Кристаллические формы гемифумарата алискирена

Кристаллические формы гемифумарата алискирена

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Краткое содержание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим (включая сольват) формам гемифумарата алискирена, к содержащим их фармацевтическим составам и к способам их получения так же, как и к применению упомянутых кристаллических форм или составов для лечения различных заболеваний и расстройств, и к связанным с ними воплощениям изобретения, представленным ниже более подробно.

Предпосылки создания изобретения

Ренин-ангиотензиновые системы (РАС) играют важную роль в регулировании кровяного давления (КД) и объемного гомеостаза. Ренин выделяется почками в ответ на уменьшение объема циркуляции и кровяного давления, и расщепляет субстрат-ангиотензиноген с образованием инактивного декапептида Ангиотензин I (Анг I). Анг I претерпевает превращения в легких, почках и других органах, образуя при помощи ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) активный октапептид Анг II. Анг II взаимодействует с клеточными рецепторами, включая васкулярную констрикцию, высвобождая катехоламины из мозгового вещества надпочечников и пресинаптических нервных окончаний. Также Анг II промотирует секрецию альдостерона и реабсорбцию натрия. Кроме того, Анг II ингибирует высвобождение ренина, обеспечивая, таким образом, отрицательную обратную связь с системой. Анг II действует на различных уровнях (например, сосудистая система, симпатическая нервная система, кора и мозговое вещество надпочечников) с целью увеличения сосудистого сопротивления и КД.

РАС могут быть блокированы на различных уровнях. Блокаторы рецептора Ангиотензина II воздействуют на РАС посредством ингибирования взаимодействия между Анг II и AT₁-рецептора. Ингибиторы ренина легче блокируют РАС в каскаде, чем ингибиторы АПФ, и имеют различное влияние на компоненты РАС. После введения ингибитора ренина образование как Анг I, так и Анг II блокируется, и, таким образом, предотвращается образование ангиотензиновых пептидов как посредством РАС, так и без РАС. Такое влияние на РАС обеспечивает фармакологическое основание для исследования ингибирования ренина при гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний, и алискирен (SPP100, SPP100A или SPP100B) является потенциальным и селективным ингибитором человеческого ренина: SPP100A (гидрохлоридная соль) in vivo обладает потенциалом ингибирования человеческого ренина (IC50 = 0,6 нМ).

In vivo SPP100, введенный в нескольких исследованиях орально или внутривенно игрунковым обезьянам, с сильным недостатком натрия, вызывает полное ингибирование активности ренина плазмы, непрерывное уменьшение значения артериального давления и значительное увеличение концентрации активного и общего ренина в плазме.

Исследования с целью определения оптимальной дозы влияния алискирена и лозартана посредством амбулаторного мониторинга кровяного давления в течение 4 недель осуществляют на пациентах с умеренной гипертензией, не в острой форме. Снижение кровяного давления в зависимости от дозы наблюдают в диапазоне доз алискирена от 75 мг до 300 мг.

Открытое рандомизированное поисковое исследование осуществляют посредством сравнения влияния алискирена и рамиприла на безопасность и переносимость гормонов мозгового натрийуретического пептида (МНП) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) у пациентов с сердечной недостаточностью NYHA класса II-IV и LVEF <35%. Ни в одной из групп не наблюдается отрицательного влияния на параметры гормонов. Тенденция к снижению уровня ангиотензина II наблюдается как для алискиреновой, так и для рамиприловой группы. Наблюдается ингибирование PRA в алискиреновой группе и повышение PRA в рамиприловой группе, при сохранении различного влияния ингибирования ренина и АПФ на PRA.

Ингибитор ренина алискирен (международное непатентованное название), с химической точки зрения, представляет собой 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)-2,7-ди(1-метилэтил1)-4-гидрокси-5-амино-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]октаамид и имеет формулу

.

Данное соединение и его получение описаны в ЕР 678503 А.

Действующее вещество - алискирен в виде свободного основания, описанное в ЕР 678503 А, имеет одну основную группу - аминогруппу в положении 5. Данная группа имеет рКа 9,79 и поэтому может образовывать соли с кислотами.

В качестве конкретных солей алискирена в ЕР 678503 А описаны гидрохлоридная соль (пример 137) и гемифумаратная соль. Кристаллические формы в данном источнике информации не раскрыты.

Оральное введение фармацевтических агентов, таких как алискирен, в виде таблеток или капсул, имеет определенное преимущество перед парэнтеральным введением, таким как внутривенное или внутримышечное. Заболевания, требующие лечения с использованием болезненных инъецируемых составов, считаются более серьезными, чем состояния, которые могут лечиться лекарственными формами для орального введения. Однако главное преимущество составов для орального введения заключатся в их пригодности для самолечения, тогда как составы для парэнтерального введения во многих случаях могут быть введены только врачом или средним медицинским персоналом.

Составление смесей с использованием гемифумарата алискирена является затруднительным. Обычно для галеновых составов, содержащих гемифумарат алискирена, требуется большое количество лекарственного вещества (ЛВ) со свойствами, делающими затруднительным определение состава таблеток.

Качество лекарственного вещества сильно зависит от обрабатываемости таблетки, например, распределения частиц по размерам, объемной плотности, текучести, поведения при смачивании, площади поверхности и склонности к застреванию. Как известно, гемифумарат алискирена, в основном, является аморфным. Кроме того, алискирен является высокогигроскопичным. Комбинация данных трудностей делает стандартный процесс производства таблеток очень сложным.

Низкая кристалличность, гигроскопичность и относительно низкая стабильность, в частности в присутствии влаги, приводит к более трудоемкому процессу производства, в частности, при выделении конечного продукта. Как правило, такие процессы, как фильтрование и сушка, могут иметь продолжительное время, как результат упомянутых выше меньше всего желаемых свойств гемифумарата алискирена. Также гемифумарат алискирена чувствителен к влажному гранулированию.

Таким образом, несмотря на весьма значительный вклад, производимый алискиреном, известные нежелательные свойства являются помехой с экономической стороны способа.

Следовательно, существует необходимость в более устойчивых формах алискирена, которые легко сушатся, фильтруются или гранулируются после последней стадии химического способа получения, а также на стадиях получения фармацевтических составов. Предпринималось множество тщетных попыток получения устойчивых форм через образование солей, настолько кристаллических, насколько это возможно, а также, по возможности, физически и химически стабильных.

Общее и детальное описание изобретения

Неожиданно в настоящее время были обнаружены новые кристаллические формы гемифумарата алискирена, предпочтительно получаемые в определенных условиях, раскрытых далее. Данные кристаллические формы проявляют необходимые улучшенные свойства.

Среди преимуществ данных кристаллических веществ следует упомянуть тот факт, что такие материалы, ввиду их доступности в кристаллической форме, позволяют получать высокочистые продукты, облегчают работу с материалом, улучшают стабильность основного вещества и, как следствие, например, простоту и длительность хранения, а также проявляют другие преимущества, как, например, подходящую высушиваемость, лучшие параметры текучести, более высокую чистоту, по причине кристаллического состояния, более точное определение свойств и т.п..

Таким образом, настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам гемифумарата алискирена, к способам их получения, к их применению в фармацевтической области и фармацевтических составах, содержащих одну или более данных кристаллическую форму и/или гемифумарат алискирена в различных формах, полученных при производстве упомянутых фармацевтических составов, так же, как и к способам их получения, и к любому родственному или иному воплощению изобретения, упомянутому в данной заявке.

Фигуры: Фигуры (которые также являются частью раскрытия определенных воплощений изобретения) демонстрируют следующее (в скобках приведены параметры в дополнение к параметрам, указанным в таблице перед примером I):

Фиг.1: Картина рентгеновской дифракции на порошке модификации А (данные порошковой рентгеновской дифракции регистрируют, используя прибор Scintag с источником излучения CuK-альфа, шаг 0,020°, время отсчета 2,400 с, интервал 2,00-40,00 (град.), скорость постоянного сканирования 0,50 град./мин).

Фиг.2: Картина рентгеновской дифракции на порошке модификации В (данные порошковой рентгеновской дифракции регистрируют, используя прибор Scintag с источником излучения CuK-альфа, шаг 0,020°, время отсчета 2,400 с, интервал 2,00-40,00 (град.), скорость постоянного сканирования 0,50 град./мин).

Фиг.3: Картина рентгеновской дифракции на порошке аморфного гемифумарата алискирена (данные порошковой рентгеновской дифракции регистрируют, используя прибор Scintag с источником излучения CuK-альфа; шаг 0,020°, время отсчета 1,200 с, интервал 2,00-40,00 (град.), скорость постоянного сканирования 1,00 град./мин).

Фиг.4: Картина рентгеновской дифракции на порошке сольватной формы S_A (данные порошковой рентгеновской дифракции регистрируют, используя прибор STOE Stadi P Combi с источником излучения CuK-альфа; испускание: щель между каптоновыми пленками 4 мм/2 мм; Монохроматор: германиевый, изогнутый (111), Излучение 1,54060 Cu, Генератор:50 кВ, 30 мА, Детектор: линейный PSD/подвижный/фиксированный Omega; Интервал 1:2 Тета (начало, конец, шаг) = 2,000, 39,980, 0,020; 325,0 с/шаг, Iмакс = 1884).

Фиг.5: Картина рентгеновской дифракции на порошке сольватной формы S_B (данные порошковой рентгеновской дифракции регистрируют, используя прибор STOE Stadi P Combi с источником излучения CuK-альфа; испускание: щель между каптоновыми пленками 4 мм/2 мм; Монохроматор: германиевый, изогнутый (111), Излучение 1,54060 Cu, Генератор: 50 кВ, 30 мА, Детектор: линейный PSD/подвижный/фиксированный Omega; Интервал 1: 2 Тета (начало, конец, шаг) = 2,000, 39,980, 0,020; 260,0 с/шаг, Iмакс = 1728).

Фиг.6: Картина рентгеновской дифракции на порошке типа III (форма А в состоянии равновесия в диоксане при 25°С) (данные порошковой рентгеновской дифракции регистрируют, используя прибор STOE Stadi P Combi с источником излучения CuK-альфа; испускание: щель между каптоновыми пленками 4 мм/2 мм; Монохроматор: германиевый, изогнутый (111), Излучение 1,54060 Cu, Генератор:50 кВ, 30 мА, Детектор: линейный PSD/подвижный/фиксированный Omega; Интервал 1:2 Тета (начало, конец, шаг) = 2,000, 39,980, 0,020; 390,0 с/шаг, Iмакс = 3259; Место отбора проб 90,000, 45,000).

Фиг.7: Картина рентгеновской дифракции на порошке типа IV (аморфная форма, находящаяся в атмосфере ацетонитрила при 25°С) (данные порошковой рентгеновской дифракции регистрируют, используя прибор STOE Stadi P Combi с источником излучения CuK-альфа; Испускание: щель 4 мм/коллектор 2 мм между ацетатными пленками (около 15 мг); Монохроматор: германиевый, изогнутый (111), Излучение 1,54060 Cu, Генератор: 50 кВ, 30 мА, Детектор: линейный PSD/подвижный/фиксированный Omega; Интервал 1: 2 Тета (начало, конец, шаг) = 2,000, 39,980, 0,020; 260,0 с/шаг, Iмакс = 808).

Фиг.8: Картина рентгеновской дифракции на порошке типа VI (форма А, находящаяся в атмосфере этанола ALI (технический сорт этанола) при 25°С) (данные порошковой рентгеновской дифракции регистрируют, используя прибор STOE Stadi P Combi с источником излучения CuK-альфа; Испускание: щель 4 мм/коллектор 2 мм между ацетатными пленками (около 15 мг); Монохроматор: германиевый, изогнутый (111), Излучение 1,54060 Cu, Генератор: 50 кВ, 30 мА, Детектор: линейный PSD/подвижный/фиксированный Omega; Интервал 1: 2 Тета (начало, конец, шаг) = 2,000, 39,980, 0,020; 260,0 с/шаг, Iмакс = 1327).

Фиг.9: Картина рентгеновской дифракции на порошке типа I (аморфная форма, находящаяся в атмосфере этилацетата при 25°С) (данные порошковой рентгеновской дифракции регистрируют, используя прибор STOE Stadi P Combi с источником излучения CuK-альфа; Испускание: щель 4 мм/коллектор 2 мм между ацетатными пленками (около 15 мг); Монохроматор: германиевый, изогнутый (111), Излучение 1,54060 Cu, Генератор: 50 кВ, 30 мА, Детектор: линейный PSD/подвижный/фиксированный Omega; Интервал 1:2 Тета (начало, конец, шаг) = 2,000, 39,980, 0,020; 260,0 с/шаг, Iмакс = 1381).

Фиг.10: Картина рентгеновской дифракции на порошке типа II (форма А в состоянии равновесия в трет-бутилметиловом эфире при 25°С) (данные порошковой рентгеновской дифракции регистрируют, используя прибор STOE Stadi Р Combi с источником излучения CuK-альфа; Испускание: ширина коллекторной щели 2 мм, место отбора проб 10,000, 45,000; Монохроматор: германиевый, изогнутый (111), Излучение 1,54060 Cu, Генератор: 50 кВ, 30 мА, Детектор: линейный PSD/подвижный/фиксированный Omega; Интервал 1: 2 Тета (начало, конец, шаг) = 2,000, 39,980, 0,020; 390,0 с/шаг, Iмакс = 4043).

Фиг.11: Картина рентгеновской дифракции на порошке типа V (аморфная форма, находящаяся в атмосфере н-бутанола при 25°С) (данные порошковой рентгеновской дифракции регистрируют, используя прибор STOE Stadi P Combi с источником излучения CuK-альфа; Испускание: щель 4 мм/коллектор 2 мм между ацетатными пленками (около 15 мг); Монохроматор: германиевый, изогнутый (111), Излучение 1,54060 Cu, Генератор: 50 кВ, 30 мА, Детектор: линейный PSD/подвижный/фиксированный Omega; Интервал 1:2 Тета (начало, конец, шаг) = 2,000, 39,980, 0,020; 260,0 с/шаг, Iмакс = 2433).

Фиг.12: Схема превращения различных кристаллических и аморфной форм гемифумарата алискирена (пар = паровой; толуол = толуол; ДМА = диметилацетат; ТБМЭ = трет-бутилметиловый эфир; Гепт = гептан).

Основные термины, используемые ранее или далее, предпочтительно имеют в данном описании следующие значения, пока не указанное иное (если предпочтительные варианты осуществления изобретения могут определяться заменой одного или более, и вплоть до всех, общих выражений или символов с более конкретным или более предпочтительным смыслом, как дано ниже):

Если для соединений, солей, кристаллических форм, фармацевтических композиций, заболеваний и т.д. используется множественное число, это подразумевает также и единственное число (соль, кристаллическая форма, фармацевтическая композиция или т.п.).

Термин «Кристаллическая форма» (или также модификация или, в случае присутствия растворителя, сольват или сольватная форма) относится к форме гемифумарата алискирена (лекарственное вещество = ЛВ), содержащей предпочтительно, по меньшей мере, 20%, более предпочтительно, по меньшей мере, 30%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 40%, особенно 50% (по массе, соответственно, и по отношению к общему количеству присутствующего гемифумарата алискирена (=100%)) или более, определенной кристаллической формы ЛВ (в особенности исключая другие формы и/или предпочтительно аморфное вещество). Особенно предпочтительными среди определенных кристаллических форм является модификация В и, в особенности, модификация А, описанные ниже более подробно. Кроме того, данное выражение также относится к сольватным формам, особенно к формам S_A (также называемой в настоящей заявке, как форма Е) и S_B, также как и к S_C (включающей изопропанол), S_D (включающей этанол), типу I (включающему этилацетат), типу II (включающему трет-бутилметиловый эфир), типу III (включающему диоксан или тетрагидрофуран) (соответствует типу D), типу IV (включающему ацетонитрил), типу V (включающему пентанол, н-бутанол, 2-пропанол, 1-гексанол или этанол) и типу IV (включающему этанол или метанол), в частности в процентном содержании, указанном выше. Отметим, что в основном, с учетом их картин рентгеновской дифракции, типы I, II и V относятся к модификации А, а типы III, IV и VI - к модификации В.

Термин сольват включает гидраты; сольваты, упомянутые специальным образом, являются предпочтительными.

Краткое описание взаимосвязи предпочтительных кристаллических форм в соответствии с изобретением представлено на схеме превращения, приведенной на фиг.12.

Особенно предпочтительным воплощением настоящего изобретения являются основные материалы, используемые для получения, включающие кристаллическую форму настоящего изобретения, также как и фармацевтические составы, включающие лекарственное вещество в кристаллической форме, особенно, в процентном содержании кристаллической формы по отношению к другим (в частности аморфной) формам лекарственного вещества, приведенным ранее или далее, как предпочтительные.

При получении, по меньшей мере, часть кристаллической формы может быть потеряна, особенно при влажном гранулировании, как описано ниже (что приводит, например, к тому, что часть гемифумарата алискирена находится в виде аморфного вещества и/или сольвата). Тем не менее, легкость в обращении, хорошая стабильность при хранении и т.д. основного материала являются преимуществами при получении фармацевтических составов, даже в случае, когда наблюдается такая потеря кристаллического продукта. Поэтому получение фармацевтических составов из таких форм лекарственного вещества также является предпочтительным воплощением настоящего изобретения.

Когда упоминаются данные рентгеновской дифракции, полученные для нижеследующих предпочтительных кристаллических форм, то такие данные, предпочтительно, получают в условиях, указанных на соответствующих подписях к фигурам.

В частности, изобретение относится к кристаллической форме гемифумарата алискирена, основанной на (= содержащей, по меньшей мере, 10%, предпочтительно, по меньшей мере, 20%, более предпочтительно, по меньшей мере, 30%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 40%, особенно предпочтительно, по меньшей мере, 50%, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 60% (по массе, соответственно) (например, в каждом случае до 90%, более предпочтительно до 95%), исключая главным образом аморфное вещество и, по возможности, другие кристаллические формы) кристаллической форме, именуемой как модификация А, имеющей следующую картину рентгеновской дифракции (в условиях, приведенных к описанию фиг.1), данной в виде пиков при градусах 2 Тета+/- 0,3 градуса: 6,0, 7,3, 8,6, 9,2 и 9,9, более предпочтительно при градусах 6,0, 7,3, 8,6, 9,2, 9,9, 15,0, 17,2 и 17,9, более предпочтительно - 6,0, 7,3, 8,6, 9,2, 9,9, 15,0, 17,2, 17,9, 19,2, 19,7, 20,1; в частности имеющую диаграмму рентгеновской дифракции, соответствующую диаграмме, приведенной на фиг.1.

В другом воплощении изобретение относится к кристаллической форме гемифумарата алискирена, основанной на (= содержащей, по меньшей мере, 10%, предпочтительно, по меньшей мере, 20%, более предпочтительно, по меньшей мере, 30%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 40%, особенно предпочтительно, по меньшей мере, 50%, сверх предпочтительно, по меньшей мере, 80% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере 90% (по массе, соответственно), исключая главным образом аморфное вещество и, по возможности, другие кристаллические формы) кристаллической форме, именуемой как модификация В, имеющей следующую картину рентгеновской дифракции (в условиях, приведенных в описании к фиг.2), данной в виде пиков при градусах 2 Тета+/- 0,3 градуса: 3,8, 6,5, 7,7, 8,0, более предпочтительно при градусах 3,8, 6,5, 7,7, 8,0, 15,6 и 17,4, еще более предпочтительно - 3,8, 6,5, 7,7, 8,0, 13,8, 14,5, 15,6, 17,4; в частности имеющую диаграмму рентгеновской дифракции, соответствующую диаграмме, приведенной на фиг.2.

В еще одном воплощении изобретение относится к кристаллической форме гемифумарата алискирена, основанной на (= содержащей, по меньшей мере, 10%, предпочтительно, по меньшей мере, 20%, более предпочтительно, по меньшей мере, 30%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 40%, особенно предпочтительно, по меньшей мере, 50%, сверх предпочтительно, по меньшей мере, 80% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере 90% (по массе, соответственно), исключая главным образом аморфное вещество и, по возможности, другие кристаллические формы) кристаллической сольватной форме, именуемой как сольватная форма S_A, имеющей следующую картину рентгеновской дифракции, данной в виде пиков при градусах 2 Тета+/- 0,3 градуса: Пики (°2 Тета): 4,5, 5,9, 7,1, 14,8, 16,8, 18,0, 19,1 и 20,7, более предпочтительно -4,5, 5,9, 7,1, 8,6, 9,1, 11,0, 11,2, 13,2, 14,2, 14,8, 15,2, 16,0, 16,4, 16,8, 18,0, 19,1, 19,7, 20,7, 21,4, 22,4, 22,6; в частности имеющую диаграмму рентгеновской дифракции, соответствующую диаграмме, приведенной на фиг.4.

В другом воплощении изобретение относится к кристаллической форме гемифумарата алискирена, основанной на (= содержащей, по меньшей мере, 10%, предпочтительно, по меньшей мере, 20%, более предпочтительно, по меньшей мере, 30%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 40%, особенно предпочтительно, по меньшей мере, 50%, сверх предпочтительно, по меньшей мере, 80% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере 90% (по массе, соответственно), исключая главным образом аморфное вещество и, по возможности, другие кристаллические формы) кристаллической сольватной форме, именуемой как сольватная форма S_B, имеющей следующую картину рентгеновской дифракции (в условиях, приведенных в описании к фиг.5), данной в виде пиков при градусах 2 Тета+/- 0,3 градуса: Пики (°2 Тета): 6,7, 7,2, 8,0, 12,2, 15,6, 16,9, 17,3 и 18,3, более предпочтительно - 3,7, 6,1, 6,4, 6,7, 7,2, 8,0, 10,0, 11,1, 12,2, 15,6, 16,9, 17,3, 18,3, 18,7, 19,5; в частности имеющую диаграмму рентгеновской дифракции, соответствующую диаграмме, приведенной на фиг.5.

В еще одном воплощении изобретение относится к кристаллической форме гемифумарата алискирена, основанной на (=содержащей, по меньшей мере, 10%, предпочтительно, по меньшей мере, 20%, более предпочтительно, по меньшей мере, 30%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 40%, особенно предпочтительно, по меньшей мере, 50%, сверх предпочтительно, по меньшей мере, 80% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере 90% (по массе, соответственно), исключая главным образом аморфное вещество и, по возможности, другие кристаллические формы) кристаллической сольватной форме, именуемой как тип III, имеющей следующую картину рентгеновской дифракции (в условиях, приведенных в описании к фиг.6), данной в виде пиков при градусах 2 Тета+/- 0,3 градуса: Пики (°2 Тета): 5,4, 7,4, 8,7, 9,1, 10,3, 15,4, 16,0 и 18,2, более предпочтительно - 5,4, 7,4, 8,7, 9,1, 10,3, 11,3, 11,7, 12,3, 14,2, 15,1, 15,4, 16,0, 16,6, 17,8, 18,2, 19,4, 19,9, 20,2; в частности имеющую диаграмму рентгеновской дифракции, соответствующую диаграмме, приведенной на фиг.6.

В другом воплощении изобретение относится к кристаллической форме гемифумарата алискирена, основанной на (= содержащей, по меньшей мере, 10%, предпочтительно, по меньшей мере, 20%, более предпочтительно, по меньшей мере, 30%, еще более предпочтительно, по, меньшей мере, 40%, особенно предпочтительно, по меньшей мере, 50%, сверх предпочтительно, по меньшей мере, 80% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере 90% (по массе, соответственно), исключая главным образом аморфное вещество и, по возможности, другие кристаллические формы) кристаллической сольватной форме, именуемой как тип IV, имеющей следующую картину рентгеновской дифракции (в условиях, приведенных в описании к фиг.7), данной в виде пиков при градусах 2 Тета+/- 0,3 градуса: Пики (°2 Тета): 4,5, 5,9, 7,2, 8,6, 9,2, 10,0, 11,1, 15,0 и 16,0, более предпочтительно - 4,5, 5,9, 7,2, 8,6, 9,2, 10,0, 11,1, 11,6, 15,0, 16,0, 17,4, 17,9, 19,2, 21,7; в частности имеющую диаграмму рентгеновской дифракции, соответствующую диаграмме, приведенной на фиг.7.

В еще одном воплощении изобретение относится к кристаллической форме гемифумарата алискирена, основанной на (= содержащей, по меньшей мере, 10%, предпочтительно, по меньшей мере, 20%, более предпочтительно, по меньшей мере, 30%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 40%, особенно предпочтительно, по меньшей мере, 50%, сверх предпочтительно, по меньшей мере, 80% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере 90% (по массе, соответственно), исключая главным образом аморфное вещество и, по возможности, другие кристаллические формы) кристаллической сольватной форме, именуемой как тип IV, имеющей следующую картину рентгеновской дифракции (в условиях, приведенных в описании к фиг.8), данной в виде пиков при градусах 2 Тета+/- 0,3 градуса: Пики (°2 Тета): 4,6, 5,9, 7,1, 9,2, 11,2, 14,8, 16,4, 16,9 и 19.2, более предпочтительно - 4,6, 5,9, 7,1, 8,4, 9,2, 11,2, 11,6, 12,1, 12,8, 14,8, 16,4, 16,9, 18,5, 19,2, 19,8, 20,8, 21,4, 21,8, 23,3; в частности имеющую диаграмму рентгеновской дифракции, соответствующую диаграмме, приведенной на фиг.8.

В другом воплощении изобретение относится к кристаллической форме гемифумарата алискирена, основанной на (= содержащей, по меньшей мере, 10%, предпочтительно, по меньшей мере, 20%, более предпочтительно, по меньшей мере, 30%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 40%, особенно предпочтительно, по меньшей мере, 50%, сверх предпочтительно, по меньшей мере, 80% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере 90% (по массе, соответственно), исключая главным образом аморфное вещество и, по возможности, другие кристаллические формы) кристаллической сольватной форме, именуемой как тип I, имеющей следующую картину рентгеновской дифракции (в условиях, приведенных в описании к фиг.9), данной в виде пиков при градусах 2 Тета+/- 0,3 градуса: Пики (°2 Тета): 6,5, 8,0, 14,6, 15,5; в частности имеющую диаграмму рентгеновской дифракции, соответствующую диаграмме, приведенной на фиг.9.

В еще одном воплощении изобретение относится к кристаллической форме гемифумарата алискирена, основанной на (= содержащей, по меньшей мере, 10%, предпочтительно, по меньшей мере, 20%, более предпочтительно, по меньшей мере, 30%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 40%, особенно предпочтительно, по меньшей мере, 50%, сверх предпочтительно, по меньшей мере, 80% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере 90% (по массе, соответственно), исключая главным образом аморфное вещество и, по возможности, другие кристаллические формы) кристаллической сольватной форме, именуемой как тип II, имеющей следующую картину рентгеновской дифракции (в условиях, приведенных в описании к фиг.10), данной в виде пиков при градусах 2 Тета+/- 0,3 градуса: Пики (°2 Тета): 4,4, 6,7, 15,4 и 16,6, более предпочтительно - 4,4, 6,7, 9,4, 11,6, 15,4, 16,6, 19,7; в частности имеющую диаграмму рентгеновской дифракции, соответствующую диаграмме, приведенной на фиг.10.

В другом воплощении изобретение относится к кристаллической форме гемифумарата алискирена, основанной на (= содержащей, по меньшей мере, 10%, предпочтительно, по меньшей мере, 20%, более предпочтительно, по меньшей мере, 30%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 40%, особенно предпочтительно, по меньшей мере, 50%, сверх предпочтительно, по меньшей мере, 80% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере 90% (по массе, соответственно), исключая главным образом аморфное вещество и, по возможности, другие кристаллические формы) кристаллической сольватной форме, именуемой как тип V, имеющей следующую картину рентгеновской дифракции (в условиях, приведенных в описании к фиг.11), данной в виде пиков при градусах 2 Тета+/- 0,3 градуса: Пики (°2 Тета): 3,7, 6,5, 8,0, 14,6, 15,5, 17,2, 18,8 и 20,1, более предпочтительно - 3,7, 6,3, 6,5, 7,2, 8,0, 9,6, 10,1, 12,4, 14,6, 15,1, 15,5, 17,2, 17,7, 18,8, 19,3, 19,6, 20,1, 22,1, 23,1; в частности имеющую диаграмму рентгеновской дифракции, соответствующую диаграмме, приведенной на фиг.11.

«Диаграмма рентгеновской дифракции, соответствующая» главным образом обозначает диаграмму, отображающую такие пики, в особенности идентичную рентгенограмму в идентичных условиях, как описано в соответствующем примере, например, в подписи к фигуре и в примерах.

Для условий получения данных рентгеновской дифракции (также и на фигурах) в дополнение к данным, приведенным на фигурах, смотри также «Таблицу используемых методов и условий (если не указано иное») перед примером 1.

Приборы для регистрации дифрактограмм измеряют интенсивность лучей рентгеновской дифракции (число импульсов в секунду, чис) в зависимости от угла рентгеновского источника. Только кристаллический образец дает пики на хорошо разрешаемых углах, то есть в зависимости от природы кристаллической формы, наблюдаются острые пики. Каждой форме соответствует своя индивидуальная дифрактограмма. Интенсивность пиков зависит от размера и формы частиц, что является свойством вещества, а не кристаллической формы. Дифракционные пики (дифрактограмма) дает положение каждого атома в молекуле и определяет тип кристаллической симметрии и пространственную группу заданной кристаллической системы.

Следует помнить, что в зависимости от используемого дифрактометра, оператора и методики подготовки образца, возможны небольшие отклонения в наблюдаемых углах 2 Тета или межплоскостных расстояниях d. Большие отклонения ожидаются в относительных интенсивностях пиков.

Определение точной кристаллической формы соединения должно основываться преимущественно на наблюдаемых углах 2 Тета, без учета относительных интенсивностей пиков.

Поскольку возможна некоторая ошибка при определении углов 2 Тета и межплоскостных расстояний d, предпочтительным способом сравнения дифрактограмм, при идентификации конкретной кристаллической формы, является наложение дифрактограммы неизвестной формы на дифрактограмму известной формы. Положение углов 2 Тета, предпочтительно, может отличаться на ±0,3°, более предпочтительно на ±0,1° от заданного угла 2 Тета.

Любая из приведенных здесь кристаллических форм является предпочтительной, в особенности модификация В, и особо предпочтительной - модификация А, согласно вариантам осуществления настоящего изобретения, даже если в них присутствует аморфный материал, поскольку они позволяют провести наиболее подходящую очистку, например более простую фильтрацию, лучшее отделение от примесей из-за химического получения лекарственного вещества ввиду, по меньшей мере, частичной кристаллизации, которая, предпочтительно, приводит к более чистому конечному материалу, лучшей обрабатываемости основного материала (например, более легкое дозирование сухого материала, более легкое дозирование, большая стабильность, легкая высушиваемость и т.п.).

Модификация В является наиболее предпочтительной, поскольку она может быть получена в высокочистой форме (содержащей только небольшое количество аморфного вещества, например, 10% или менее, более предпочтительно 5% или менее, где % представляет собой массовые проценты и относится к общему количеству гемифумарата алискирена, содержащегося в полученной кристаллической форме.

Даже более предпочтительной является модификация А, которая, хотя может и менее чистая относительно сопутствующего аморфного вещества, не образует пучков иглоподобных кристаллов как модификация В, так что возможные неудобства из-за низкой чистоты больше, чем может компенсироваться наличием кристаллов, имеющих форму, более подходящую для производственных целей как кристаллического лекарственного вещества, так и содержащего его фармацевтического состава.

Кристаллические формы в дополнение к картине рентгеновской дифракции могут быть дополнительно охарактеризованы одним или несколькими соответствующими свойствами, приведенными в примерах, в частности, путем их получения (способ кристаллизации), исследованным посредством дифференциальной сканирующей калометрии (в частности, интервалом температуры плавления и/или энтальпии плавления), отсутствием изменений картины рентгеновской дифракции на порошке при хранении в потоке азота, свойствами рентгеновской дифракции при различных относительных влажностях, изменениями массы динамически сорбированного пара, теплотой растворения, равновесного поведения в растворителях и/или другими свойствами, упомянутыми в настоящем описании.

Особенно предпочтительным является комбинация одного или нескольких из этих свойств, в частности, температуры плавления (например, гемифумарат SSP плавиться в интервале приблизительно 95-104°С, особенно - 96-98°С для модификации А, от 95 до 105°С, особенно 99-102°С для модификации В при скорости нагревания 10 К/мин, соответственно) и картины рентгеновской дифракции. Более предпочтительной является комбинация способа получения, описанного в примерах, и картины рентгеновской дифракции, представленной в таблице, более предпочтительно - диаграмм рентгеновской дифракции, приведенных на фигурах.

Как для изопропанольного сольвата S_C, так и для этанольного сольвата S_D получены монокристаллы.

Кроме того, параметры кристаллов, описанные в примере 5, характеризуют дополнительный предпочтительный вариант сольватной формы S_D.

Настоящее изобретение также относится к способу получения кристаллической формы, как описано в настоящей заявке, так же, как и к получаемым данным способом кристаллическим формам (предпочтительно полученным).

Модификации А и В могут быть получены из растворов гемифумарата алискирена в этаноле и ацетонитриле, в качестве антирастворителя. Высокое относительное содержание ацетонитрила по сравнению с содержанием этанола является предпочтительным при получении модификации А, а низкое относительное содержание - при получении модификации В. Кроме того, является важной температура кристаллизации: высокая температура, используемая при кристаллизации, является предпочтительной при получении модификации А.

Например, модификация А может быть получена из раствора с массовым соотношением (мас./мас.) ацетонитрил:этанол, находящимся в интервале от 80:20 до 99:1, более предпочтительно - от 85:15 до 90:10 (например, 87:13), при подходящей температуре, находящейся в интервале от 15 до 40°С, например, (предпочтительно после добавления затравочных кристаллов модификации А, например, при 37°С) при охлаждении от 37°С до 17°С, повторном нагревании до 37°С и повторении охлаждения и нагревания, а затем при охлаждении до 22°С; с дистилляцией растворителя; с добавлением ацетонитрила, например, при массовом соотношении гемифумарата алискирена (количество, используемое в начале) к ацетонитрилу 8:23, с выдерживанием при температуре около 20°С, с охлаждением до приблизительно 0-5°С, фильтрованием и промыванием (предпочтительно маточным раствором), с последующей мягкой сушкой.

В основном модификация А может быть получена мягкой сушкой сольватной формы S_A.

Модификация В может быть получена, например, из раствора с массовым соотношением (мас./мас.) ацетонитрил:этанол в интервале от 90:10 до 75:25 (например, 80:20) при подходящей температуре, находящейся в интервале от 15 до 40°С, например, при охлаждении от 37°С до 35°С и (предпочтительно после помутнения) затем до 20°С, допуская кристаллизацию гемифумарата алискирена, фильтрованием и сушкой под вакуумом, например, при 10 мбар и 40°С.

В основном модификация В может быть получена посредством сушки сольватной формы S_B, например, в условиях, описанных ранее.

Также модификация В может быть получена медленным выпариванием растворителя, выбранного из этилацетата или изопропанола, например, растворением гемифумарата алискирена в растворителе при около 20°С, с последующим медленным выпариванием при комнатной температуре.

Сольватная форма S_A может быть получена, например, так как описано выше для модификации А, исключая стадию фильтрования и сушки.

Сольватная форма S_B может быть получена, например, так как описано выше для модификации В, исключая стадию фильтрования и сушки.

Сольватная форма S_C может быть получена из изопропанольного раствора гемифумарата алискирена посредством осаждения с использованием гептана в качестве антирастворителя.

Сольватная форма S_D может быть получена из этанольного раствора гемифумарата алискирена посредством осаждения с использованием гептана в качестве антирастворителя.

Сольватная форма типа I может быть получена из аморфного вещества посредством кристаллизации в атмосфере этилацетата и/или метилацетата.

Сольватная форма типа II может быть получена из модификации А и/или аморфного гемифумарата алискирена посредством выдерживания в атмосфере трет-бутилметияового эфира.

Сольватная форма типа III (соответствующая сольватной форме S_D) может быть получена из модификации А посредством выдерживания в атмосфере диоксана, тетрагидрофурана и/или этилацетата.

Сольватная форма типа IV/может быть получена из аморфного гемифумарата алискирена посредством выдерживания в атмосфере ацетонитрила.

Сольватная форма типа V может быть получена из модификации А посредством выдерживания в атмосфере пентанола и/или из аморфного гемифумарата алискирена посредством выдерживания в атмосфере н-бутанола, 2-пропанола, 1-гексанола или этанола.