R₄' вместе образуют гетероцикл;

R₅ обозначает H или алкил;

каждый из R₆ и R₆' независимо обозначает H, алкил, арил или аралкил;

R₇ обозначает H, циано, гидроксил, меркапто, галоген, нитро, карбоксил, амидино, гуанидино, алкил, карбоцикл, гетероцикл или -U-V; где U обозначает -O-, -S-, -S(O)-, S(O)₂, -N(R₈)-, -C(O)-, -C(O)-NR₈-, -NR₈-C(O)-, -SO₂-NR₈-, -NR₈-SO₂-, -NR₈-C(O)-NR₈-, -NR₈-C(NH)-NR₈-, -NR₈-C(NH)-, -C(O)-O- или -O-C(O)-, а V обозначает алкил, карбоцикл или гетероцикл; и где одна или несколько групп CH₂ или CH алкила необязательно заменены на -O-, -S-, -S(O)-, S(O)₂, -N(R₈)-, -C(O)-, -C(O)-NR₈-, -NR₈-C(O)-, -SO₂-NR₈-, -NR₈-SO₂-, -NR₈-C(O)-NR₈-, -NR₈-C(NH)-NR₈-, -NR₈-C(NH)-, -C(O)-O- или -O-C(O)-; и алкил, карбоцикл и гетероцикл необязательно замещены такими заместителями, как гидроксил, алкокси, ацил, галоген, меркапто, оксо, карбоксил, ацил, галогензамещенный алкил, амино, циано нитро, амидино, гуанидино, необязательно замещенный карбоцикл или необязательно замещенный гетероцикл;

R₈ обозначает H, алкил, карбоцикл или гетероцикл, где одна или несколько групп CH₂ или CH указанного алкила необязательно заменены на -O-, -S-, -S(O)-, S(O)₂, -N(R₈) или -C(O)-; указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл необязательно замещены такими заместителями, как гидроксил, алкокси, ацил, галоген, меркапто, оксо (=O), карбоксил, ацил, галогензамещенный алкил, амино, циано нитро, амидино, гуанидино, необязательно замещенный карбоцикл или необязательно замещенный гетероцикл; и

m обозначает число от 0 до 4.

В другом аспекте данное изобретение предлагает композиции, содержащие соединения формулы I и носитель, разбавитель или эксципиент.

В другом аспекте данное изобретение предлагает способ индуцирования апоптоза в клетке, включающий введение в указанную клетку соединения формулы I.

В другом аспекте данное изобретение предлагает способ сенсибилизации клетки к апоптотическому сигналу, включающий введение в указанную клетку соединения формулы I.

В другом аспекте данное изобретение предлагает способ ингибирования связывания белка IAP с белком каспазой, включающий контактирование указанного белка IAP с соединением формулы I.

В другом аспекте данное изобретение предлагает способ лечения заболевания или состояния, связанного со сверхэкспрессией белка IAP, у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы I.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ ИЗОБРЕТЕНИЯ

"Ацил" представляет собой карбонил, содержащий заместитель, и имеет формулу -C(O)-R, в которой R обозначает H, алкил, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклзамещенный алкил или гетероциклзамещенный алкил, где алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл имеют указанные далее значения. Ацильные группы включают алканоил (например, ацетил), ароил (например, бензоил) и гетероароил.

Если не указано иначе, "алкил" представляет собой разветвленную или неразветвленную, насыщенную или ненасыщенную (т. е. алкенил, алкинил) алифатическую углеводородную группу, содержащую до 12 атомов углерода. В составе другого термина, например, "алкиламино", алкильный фрагмент может обозначать насыщенную углеводородную цепь, однако он также может включать ненасыщенные углеводородные цепи, такие как "алкениламино" и "алкиниламино". Примерами конкретных алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, 2-метилпентил, 2,2-диметилбутил, н-гептил, 3-гептил, 2-метилгексил и т. п. Термины "низший алкил", "C1-C4 алкил" и "алкил, состоящий из 1-4 атомов углерода", являются синонимами и используются как взаиимозаменяемые для обозначения метила, этила, 1-пропила, изопропила, циклопропила, 1-бутила, втор-бутила или т-бутила. Если специально не определено, замещенные алкильные группы могут содержать один, два, три или четыре заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными. Если не указано иначе, примерами заместителей являются галоген, амино, гидроксил, защищенный гидроксил, меркапто, карбокси, алкокси, нитро, циано, амидино, гуанидино, мочевина, сульфонил, сульфинил, аминосульфонил, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, аминокарбонил, ациламино, алкокси, ацил, ацилокси, карбоцикл, гетероцикл. Примеры вышеуказанных замещенных алкильных групп включают, без ограничения; цианометил, нитрометил, гидроксиметил, тритилоксиметил, пропионилоксиметил, аминометил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, алкилоксикарбонилметил, аллилоксикарбониламинометил, карбамоилоксиметил, метоксиметил, этоксиметил, т-бутоксиметил, ацетоксиметил, хлорметил, бромметил, иодметил, трифторметил, 6-гидроксигексил, 2,4-дихлор(н-бутил), 2-амино(изо-пропил), 2-карбамоилоксиэтил и т. п. Алкильная группа также может быть замещена карбоциклической группой. Примеры включают циклопропилметильную, циклобутилметильную, циклопентилметильную и циклогексилметильную группы, а также соответствующие -этильные, -пропильные, -бутильные, -пентильные, -гексильные группы и др. Замещенные алкилы включают замещенные метилы, например, метильную группу, замещенную такими же заместителями, как и "замещенная C_n-C_m алкильная" группа. Примеры замещенной метильной группы включают такие группы, как гидроксиметил, замещенный гидроксиметил (например, тетрагидропиранилоксиметил), ацетоксиметил, карбамоилоксиметил, трифторметил, хлорметил, карбоксиметил, бромметил и иодметил.

"Амидин" представляет собой группу -C(NH)-NHR, в которой R обозначает H, алкил, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклзамещенный алкил или гетероциклзамещенный алкил, где алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл имеют указанные выше значения. Конкретным примером амидина является группа -NH-C(NH)-NH₂.

Термин "амино" относится к первичным (т. e. -NH₂), вторичным (т. е. -NRH) и третичным (т. е. -NRR) аминам, в которых R обозначает H, алкил, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклзамещенный алкил или гетероциклзамещенный алкил, где алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл имеют указанные выше значения. Конкретными примерами вторичных и третичных аминов являются алкиламин, диалкиламин, ариламин, диариламин, аралкиламин и диаралкиламин, где алкил имеет указанные в данном описании значения и является необязательно замещенным. Конкретные примеры вторичных и третичных аминов включают метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, фениламин, бензиламин диметиламин, диэтиламин, дипропиламин и диизопропиламин.

Термин "аминозащитная группа" в данном описании относится к производным, обычно используемым для блокировки или защиты аминогруппы при проведении реакций на других функциональных группах соединения. Примеры таких защитных групп включают карбаматы, амиды, алкильные и арильные группы, имины, а также многие N-гетероатомные производные, которые можно удалить с получением целевой аминогруппы. Конкретными аминозащитными группами являются Boc, Fmoc и Cbz. Другие примеры данных групп можно найти в T. W. Greene и P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2^nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, и T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley и Sons, New York, NY, 1981. Термин "защищенная аминогруппа" относится к аминогруппе, замещенной одной из вышеуказанных аминозащитных групп.

Термин "арил", используемый отдельно или в составе другого термина, относится к карбоциклической ароматической группе, конденсированной или неконденсированной, которая содержит указанное число атомов, или, если число атомов не указано, до 14 атомов углерода. Конкретные примеры арильной группы включают фенил, нафтил, бифенил, фенантренил, нафтаценил и т. п. (см., например, Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13th ed. Table 7-2 [1985]). Конкретным примером арила является фенил. Замещенный фенил или замещенный арил представляет собой фенильную группу или арильную группу, замещенную одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью, например 1-2, 1-3 или 1-4, заместителями, выбранными, если не указано иначе, из группы, включающей галоген (F, Cl, Br, I), гидрокси, защищенный гидрокси, циано, нитро, алкил (например C₁-C₆ алкил), алкокси (например C₁-C₆ алкокси), бензилокси, карбокси, защищенный карбокси, карбоксиметил, защищенный карбоксиметил, гидроксиметил, защищенный гидроксиметил, аминометил, защищенный аминометил, трифторметил, алкилсульфониламино, алкилсульфониламиноалкил, арилсульфониламино, арилсульфониламиноалкил, гетероциклилсульфониламино, гетероциклилсульфониламиноалкил, гетероциклил, арил или другие указанные группы. В свою очередь, одна или несколько метиновых (CH) и/или метиленовых (CH₂) групп в данных заместителях могут быть замещены группой, подобной указанным выше. Примеры "замещенного фенила" включают, без ограничения, моно- или ди(галоген)фенильную группу, такую как 2-хлорфенил, 2-бромфенил, 4-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 3,4-дибромфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-фторфенил и т. п.; моно- или ди(гидрокси)фенильную группу, такую как 4-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 2,4-дигидроксифенил, ихо гидроксизащищенные производные и т. п.; нитрофенильную группу, такую как 3- или 4-нитрофенил; цианофенильную группу, например 4-цианофенил; моно- или ди(низший алкил)фенильную группу, такую как 4-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2-метилфенил, 4-(изопропил)фенил, 4-этилфенил, 3-(н-пропил)фенил и т. п.; моно- или ди(алкокси)фенильную группу, такую как 3,4-диметоксифенил, 3-метокси-4-бензилоксифенил, 3-метокси-4-(1-хлорметил)бензилоксифенил, 3-этоксифенил, 4-(изопропокси)фенил, 4-(т-бутокси)фенил, 3-этокси-4-метоксифенил и т. п.; 3- или 4-трифторметилфенил; моно- или дикарбоксифенил или (защищенную карбокси)фенильную группу, такую как 4-карбоксифенил; моно- или ди(гидроксиметил)фенил или (защищенный гидроксиметил)фенил, такой как 3-(защищенный гидроксиметил)фенил или 3,4-ди(гидроксиметил)фенил; моно- или ди(аминометил)фенил или (защищенный аминометил)фенил, такой как 2-(аминометил)фенил или 2,4-(защищенный аминометил)фенил; или моно- или ди(N-(метилсульфониламино))фенил, такой как 3-(N-метилсульфониламино))фенил. Кроме того, термин "замещенный фенил" относится к дизамещенным фенильным группам, содержащим разные заместители, таким как 3-метил-4-гидроксифенил, 3-хлор-4-гидроксифенил, 2-метокси-4-бромфенил, 4-этил-2-гидроксифенил, 3-гидрокси-4-нитрофенил, 2-гидрокси-4-хлорфенил, и т. п., а также к тризамещенным фенильным группам, содержащим разные заместители, таким как 3-метокси-4-бензилокси-6-метилсульфониламино, 3-метокси-4-бензилокси-6-фенилсульфониламино, и к тетразамещенным фенильным группам, содержащим разные заместители, таким как 3-метокси-4-бензилокси-5-метил-6-фенилсульфониламино. Конкретные примеры замещенной фенильной группы включают 2-хлорфенил, 2-аминофенил, 2-бромфенил, 3-метоксифенил, 3-этоксифенил, 4-бензилоксифенил, 4-метоксифенил, 3-этокси-4-бензилоксифенил, 3,4-диэтоксифенил, 3-метокси-4-бензилоксифенил, 3-метокси-4-(1-хлорметил)бензилоксифенил, 3-метокси-4-(1-хлорметил)бензилокси-6-метилсульфониламинофенил. Конденсированные арильные циклы также могут быть замещены любым количеством, например 1, 2 или 3, заместителей, описанных в данной документе, так же, как и замещенные алкильные группы.

Термины "карбоциклил", "карбоциклильный, "карбоцикл" и "карбоцикло", используемые по отдельности или в составе сложных групп, таких как карбоциклоалкильная группа, относятся к моно-, би- или трициклическим алифатическим фрагментам, содержащим от 3 до 14 атомов углерода, например от 3 до 7 атомов углерода, которые могут быть насыщенными или ненасыщенными, ароматическими или неароматическими. Конкретными примерами насыщенных карбоциклических групп являются циклопропильные, циклобутильные, циклопентильные и циклогексильные группы. Конкретным примером насыщенного карбоцикла является циклопропил. Другим конкретным примером насыщенного карбоцикла является циклогексил. Конкретными примерами ненасыщенных карбоциклов являются ароматические, например, арильные группы, определенные выше, такие как фенил. Термины "замещенный карбоциклил", "замещенный карбоцикл" и "замещенный карбоцикло" относятся к указанным группам, замещенным такими же заместителями, как и "замещенная алкильная" группа.

Термин "карбоксизащитная группа" в данном описании относится к сложноэфирным производным карбоксильной группы, обычно используемым для блокирования или защиты карбоксильной группы при проведении реакции на других функциональных группах соединения. Примеры таких защитных групп карбоксильной группы включают 4-нитробензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил, пентаметилбензил, 3,4-метилендиоксибензил, бензгидрил, 4,4'-диметоксибензгидрил, 2,2',4,4'-тетраметоксибензгидрил, алкил, такой как т-бутил или т-амил, тритил, 4-метокситритил, 4,4'-диметокситритил, 4,4',4"-триметокситритил, 2-фенилпроп-2-ил, триметилсилил, т-бутилдиметилсилил, фенацил, 2,2,2-трихлорэтил, бета-(триметилсилил)этил, бета-(ди(н-бутил)метилсилил)этил, п-толуолсульфонилэтил, 4-нитробензилсульфонилэтил, аллил, циннамил, 1-(триметилсилилметил)проп-1-ен-3-ил и подобные им фрагменты. Тип карбоксизащитной группы не имеет значения при условии, что дериватизированная карбоксильная группа является стабильной в условиях последующей реакции (реакций), проводимой по другим положениям молекулы и что защитную группу можно удалить в нужный момент, не разрушая остальную часть молекулы. В частности, важно, чтобы карбоксизащищенная молекула не подвергалась воздействию сильных нуклеофильных оснований, таких как гидроксид лития или NaOH, или восстанавливающих условий с использованием высоко активных гидридов металлов, таких как LiAlH₄. (Таких жестких условий удаления также следует избегать при удалении аминозащитных групп и гидроксизащитных групп, описанных ниже). Конкретными примерами защитных групп для карбоксильной группы являются алкильные (например, метил, этил, т-бутил), аллильные, бензильные и п-нитробензильные группы. Подобные карбоксизащитные группы, используемые при работе с цефалоспорином, пенициллином и пептидами, также можно использовать для защиты заместителей карбоксильной группы. Другие примеры указанных групп можно найти в T. W. Greene & P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2^nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, chapter 5; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5, и T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5. Термин "защищенный карбокси" относится к карбоксильной группе, замещенной одной из вышеуказанных карбоксизащитных групп.

Термин "гуанидин" относится к группе -NH-C(NH)-NHR, в которой R обозначает H, алкил, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклзамещенный алкил или гетероциклзамещенный алкил, где алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл имеют указанные выше значения. Конкретным примером гуанидина является группа -NH-C(NH)-NH₂.

Термин "гидроксизащитная группа" в данном описании относится к производному гидроксильной группы, обычно используемому для блокирования или защиты гидроксильной группы при проведении реакций на других функциональных группах соединения. Примеры таких защитных групп включают тетрагидропиранилокси, бензоил, ацетокси, карбамоилокси, бензил, и силиловые простые эфиры (например, TBS, TBDPS). Другие примеры указанных групп можно найти в T. W. Greene & P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2^nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapters 2-3; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, & T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, NY, 1981. Термин "защищенный гидрокси" относится к гидрксильной группе, замещенной одной из вышеуказанных гидроксизащитных групп.

Термины "гетероциклическая группа", "гетероциклический", "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероцикло", используемые по отдельности или в составе сложных групп, таких как гетероциклоалкильная группа, являются взаимозаменяемыми и относятся к моно-, би- или трициклическому, насыщенному или ненасыщенному, ароматическому (гетероарил) или неароматическому циклу, содержащему указанное число атомов, как правило, от 5 до примерно 14 атомов в цикле, где атомы в цикле включают атомы углерода и, по меньшей мере, один гетероатом (атом азота, серы или кислорода), например, от 1 до 4 гетероатомов. Обычно 5-членный цикл содержит от 0 до 2 двойных связей, а 6- или 7-членный цикл содержит от 0 до 3 двойных связей, причем гетероатомы азота или серы могут быть необязательно окисленными (например, SO, SO₂) и некоторые гетероатомы азота могут быть необязательно квартенизованы. Конкретными примерами неароматических гетероциклов являются морфолинил (морфолино), пирролидинил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, 2,3-дигидрофуранил, 2H-пиранил, тетрагидропиранил, тииранил, тиетанил, тетрагидротиетанил, азиридинил, азетидинил, 1-метил-2-пирролил, пиперазинил и пиперидинил. "Гетероциклоалкильная" группа представляет собой определенную выше гетероциклическую группу, ковалентно связанную с определенной выше алкильной группой. Конкретными примерами 5-членных гетероциклов, содержащих атом серы или кислорода и от одного до трех атомов азота, являются тиазолил, в частности тиазол-2-ил и тиазол-2-ил-N-оксид, тиадиазолил, в частности 1,3,4-тиадиазол-5-ил и 1,2,4-тиадиазол-5-ил, оксазолил, например оксазол-2-ил, и оксадиазолил, такой как 1,3,4-оксадиазол-5-ил и 1,2,4-оксадиазол-5-ил. Конкретные примеры 5-членных гетероциклов, содержащих от 2 до 4 атомов азота, включают имидазолил, такой как имидазол-2-ил; триазолил, такой как 1,3,4-триазол-5-ил; 1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, и тетразолил, такой как 1H-тетразол-5-ил. Конкретными примерами бензоконденсированных 5-членных гетероциклов являются бензоксазол-2-ил, бензтиазол-2-ил и бензимидазол-2-ил. Конкретными примерами 6-членных гетероциклов, содержащих от одного до трех атомов азота и необязательно атом серы или кислорода, являются пиридил, такой как пирид-2-ил, пирид-3-ил и пирид-4-ил; пиримидил, такой как пиримид-2-ил и пиримид-4-ил; триазинил, такой как 1,3,4-триазин-2-ил и 1,3,5-триазин-4-ил; пиридазинил, в частности пиридазин-3-ил и пиразинил. Конкретными примерами являются N-оксиды пиридина и N-оксиды пиридазина, а также пиридил, пиримид-2-ил, пиримид-4-ил, пиридазинил и 1,3,4-триазин-2-ил. Заместители "необязательно замещенных гетероциклов" и другие примеры описанных выше 5- и 6-членных циклических систем можно найти в W. Druckheimer et al., патент США № 4278793. В конкретном воплощении такие необязательно замещенные гетероциклические группы могут быть замещены гидроксилом, алкилом, алкокси, ацилом, галогеном, меркапто, оксо, карбоксилом, ацилом, галогензамещенным алкилом, амино, циано, нитро, амидино и гуанидино.

Термин "гетероарил", используемый отдельно или в составе сложной группы, такой как гетераралкильная группа, относится к моно-, би- или трициклической ароматической системе, содержащей указанное число атомов, где, по меньшей мере, один цикл представляет собой 5-, 6- или 7-членный цикл, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, в конкретном воплощении, по меньшей мере, один гетероатом представляет собой азот (Lang's Handbook of Chemistry, выше). Данное определение включает все бициклические группы, в которых любой из вышеперечисленных гетероарильных циклов конденсирован с бензольным циклом. Конкретные гетероарилы включают гетероатом азота или кислорода. Нижеследующие циклические системы являются примерами гетероарильных (либо замещенных, либо незамещенных) групп, обозначаемых термином "гетероарил": тиенил, фурил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, тиатриазолил, оксатриазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, тиазинил, оксазинил, триазинил, тиадиазинил, оксадиазинил, дитиазинил, диоксазинил, оксатиазинил, тетразинил, тиатриазинил, оксатриазинил, дитиадиазинил, имидазолинил, дигидропиримидил, тетрагидропиримидил, тетразоло[1,5-b]пиридазинил и пуринил, а также бензоконденсированные производные, например бензоксазолил, бензофурил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, бензоимидазолил и индолил. Конкретными примерами "гетероарила" являются: 1,3-тиазол-2-ил, 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ил, 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ила натриевая соль, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,3,4-триазол-5-ил, 2-метил-1,3,4-триазол-5-ил, 2-гидрокси-1,3,4-триазол-5-ил, 2-карбокси-4-метил-1,3,4-триазол-5-ила натриевая соль, 2-карбокси-4-метил-1,3,4-триазол-5-ил, 1,3-оксазол-2-ил, 1,3,4-оксадиазол-5-ил, 2-метил-1,3,4-оксадиазол-5-ил, 2-(гидроксиметил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-тиол-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-(метилтио)-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-амино-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 1H-тетразол-5-ил, 1-метил-1H-тетразол-5-ил, 1-(1-(диметиламино)эт-2-ил)-1H-тетразол-5-ил, 1-(карбоксиметил)-1H-тетразол-5-ил, 1-(карбоксиметил)-1H-тетразол-5-ила натриевая соль, 1-(метилсульфоновая кислота)-1H-тетразол-5-ил, 1-(метилсульфоновая кислота)-1H-тетразол-5-ила натриевая соль, 2-метил-1H-тетразол-5-ил, 1,2,3-триазол-5-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 4-метил-1,2,3-триазол-5-ил, пирид-2-ила N-оксид, 6-метокси-2-(N-оксид)-пиридаз-3-ил, 6-гидроксипиридаз-3-ил, 1-метилпирид-2-ил, 1-метилпирид-4-ил, 2-гидроксипиримид-4-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-5,6-диоксо-4-метил-as-триазин-3-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-4-(формилметил)-5,6-диоксо-as-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-as-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-as-триазин-3-ила натриевая соль, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метил-as-триазин-3-ила натриевая соль, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метил-as-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-6-метокси-2-метил-as-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-as-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-2-метил-as-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-2,6-диметил-as-триазин-3-ил, тетразоло[1,5-b]пиридазин-6-ил и 8-аминотетразоло[1,5-b]пиридазин-6-ил. Альтернативными примерами "гетероарила" являются: 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ил, 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ила натриевая соль, 1,3,4-триазол-5-ил, 2-метил-1,3,4-триазол-5-ил, 1H-тетразол-5-ил, 1-метил-1H-тетразол-5-ил, 1-(1-(диметиламино)эт-2-ил)-1H-тетразол-5-ил, 1-(карбоксиметил)-1H-тетразол-5-ил, 1-(карбоксиметил)-1H-тетразол-5-ила натриевая соль, 1-(метилсульфоновая кислота)-1H-тетразол-5-ил, 1-(метилсульфоновая кислота)-1H-тетразол-5-ила натриевая соль, 1,2,3-триазол-5-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-5,6-диоксо-4-метил-as-триазин-3-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-формилметил)-5,6-диоксо-as-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метил-as-триазин-3-ила натриевая соль, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метил-as-триазин-3-ил, тетразоло[1,5-b]пиридазин-6-ил и 8-аминотетразоло[1,5-b]пиридазин-6-ил. Гетероарильные группы могут быть необязательно замещены, как описано для гетероциклов.

Термин "ингибитор" относится к соединению, которое уменьшает или предотвращает связывание белков IAP с каспазами, или которое уменьшает или предотвращает ингибирование апоптоза под действием белка IAP. Альтернативно термин "ингибитор" относится к соединению, которое предотвращает связывающее взаимодействие X-IAP с каспазами или связывающее взаимодействие ML-IAP со SMAC.

Если не указано иначе, термин "необязательно замещенный" относится к группе, которая может быть незамещена или замещена одним или несколькими (например, 0, 1, 2, 3 или 4) заместителями, перечисленными для данной группы, причем указанные заместители могут быть одинаковыми или разными. В одном воплощении необязательно замещенная группа имеет 1 заместитель. В другом воплощении необязательно замещенная группа имеет 2 заместителя. В другом воплощении необязательно замещенная группа имеет 3 заместителя.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает как кислотно-, так и основно-аддитивные соли. Термин "фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и не оказывают нежелательного биологического или иного ответа, данные соли получают с использованием неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота и т. п., и органических кислот, которые могут быть выбраны из классов алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, эмбоновая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т. п.

"Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли" включают соли, образованные неорганическими основаниями, такие как соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т. п. Примерами основно-аддитивных солей являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включающих природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперизин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и т. п. Предпочтительными органическими нетоксичными основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметамин, дициклогексиламин, холин и кофеин.

Термин "сульфонил" относится к группе -SO₂-R, в которой R обозначает H, алкил, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклзамещенный алкил или гетероциклзамещенный алкил, где алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл имеют указанные выше значения. Примерами сульфонильных групп являются алкилсульфонил (т. е. -SO₂-алкил), например метилсульфонил; арилсульфонил, например фенилсульфонил; аралкилсульфонил, например бензилсульфонил.

Фраза "их соли и сольваты" в данном описании означает, что соединения данного изобретения могут существовать в виде одной солевой или сольватной формы, или в виде смеси таких форм. Например, соединение данного изобретения может существовать в виде по существу чистой одной солевой или сольватной формы, или оно также может существовать в виде смесей двух или более солевы