Способ синтеза сульфонилгалогенидов и сульфонамидов из солей сульфоновых кислот

Способ синтеза сульфонилгалогенидов и сульфонамидов из солей сульфоновых кислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной патентной заявки США №60/701158 от 21 июля 2005 г., которая полностью включена в данное описание в качестве ссылки.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способам получения сульфонилгалогенидов и сульфонамидов, которые полезны в качестве промежуточных соединений, например, при получении лекарственных препаратов, а также для получения сульфонамидов, применяемых в качестве фармацевтических средств.

Предпосылки изобретения

Сульфонилхлориды широко применяют в химической промышленности, в частности для получения красителей, литографских защитных покрытий и лекарственных препаратов. Их можно далее превращать в другие функциональные группы, в частности в ароматические сульфоны (путем сульфонирования ароматических субстратов методом Фриделя-Крафтса) или в сульфонамиды (путем реакции с аминами) (см., например, Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology). Сульфонамиды представляют собой интегральные функциональные группы, которые входят в состав широкого спектра синтетических терапевтических препаратов, в том числе антибактериальных средств, диуретиков и ингибиторов сРLА₂.

Типичный способ получения сульфонилхлоридов включает реакцию натриевой соли сульфоновой кислоты с пентахлоридом фосфора, иногда - в сочетании с оксихлоридом или тионилхлоридом фосфора, часто - при нагревании реакционной смеси (см., например, March, Advanced Organic Chemistry, 4^th ed., John Wiley & Sons, 1992, p.499). Эти относительно жесткие условия реакции являются неблагоприятными для получения стерически затрудненных сульфонилхлоридов, в частности, арилалкилсульфонил-хлоридов и т.п., и могут приводить к низкому выходу вследствие удаления диоксида серы (Nakayama et al., Tet Lett., 1984, 25, 4553-4556). Более мягким, редко используемым способом синтеза сульфонилхлоридов является реакция тетрабутиламмониевых солей сульфоновых кислот с трифенилфосфином/сульфурилхлоридом (Wildanski et al., Tet Lett., 1992, 33, 2657-2660). Недостатком этого способа является низкий атомный выход.

Множество стерически затрудненных сульфонилгалогенидов, в частности (2-трифторметилфенил)-метансульфонилхлорид и другие арильные и гетероарильные алкилсульфонилгалогениды, является особенно полезными для получения ингибиторов сРLА₂, предназначенных для лечения астмы или артритических или ревматических нарушений, что описано, например, в WO 2003/048122. Как указано выше, получение таких промежуточных соединений может быть затруднено вследствие потери диоксида серы при относительно высоких температурах и образования примесей в значительных количествах. Таким образом, требуются новые и усовершенствованные способы получения этих соединений и соответствующих сульфонамидов. Настоящее изобретение обеспечивает способы, которые помогают удовлетворить эти и другие потребности.

Краткое описание изобретения

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает способ синтеза, который включает реакцию соединения формулы II:

где

Аr представляет собой C₁-C₁₈ алкил, С₂-С₁₈ алкенил, С₂-С₁₈ алкинил, С₃-C₁₈ циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых может содержать до пяти заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C₁-С₆ алкил, С₃-С₇ циклоалкил, гетероциклоалкил, циано, нитро, ОН, C₁-С₆ галоалкил, С₁-С₃ пергалоалкил, С₁-С₆ алкокси, C₁-C₆ галоалкокси, С₁-С₃ пергалоалкокси, NR¹R², NR¹COR³, COR³, COOR³, OCOR³, арилокси, гетероарилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил и гетероарил;

R представляет собой C₁-C₆ алкиленил;

каждый R¹ и R² независимо выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₆ алкил и С₃-С₇ циклоалкил;

или любые R¹ и R² совместно с атомом N, с которым они соединены, могут образовывать 5- или 6-членный гетероцикл;

каждый R³ независимо выбирают из группы, включающей Н, C₁-C₆ алкил и С₃-С₇ циклоалкил;

М представляет собой ион металла группы I или II;

q равно 1, если М представляет собой ион металла группы I;

или q равно 2, если М представляет собой ион металла группы II; и

z равно 0 или 1;

с реагентом, несущим атом галогена в присутствии каталитического количества воды и сокатализатора в течение периода времени и при условиях, достаточных для образования соединения формулы III:

где X представляет собой галоген.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способ синтеза согласно настоящему изобретению дополнительно включает реакцию соединения формулы III с аминным реагентом, возможно, в присутствии основания в течение периода времени и при условиях, достаточных для образования соединения формулы I:

где

каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой Н, C₁-C₁₈ алкил, С₂-С₁₈ алкенил, С₂-С₁₈ алкинил, С₃-С₁₈ циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых может содержать до пяти заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С₁-С₆ алкил, С₃-С₇ циклоалкил, гетероциклоалкил, циано, нитро, ОН, C₁-С₆ алкокси, C₁-С₆ галоалкил, C₁-С₆ галоалкокси, арил и гетероарил;

или R⁴ и R⁵ совместно с атомом азота, с которым они соединены, могут образовывать 5- или 6-членный гетероцикл.

Подробное описание вариантов реализации изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает способ получения сульфонилгалогенидов и сульфонамидов, в частности, арильных и гетероарильных алкилсульфонилгалогенидов, а также арильных и гетероарильных алкилсульфонамидов, включая (2-трифторметилфенил)-метансульфонилхлорид и (2-трифторметилфенил)-метансульфонамид, которые являются промежуточными соединениями при синтезе некоторых ингибиторов cPLA₂. В некоторых вариантах реализации изобретения способы включают получение промежуточной сульфоновой кислоты перед превращением в сульфонилгалогенид. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает способ синтеза, который включает реакцию соединения формулы II:

где

Аr представляет собой C₁-C₁₈ алкил, С₂-С₁₈ алкенил, С₂-C₁₈ алкинил, С₃-С₁₈ циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых может содержать до пяти заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C₁-С₆ алкил, С₃-С₇ циклоалкил, гетероциклоалкил, циано, нитро, ОН, C₁-С₆ галоалкил, С₁-С₃ пергалоалкил, C₁-С₆ алкокси, C₁-С₆ галоалкокси, С₁-С₃ пергалоалкокси, NR¹R², NR¹COR³, COR³, COOR³, OCOR³, арилокси, гетероарилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил и гетероарил;

R представляет собой C₁-С₆ алкиленил;

каждый R¹ и R² независимо выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₆ алкил и С₃-С₇ циклоалкил;

или любые R¹ и R² совместно с атомом N, с которым они соединены, могут образовывать 5- или 6-членный гетероцикл;

каждый R³ независимо выбирают из группы, включающей Н, C₁-С₆ алкил и С₃-С₇ циклоалкил;

М представляет собой ион металла группы I или II;

q равно 1, если М представляет собой ион металла группы I;

или q равно 2, если М представляет собой ион металла группы II; и

z равно 0 или 1;

с реагентом, несущим атом галогена в присутствии каталитического количества воды и сокатализатора в течение периода времени и при условиях, достаточных для образования соединения формулы III:

где X представляет собой галоген.

В некоторых вариантах реализации способ синтеза согласно настоящему изобретению дополнительно включает реакцию соединения формулы III с аминным реагентом, возможно, в присутствии основания, в течение периода времени и при условиях, достаточных для образования соединения формулы I:

где

каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой Н, C₁-C₁₈ алкил, C₂-C₁₈ алкенил, C₂-C₁₈ алкинил, С₃-С₁₈ циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых может содержать до пяти заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C₁-С₆ алкил, С₃-С₇ циклоалкил, гетероциклоалкил, циано, нитро, ОН, С₁-С₆ алкокси, C₁-C₆ галоалкил, С₁-С₆ галоалкокси, арил и гетероарил;

или R⁴ и R⁵ совместно с атомом N, с которым они соединены, могут образовывать 5- или 6-членный гетероцикл.

В некоторых вариантах реализации способов согласно настоящему изобретению соединение формулы I получают без выделения соединения формулы III.

Соединение формулы III является полезным в качестве химического промежуточного соединения для получения ингибиторов cPLA₂, включая, например, 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{[3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино)этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойную кислоту, 4-(3-(5-хлор-1-(дифенилметил)-2-[2-({[2-(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойную кислоту, 4-(3-(5-хлор-1-(дифенилметил)-2-[2-({[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойную кислоту и 4-(3-(5-хлор-1-(дифенилметил)-2-[2-({[2-(трифторметокси)бензил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойную кислоту. Примеры ингибиторов cPLA₂, способы и промежуточные соединения, применяемые для их получения, приведены в описаниях и формулах изобретения следующих заявок: PCT/US2002/038311 от 02 декабря 2002 г. (опубликована как WO 2003/048122), PCT/US2004/023247 от 19 июля 2004 г. (опубликована как WO 2005/012238), PCT/US2004/038335 от 16 ноября 2004 г. (опубликована как WO 2005/049566), PCT/US2005/005624 от 23 февраля 2005 г. (опубликована как WO 2005/082843), PCT/US2005/009746 от 14 марта 2005 г. (опубликована как WO 2005/097727), PCT7US2005/029338 от 18 августа 2005 г. (опубликована как WO 2006/023611), патентная заявка США №10/930534 (от 31 августа 2004 г.), патентная заявка США №10/948004 (от 23 сентября 2004 г.) и патентная заявка США №11/442199 (от 31 мая 2006 г.), каждая из которых полностью включена в данное описание посредством ссылки. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает такие способы получения ингибиторов сРLА₂, которые включают получение соединения формулы III в соответствии со способом согласно настоящему изобретению и превращение соединения формулы III в ингибитор сРLА₂. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ингибиторы cPLA₂ включают 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{[3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино)этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойную кислоту, 4-(3-(5-хлор-1-(дифенилметил)-2-[2-({[2-(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойную кислоту, 4-(3-(5-хлор-1-(дифенилметил)-2-[2-({[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойную кислоту и 4-(3-(5-хлор-1-(дифенилметил)-2-[2-({[2-(трифторметокси)бензил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойную кислоту.

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает способы получения ингибиторов CPLA2 формулы (А1):

где

Ar, R и z определены выше для формулы I;

R¹⁰ выбирают из группы, включающей группы -(CH₂)_n-A, -(CH₂)_n-S-A или -(СН₂)_n-O-А, при этом А выбирают из групп:

или

где

D представляет собой C₁-С₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, С₃-С₆ циклоалкил, -CF₃ или -(CH₂)_1-3-CF₃;

В и С независимо выбирают из групп фенила, пиридинила, пиримидинила, фурила, тиенила и пирролила, каждая из которых может содержать от 1 до 3, предпочтительно - от 1 до 2 заместителей, выбранных независимо из группы, включающей Н, галоген, -CN, -СНО, -CF₃, -OCF₃, -ОН, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, -NH₂, -N(C₁-C₆ алкил)₂, -NH(C₁-C₆ алкил), -N-C(O)-(C₁-C₆ алкил), -NO₂ или 5- или 6-членное гетероциклическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N или S;

n представляет собой целое число от 0 до 3;

n₁ представляет собой целое число от 1 до 3;

n₃ представляет собой целое число от 0 до 3;

n₄ представляет собой целое число от 0 до 2;

X² выбирают из группы, включающей -О-, -СН₂-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NH-, -С(О)-,

, или ;

R¹² - циклическая группа, которую выбирают из групп фенила, пиридинила, пиримидинила, фурила, тиенила или пирролила, при этом циклическая группа содержит замещение группой формулы -(СН₂)_n4-СO₂Н или фармацевтически допустимым имитатором или миметиком кислоты, а также может содержать замещение одним или двумя дополнительными заместителями, которые выбирают независимо из группы, включающей Н, галоген, -CN, -СНО, -CF₃, -OCF₃, -ОН, -C₁-С₆ алкил, C₁-С₆ алкокси, C₁-С₆ тиоалкил, -NH₂, -N(C₁-C₆ алкил)₂, -NH(C₁-C₆ алкил), -N-C(O)-(C₁-C₆ алкил) или -NO₂;

R¹³ выбирают из группы, включающей Н, галоген, -CN, -СНО, -CF₃, -OCF₃, -ОН, -C₁-С₆ алкил, C₁-С₆ алкокси, C₁-С₆ тиоалкил, -NH₂, -N(C₁-C₆ алкил)₂, -NH(C₁-C₆ алкил), -N-C(O)-(C₁-C₆ алкил) или -NO₂;

R¹⁴ выбирают из группы, включающей Н, галоген, -CN, -СНО, -CF₃, -OCF₃, -ОН, -С₁-С₆ алкил, C₁-С₆ алкокси, C₁-С₆ тиоалкил, -NH₂, -N(C₁-C₆ алкил)₂, -NH(C₁-C₆ алкил), -N-C(O)-(C₁-C₆ алкил), -NO₂, -N-C(O)-N(C₁-C₃ алкил)2, -N-C(O)-NH(C₁-C₃ алкил), -N-C(O)-O-(C₁-C₃ алкил), -SO₂-C₁-C₆ алкил, -S-C₃-C₆ циклоалкил, -S-CH₂-C₃-C₆ циклоалкил, -SO₂-С₃-С₆ циклоалкил, -SO₂-СН₂-С₃-С₆ циклоалкил, С₃-С₆ циклоалкил, -СН₂-С₃-С₆ циклоалкил, -О-С₃-С₆ циклоалкил, -O-СН₂-С₃-С₆ циклоалкил, фенил, бензил, бензилокси, морфолино или другие гетероциклы, в частности, пирролидин, пиперидин, пиперизин, фуран, тиофен, имидазол, тетразол, пиразин, пиразолон, пиразол, имидазол, оксазол или изоксазол, при этом кольца каждой из этих групп R¹⁴ могут содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей Н, галоген, -CN, -СНО, -CF₃, -ОН, -C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, -NH₂, -N(C₁-C₆ алкил)₂, -NH(C₁-C₆ алкил), -N-C(O)-(C₁-C₆ алкил), -NO₂, -SO₂(C₁-C₃ алкил), -SO₂NH(C₁-C₃ алкил), -SO₂N(C₁-C₃ алкил)₂ и -OCF₃; или их фармацевтически допустимую соль. В некоторых вариантах реализации R¹⁰ представляет собой дифенилметил.

В некоторых вариантах реализации соединение формулы (А1) или ее фармацевтически допустимую соль получают в результате реакции соединения формулы III с соединением формулы (В1):

где R¹² представляет собой циклическую группу, выбранную из групп фенила, пиридинила, пиримидинила, фурила, тиенила или пирролила, и содержащую замещение группой формулы (СН2)_n4-СO₂Н, где карбоксильная группа может быть защищена защитной группой, а циклическая группа может также содержать 1 или 2 дополнительных заместителя, которые независимо выбирают из группы, включающей Н, галоген, -CN, -СНО, -CF₃, -ОН, -C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ тиоалкил, -NH₂, -N(C₁-C₆ алкил)₂, -NH(C₁-C₆ алкил), -N-C(O)-(C₁-C₆ алкил) или -NO₂; a R¹⁰, R¹⁴, X², n₁ и n₃ определены выше для получении сульфонамида и, если карбоксильная группа защищена защитной группой, то указанную защитную группу удаляют из полученного сульфонамида.

Соединения формулы II: [Ar-(R)_z-SO₃ ^-1]_qM, где Ar, R и q определены выше, a z равно 1, могут быть получены, как описано в WO 2005/082843, полностью включенной в данное описание в качестве ссылки.

Общий принцип некоторых вариантов реализации способов согласно настоящему изобретению представлен на схеме I, при этом составляющие элементы указанных соединений формул I, II и III определены выше.

Как показано на этапе I схемы I, соли сульфоновой кислоты формулы II можно превратить в сульфонилгалогениды формулы III в результате реакции с реагентом, несущим замещающий атом галогена, в присутствии каталитического количества воды и сокатализатора, в частности N,N-диметилформамида.

Реагенты, несущие замещающий атом галогена, которые применяют согласно настоящему изобретению, представляют собой реагенты, которые могут превращать негалоидный заместитель соединения формулы II (например, Н, ОН или ОМ) в галоидный заместитель. Реагенты, несущие замещающий атом галогена, согласно настоящему изобретению могут превращать, например, группу соли сульфоновой кислоты или группу сульфоновой кислоты в сульфонилгалогенидную группу. Специалистам в данной области техники известны многочисленные реагенты, способные превращать сульфонильную кислоту в сульфонилгалогенид. Некоторые предпочтительные реагенты, несущие замещающий атом галогена, включают SOCl₂, РОСl₃, ССl₄/трифенилфосфин, оксалилхлорид и оксалилбромид. В некоторых более предпочтительных вариантах реализации изобретения реагент, несущий замещающий атом галогена, представляет собой оксалилхлорид. Реагент, несущий замещающий атом галогена, как правило, применяют в молярном избытке по отношению к соединению формулы II. Предпочтительно реагент, несущий замещающий атом галогена, применяют в количестве примерно 1,2 эквивалентов или более по отношению к количеству соединения формулы II. Так, например, оксалилхлорид можно применять в качестве реагента, несущего замещающий атом галогена, в молярном избытке, в частности, примерно от 1,2 до примерно 4 эквивалентов, примерно от 2 до примерно 3 эквивалентов или примерно от 2,1 до примерно 2,6 эквивалентов относительно количества соли сульфоновой кислоты (соединение формулы II). Для специалиста в данной области техники очевидно, что количество используемого реагента, несущего замещающий атом галогена, зависит, в частности, от количества растворителя, а также от природы и химической активности исходных материалов и растворителей.

Как показано на этапе I схемы I, реакцию соединения формулы II и реагента, несущего замещающий атом галогена, проводят в присутствии каталитического количества воды. Не желая ограничиваться какой-либо отдельной теорией, авторы полагают, что каталитическое количество воды способствует образованию сульфонилхлорида из натриевой соли, при этом сначала образуется соответствующая протонированная сульфоновая кислота, которая легче превращается в сульфонилхлорид, возможно, при более мягких условиях, в частности, при применении оксалилхлорида при комнатной или более низкой температуре. Молярное отношение каталитического количества воды и соединения формулы II обычно составляет менее примерно 0,5:1 или примерно от 0,2:1 до примерно 0,4:1 или примерно 0,3:1.

Реакцию соединения формулы II с реагентом, несущим замещающий атом галогена, проводят, как правило, в присутствии сокатализатора. Не желая ограничиваться какой-либо отдельной теорией, авторы полагают, что сокатализатор способствует образованию сульфонилхлорида. Подходящие сокатализаторы включают N,N-диалкилформамиды, например, N,N-диметилформамид, а также другие реагенты, которые могут быть использованы в качестве сокатализаторов для реакций галогенирования сульфоновых кислот, например трифенилфосфиноксид. Сокатализатор, как правило, вводят в количестве, достаточном для увеличения скорости реакции. В некоторых вариантах реализации изобретения сокатализатор присутствует в количестве менее примерно одного эквивалента по отношению к количеству соли сульфоновой кислоты. В некоторых предпочтительных вариантах реализации изобретения сокатализатор присутствует в количестве примерно от 0,01 до примерно 0,5 эквивалентов или примерно от 0,1 до примерно 0,2 эквивалентов по отношению к количеству соли сульфоновой кислоты. Для специалиста в данной области техники очевидно, что количество используемого сокатализатора зависит, в частности, от количества растворителя, а также от природы и химической активности исходных материалов и растворителей.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения реакцию соединения формулы II с реагентом, несущим замещающий атом галогена, проводят в системе растворителей, которая содержит по меньшей мере один органический растворитель. В некоторых вариантах реализации изобретения система растворителей может содержать два или более растворителей. Растворители, подходящие для введения в систему растворителей, включают апротонные органические растворители, полярные апротонные органические растворители, неполярные апротонные органические растворители и смешивающиеся с водой апротонные органические растворители. В некоторых вариантах реализации система растворителей содержит один или несколько растворителей из группы, включающей тетрагидрофуран, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, диоксан, ацетон, толуол, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, простой метил-t-бутиловый эфир и простой этиловый эфир. В некоторых вариантах реализации система растворителей содержит или представляет собой тетрагидрофуран.

Реакцию замещения галогена можно производить при любой подходящей температуре. Как правило, реакцию проводят при температуре ниже температуры окружающей среды. Так, например, в некоторых вариантах реализации реакцию можно провести при температуре ниже 5°С, например при температуре примерно от 0°С до примерно 5°С.

В соответствии с некоторыми вариантами настоящего реализации изобретения, и как показано на этапе 2 схемы I, сульфонилгалогениды формулы III могут реагировать с аминным реагентом, возможно, в присутствии основания в течение периода времени и при условиях, достаточных для образования соединения формулы I:

где переменные компоненты определены выше.

В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами реализации изобретения сульфонилгалогенид формулы III не требуется выделять перед реакцией с аминным реагентом.

Как правило, если в реакции с соединением формулы II используют избыток реагента, несущего замещающий атом галогена предпочтительно удалять или разрушать избыток реагента, несущего замещающий атом галогена, остающийся после реакции, до начала реакции сульфонилгалогенида с аминным реагентом, чтобы предотвратить образование примесей. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения избыток реагента, несущего замещающий атом галогена, можно разложить добавлением химического реагента, например, небольшого количества воды. Предпочтительно применять минимальное количество воды для разложения избытка реагента, несущего замещающий атом галогена, в частности, оксалилхлорида, поскольку сульфонил галоиды формулы III, в частности (2-трифторметилфенил)-метансульфонил-хлорид, чувствительны к гидролизу. Альтернативно избыток реагента, несущего замещающий атом галогена, можно удалить, например, при помощи одной или нескольких дистилляций, дистилляции при пониженном давлении, дистилляцией, дополнительно облегченной добавлением дополнительного растворителя, или дистилляцией при пониженном давлении, дополнительно облегченной добавлением дополнительного растворителя. Если избыток реагента, несущего замещающий атом галогена, удаляют при помощи дистилляции, нет необходимости продолжать дистилляцию до сухого состояния.

Термин "аминный реагент", используемый в данном описании, означает реагент, который представляет собой либо амин, способный участвовать в реакции с соединением формулы III для получения сульфонамида формулы I, либо реагент, который обеспечивает получение такого амина. В некоторых вариантах реализации изобретения аминный реагент имеет формулу HNR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ определены выше. Таким образом, аминные реагенты включают аммиак, первичные и вторичные амины, а также реагенты, способные выделять или образовывать амины формулы HNR⁴R⁵, например NH₄OH. В некоторых вариантах реализации изобретения аминный реагент может присутствовать в чистой форме, например газообразный аммиак или диметиламин. В некоторых предпочтительных вариантах реализации изобретения аминный реагент представляет собой газообразный аммиак или NH₄OH.

На этапе аминирования схемы I, когда применяют избыток аминного реагента, может образоваться галоидная неорганическая соль аммония. Такие галоидные неорганические соли аммония можно легко удалить из реакционного раствора известными способами, например фильтрацией.

Аминирование соединения формулы III (как показано на этапе 2 схемы 1) можно проводить в системе растворителей, которая может содержать один или несколько растворителей, например один органический растворитель или смесь двух или нескольких органических растворителей. Растворители, подходящие для введения в систему растворителей, могут включать один или несколько растворителей из следующей группы: тетрагидрофуран, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, диоксан, ацетон, толуол, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, простой метил-t-бутиловый эфир и простой этиловый эфир.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения система растворителей для аминирования кроме органических растворителей включает небольшое количество воды. Полагают, что присутствие небольшого количества воды в системе растворителей способствует растворению аминного реагента. Предпочтительно поддерживать минимальное количество воды в системе растворителей, поскольку сульфонилгалогениды формулы III, в частности (2-трифторметилфенил)-метансульфонилхлорид, чувствительны к гидролизу. Так, например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения вода присутствует в количестве менее примерно одного эквивалента по отношению к количеству сульфонилгалогенидного реагента. Одна из предпочтительных систем растворителей включает небольшое количество воды и тетрагидрофурана.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения реакцию соединения формулы III и аминного реагента проводят в присутствии основания. Подходящие основания включают аммиак, низшие (т.е. С_1-6) триалкиламины, пиридин или неорганические основания, в частности карбонаты или бикарбонаты металлов. Во многих случаях предпочтительно, чтобы аминный реагент функционировал также в качестве основания, в частности, если аминный реагент представляет собой аммиак, или имел относительно малый размер молекулы, например, низший (т.е. C_1-6) моноид и диалкиламин.

Реакцию соединения формулы III с аминным реагентом можно проводить при любой подходящей температуре. Как правило, реакцию проводят при температуре ниже температуры окружающей среды. Так, например, в некоторых вариантах реализации изобретения реакцию проводят при температуре менее примерно -10°С. В некоторых предпочтительных вариантах реализации изобретения реакцию можно проводить при температуре в пределах примерно от -20°С до примерно - 10°С.

Соли сульфоновых кислот формулы II могут представлять собой любые из множества органических солей сульфоновых кислот. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Аr в соединении формулы III представляет собой фенил, который может содержать до пяти заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, C₁-С₆ алкил, С₃-С₇ циклоалкил, гетероциклоалкил, циано, нитро, ОН, C₁-С₆ галоалкил, С₁-С₃ пергалоалкил, C₁-С₆ алкокси, C₁-С₆ галоалкокси, С₁-С₃ пергалоалкокси, NR¹R², NR¹COR³, COR³, COOR³, OCOR³, арилокси, гетероарилокси, арилалкилокси, гетероалкилокси, циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил и гетероарил.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Аr в соединении формулы III представляет собой фенил, который может содержать до пяти заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей C₁-С₆ алкил, C₁-С₆ галоалкил, С₁-С₃ пергалоалкил, C₁-С₆ алкокси, C₁-С₆ галоалкокси, С₁-С₃ пергалоалкокси, галоген, CN, NO₂, NR¹R² и NR¹COR³.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Аr в соединении формулы III представляет собой двузамещенную фенильную группу, содержащую заместители в положениях 2 и 6, или двузамещенную фенильную группу, содержащую заместители в положениях 3 и 4, или однозамещенную фенильную группу, содержащую заместитель в положении 2. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения заместители независимо выбирают из группы, включающей галоген, например хлор, C₁-С₆ алкил, например метил, C₁-С₆ алкокси, например метокси, С₁-С₃ пергалоалкил, например трифторметил, и С₁-С₃ пергалоалкокси, например трифторметокси.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Аr в соединении формулы III представляет собой фенил, содержащий до трех замещающих групп, которые независимо выбирают из группы, включающей C₁-С₆ галоалкил, С₁-С₃ пергалоалкил и С₁-С₃ пергалоалкокси. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Аr в соединении формулы III представляет собой фенил, содержащий замещение одной пергалоалкильной группой во втором положении. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Аr в соединении формулы III представляет собой 2-трифторметилфенил. В других вариантах реализации изобретения Аr в соединении формулы III представляет собой фенил, содержащий замещение одной пергалоалкокси группой во втором положении, например 2-трифторметоксифенил. В других вариантах реализации изобретения Аr в соединении формулы III представляет собой фенил, содержащий замещения двумя галогенами в положениях 3 и 4, например 3,4-дихлорфенил. В следующих вариантах реализации изобретения Аr в соединении формулы III представляет собой фенил, содержащий замещения группами в положениях 2 и 6, например 2-фтор-6-(трифторметил)фенил.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения z равно 1. В некоторых других вариантах реализации изобретения z равно 1, a R представляет собой С₁-С₄ алкилен, например метилен.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения X представляет собой Сl. В некоторых вариантах реализации изобретения М представляет собой ион Na⁺ или К⁺, предпочтительно - ион Na⁺.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Аr представляет собой фенил, содержащий замещение одной пергалоалкильной группой во втором положении, R представляет собой метилен или этилен, М представляет собой ион Na⁺ или К⁺, X представляет собой Cl, q равно 1 и z равно 1.

В некоторых вариантах реализации способа синтеза согласно настоящему изобретению сокатализатор представляет собой N,N-диметилформамид, реагент, несущий замещающий атом галогена - оксалилдхлорид, а молярное отношение каталитического количества воды и соединения формулы II составляет примерно от 0,2 до примерно 0,4.

В некоторых вариантах реализации способа синтеза согласно настоящему изобретению Аr представляет собой фенил, содержащий замещение одной пергалоалкильной группой во втором положении, R представляет собой метилен или этилен, М представляет собой ион Na⁺ или ион К⁺, X представляет собой Cl, q равно 1, z равно 1, сокатализатор представляет собой N,N-диметилформамид, реагент, несущий замещающий атом галогена - оксалилдхлорид, молярное отношение реагента, несущего замещающий атом галогена и соединения формулы II составляет примерно от 2 до 3, а молярное отношение каталитического количества воды и соединения формулы II составляет примерно от 0,2 до примерно 0,4.

В некоторых вариантах реализации способа получения соединения формулы I аминный реагент представляет собой газообразный аммиак, а реакцию соединения формулы III с аминным реагентом проводят в системе растворителей, содержащей органический растворитель и небольшое количество воды.

В некоторых вариантах реализации способа получения соединения формулы I способ согласно настоящему изобретению дополнительно включает выделение соединения формулы I.

В некоторых вариантах реализации способа согласно настоящему изобретению Аr представляет собой фенил, содержащий замещение одной пергалоалкильной группой во втором положении, R представляет собой метилен или этилен, М представляет собой ион Na⁺ или ион К⁺, X представляет собой Cl, q равно 1, z равно 1, сокатализатор представляет собой N,N-диметилформамид, реагент, несущий замещающий атом галогена - оксалилдхлорид, молярное отношение реагента, несущего замещающий атом галогена и соединения формулы II составляет примерно от 2 до 3, молярное отношение каталитического количества воды и соединения формулы II составляет примерно от 0,2 до примерно 0,4, а соединение формулы I получают без выделения указанного соединения формулы III. В некоторых других вариантах реализации Аr представляет собой 2-трифторметилфенил.

В некоторых вариантах реализации способы согласно настоящему изобретению дополнительно включают а) удаление избыточного количества реагента, несущего замещающий атом галогена и с) выделение соединения формулы I.

В некоторых вариантах реализации способов согласно настоящему изобретению соединение формулы I получают без выделения соединения формулы III.

Соединения формулы I можно выделять из реакционной смеси любым традиционным способом, в частности осаждением или фильтрацией. При этом можно использовать любой из множества хорошо известных способов инициации осаждения. В некоторых вариантах реализации изобретения реакционную смесь можно охлаждать (например, до температуры менее примерно 10°С), чтобы способствовать инициации осаждения. В некоторых вариантах реализации для инициации осаждения в реакционную смесь можно добавлять антирастворитель, в частности воду, или растворитель, содержащий воду. В некоторых вариантах реализации осаждению может способствовать снижение температуры реакционной смеси, например, ниже примерно 5°С.

Многочисленные достоинства настоящего изобретения очевидны для специалистов в данной области техники. Так, например, получение сульфонилгалогенида при умеренной температуре позволяет увеличить выход за счет исключения гидролиза сульфонилгалогенидов в присутствии воды. Кроме того, описанные здесь способы получения и выделения помогают максимизировать выходы.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения многостадийные процессы выполняют поэтапно, и каждое промежуточное соединение выделяют перед началом следующего этапа. В других вариантах реализации настоящего изобретения некоторые промежуточные соединения выделяют, а остальные - нет. И, наконец, в следующих вариантах реализации промежуточные соединения вообще не выделяют, и все реакции проводят в одном реакторе.

Применительно к приведенному выше общему описанию и указанным здесь другим группам следует понимать, что во всех случаях любая переменна