-лактамилзамещенные аналоги фенилаланина, цистеина и серина в качестве антагонистов вазопрессина

-лактамилзамещенные аналоги фенилаланина, цистеина и серина в качестве антагонистов вазопрессина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке согласно § 119(e) 35 U.S.C. испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США порядковый № 60/700 673, поданной 19 июля 2005, содержание которой во всей его полноте включено в настоящую заявку в качестве ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к 2-(азетидин-2-он-1-ил)-замещенным алкановым кислотам, являющимся аналогами аминокислот. В частности, изобретение относится к таким алкановым кислотам, которые являются аналогами фенилаланина, цистеина, гомоцистеина и гомосерина, а также их аналогам и производным. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения млекопитающих при необходимости избавления от болезненных состояний, связанных с антагонизмом рецепторам вазопрессина V_1a, V_1b и V₂ и чувствительных к этому антагонизму.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Аргинин вазопрессин (AVP) является нейрогипофизарным нейропептидом, вырабатываемым в гипоталамусе, причем он вовлечен в большое число биологических процессов в системе кровообращения, в периферической нервной системе (PNS) и центральной нервной системе (CNS, ЦНС). В частности, AVP действует в качестве нейротрасмиттера в мозге. Были выявлены несколько фармакологически значимых подтипов рецептора вазопрессина, включая рецепторы вазопрессина V_1a, V_1b и V₂. Указанные рецепторы вазопрессина вовлечены в некоторые психиатрические, психологические и поведенческие болезненные состояния, включая депрессию, тревожность, аффективные расстройства и стресс, а также неопиоидное опосредование переносимости боли. Кроме того, рецепторы вазопрессина вовлечены в ряд метаболических процессов, включая гомеостаз метаболизма воды, деятельность почек, опосредование функций сердечно-сосудистой системы, а также регулирование температуры тела млекопитающих.

Например, AVP играет важную роль в возникновении депрессии, т.е. одного из наиболее распространенных серьезных расстройств ЦНС. В число потенциальных мишеней для лечения депрессии входит гипоталамно-гипофизарно-надпочечниковая ось (HPA ось), которая нарушена у многих пациентов с депрессией, а также с вызванными стрессом аффективными расстройствами (смотрите Scott and Dinam, 1998; Serradiel-Le Gal et al., 2002, причем содержание указанных источников включено в настоящую заявку в качестве ссылки). Нормализация деятельности HPA оси, по-видимому, является предварительным условием для устойчивой ремиссии симптомов депрессии при применении лекарственных средств (смотрите Steckler, et al., 1999, причем содержание указанного источника включено в настоящую заявку в качестве ссылки).

Одним из признаков большой депрессии является повышенный уровень кортизола и ACTH, связанный с нарушением регулирования оси HPA (смотрите Owens and Nemeroff, 1993; Plotsky et al.1998, причем содержание указанных работ включено в настоящую заявку в качестве ссылки). Кортиколиберин (CRH) и аргинин вазопрессин (AVP) представляют собой два основных стимулятора секреции ACTH, и современные предклинические и клинические исследования показали, что AVP важен для опосредования высвобождения ACTH во время хронического психологического стресса (смотрите Scott and Dinan, 1997, 1998, причем содержание работ включено в заявку в качестве ссылки). AVP образуется в нейронах, локализованных на паравентрикулярном ядре гипоталамуса, и активация этих нейронов вызывает выделение AVP в кровоток в системе воротной вены медианного возвышения. Однако выделение кортизола в ответ на психологический стресс у здоровых добровольцев, находящихся в тревожном состоянии, по-видимому, регулируется AVP, а не CRH (смотрите Boudarene et al., 1999, причем содержание работы включено в настоящую заявку в качестве ссылки). Хронический психологический стресс, сопровождаемый нарушением регулирования оси HPA, может вносить вклад в этиологию аффективных расстройств. Было обнаружено, что многие пациенты с большой депрессией демонстрировали повышенные уровни AVP, которые понижались по мере ослабления психического расстройства (смотрите van Londen et al., 1997&2000, причем содержание работ включено в настоящую заявку в качестве ссылки).

Кроме того, AVP транспортируется к передней доле гипофиза, где он может стимулировать высвобождение ACTH путем взаимодействия с рецептором V_1b на клеточных мембранах кортикотрофов. Например, крысы, селективно выведенные для демонстрации поведения, связанного с высокой тревожностью, демонстрируют нарушение регуляции HPA оси. Воздействие антагониста рецептора V_1b может ликвидировать CRH-стимулированную секрецию ACTH, демонстрируя переключение в регуляции ACTH с CRH на AVP (смотрите Keck et al., 1999, причем содержание работы включено в настоящую заявку в качестве ссылки). Также было продемонстрировано наличие рецепторов V_1b в нескольких отделах ЦНС крыс и ЦНС мышей. Следовательно, считается, что антагонисты V_1b, которые проникают в ЦНС, могут обладать большим терапевтическим потенциалом при аффективных расстройствах, связанных со стрессом. В настоящее время не существует антагонистов вазопрессина, которые способны преодолевать барьер кровь-мозг (Serradeil-Le Gal et al., 2002). Кроме того, существуют предклинические и клинические доказательства, что вазопрессин, действуя через рецептор V_1b, способствует развитию подтипа большой депрессии, связанного с хроническим стрессом и нарушением регуляции HPA оси (смотрите Boudarene et al., 1999; Griebel et al., 2002; Scott and Dinan, 1997, 1998, причем содержание указанных работ включено в настоящую заявку в качестве ссылки).

Сообщалось, что сердечно-сосудистые расстройства являются причиной большинства случаев госпитализации людей в возрасте 65 лет и старше. Было показано, что AVP содействует патофизиологии и развитию сердечных заболеваний, включая застойной сердечной недостаточности (смотрите Schrier & Abraham "Hormones and hemodynamics in heart failure," N. Engl. J. Med. 341:577-585 (1999); Thibonnier "Vasopressin receptor antagonists in heart failure," Curr. Op. Pharmacology 3:683-687 (2003); Lee et al., "Vasopressin: A new target for the treatment of heart failure," Am. Heart J. 146:9-18 (2003), причем содержание всех перечисленных работ включено в настоящую заявку в качестве ссылки). Кроме того, координированная физиология почечной/сердечно-сосудистой систем содействует нормальной работоспособности и гомеостазу сердца. Таким образом, AVP играет также важную роль в водном и электролитическом равновесии, регулировании объема крови, тонусе гладкой мускулатуры сосудов, а также способности сердца к сокращениям и сердечном метаболизме. Каждый из перечисленных факторов входит в число основных факторов, влияющих на производительность работы сердца и его способность удовлетворять потребности организма. AVP влияет на все перечисленные факторы, в частности, за счет активации рецепторов V_1a и V₂. Рецепторы вазопрессина V_1a локализованы в гладкой мускулатуре сосудов и кардиомиоцитах, соответственно содействуя сужению сосудов, а также синтезу белка и росту сердечных клеток. Рецепторы вазопрессина V₂ локализованы в собирающих протоках почечных нефронов, содействуя обратному всасыванию свободной воды. Небольшие изменения осмолярности плазмы ощущаются рецепторами в гипоталамусе, которые регулируют нейросекреторное выделение AVP из гипофиза. При осмотической стимуляции содержание AVP в плазме может подняться от исходного уровня 3-4 пг/мл до 9-10 пг/мл. Эти умеренные изменения уровня нейрогормона AVP совместно с ренин-ангиотензин-альдостероновой системой изо дня в день регулируют равновесие воды и электролитов у здоровых субъектов.

Однако сообщалось, что роль AVP в физиологии сердечно-сосудистой системы здоровых субъектов является минимальной, и для этих людей необходимы сверхфизиологические дозы нейрогормонов, чтобы оказывать влияние на кровяное давление, способность сердца к сокращению и коронарный кровоток. В противоположность этому, AVP играет основную роль у пациентов с сердечной недостаточностью. Например, было замечено, что основные уровни AVP в плазме повышены у пациентов с сердечной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами (контроль), в частности у тех, у которых имеется гипонатриемия (смотрите Goldsmith "Congestive heart failure: potential role of arginine vasopressin antagonists in the therapy of heart failure," Congest. Heart Fail. 8:251-6 (2002); Schrier and Ecder, (2001), причем содержание данных работ включено в настоящую заявку в качестве ссылки). Далее, с AVP связан пониженный диурез воды у пациентов с застойной сердечной недостаточностью (CHF), ведущий к увеличению объема крови, гипонатриемии, отеку и увеличению веса. При сердечной недостаточности повышение содержания AVP в плазме ведет к увеличению сопротивления периферических сосудов и заклиненного давления в легочных капиллярах при уменьшении минутного сердечного выброса и ударного объема сердца. Кроме того, дополнительные данные наводят на мысль, что AVP вносит вклад в гипертрофические характеристики миокарда при сердечной недостаточности (смотрите Nakamura et al., "Hypertrophic growth of cultured neonatal rat heart cells mediated by vasopressin Via receptor," Eur J Pharmacol 391:39-48 (2000); Bird et al., "Significant reduction in cardiac fibrosis and hypertrophy in spontaneously hypertensive rats (SHR) treated with a V_1a receptor antagonist," (реферат) Circulation 104:186 (2001), причем содержание указанных работ включено в настоящую заявку в качестве ссылки), и клеточные/молекулярные исследования показали, что помимо этого AVP инициирует сигнальный каскад, который содействует фиброзу миокарда, как правило, наблюдаемому при развитии заболевания.

Структурные модификации вазопрессина привели к получению ряда агонистов вазопрессина (смотрите Sawyer, Pharmacol.Reviews, 13:255(1961)). Кроме того, было раскрыто несколько мощных и селективных пептидных антагонистов вазопрессина (смотрите Lazslo et al., Pharmacological Reviews, 43:73-108 (1991); Mah and Hofbauer, Drugs of the Future, 12:1055-1070 (1987); Manning and Sawyer, Trends in Neuroscience, 7:8-9 (1984)). Далее были раскрыты новые структурные классы непептидных антагонистов вазопрессина (смотрите Yamamura et al., Science, 275:572-574 (1991); Serradiel-Le Gal et al., Journal of Clinical Investigation, 92:224-231 (1993); Serradiel-Le Gal et al., Biochemical Pharmacology, 47(4):633-641 (1994)). Наконец, общий структурный класс 2-(азетидин-2-он-1-ил)-замещенных эфиров и амидов уксусной кислоты известен в качестве промежуточных продуктов синтеза при получении β-лактамовых антибиотиков (смотрите патент США № 4751299).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было обнаружено, что некоторые соединения, входящие в общий класс 2-(азетидин-2-он-1-ил)-замещенных алкановых кислот, а также их производные являются антагонистами рецепторов вазопрессина, включая рецепторы вазопрессина V_1a, V_1b и V₂. В настоящей заявке описаны 2-(азетидин-2-он-1-ил)-замещенные алкановые кислоты, являющиеся аналогами фенилаланина, цистеина, гомоцистеина и гомосерина, а также их аналоги, гомологи и производные. Кроме того, в заявке описаны фармацевтические композиции, которые включают терапевтически эффективные количества указанных алкановых кислот, предназначенные для лечения заболеваний и расстройств, которые зависимы от антагонизма к одному или нескольким рецепторам вазопрессина, например рецепторам V_1a, V_1b и V₂. Дополнительно описаны способы лечения заболеваний и болезненных состояний у млекопитающих, которые связаны с нарушением функций вазопрессина и которые зависимы от антагонизма к рецепторам вазопрессина, например рецепторам V_1a, V_1b и V₂ или их комбинации. Помимо этого описаны способы получения 2-(азетидин-2-он-1-ил)-замещенных алкановых кислот, являющихся аналогами фенилаланина, цистеина, гомоцистеина и гомосерина, а также их различных аналогов и производных.

В одном из иллюстративных вариантов осуществления настоящего изобретения описаны соединения формулы (I):

где Q представляет собой кислород, серу или окисленную серу, включая группы -S(O)- и -SO₂-;

n представляет собой 1 или 2;

A представляет собой R⁵O, монозамещенную аминогруппу, дизамещенную аминогруппу или необязательно замещенный азотсодержащий гетероцикл, присоединенный по атому азота;

R¹ представляет собой водород или C₁-C₆алкил;

R² представляет собой водород, алкил, включая C₁-C₆алкил, алкенил, включая C₂-C₆алкенил, как, например, винил, аллил и т.п., алкинил, включая C₂-C₆алкинил, как, например, этинил, пропинил и т.п., алкокси, включая C₁-C₄алкокси, алкилтио, включая C₁-C₄алкилтио, галоген, галогеналкил, как, например, трифторметил, трифторхлорэтил и т.п., циано, формил, алкилкарбонил, включая C₁-C₃алкилкарбонил, алкоксикарбонил или заместитель, выбранный из группы, состоящей из -CO₂R⁸, -CONR⁸R^8' и -NR⁸(COR⁹);

R³ представляет собой необязательно замещенные амино, амидо, ациламидо или уреидо группу; или же R³ представляет собой азотсодержащую гетероциклическую группу, присоединенную по атому азота;

R⁴ представляет собой алкил, включая C₁-C₆алкил, алкенил, включая C₂-C₆алкенил, алкинил, включая C₂-C₆алкинил, циклоалкил, включая C₃-C₈циклоалкил, циклоалкенил, включая C₃-C₉циклоалкенил, как, например, лимонеил, пинеил и т.п., алкилкарбонил, включая C₁-C₃алкилкарбонил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, включая арил(C₁-C₄алкил), необязательно замещенный арилгалогеналкил, необязательно замещенный арилалкоксиалкил, необязательно замещенный арилалкенил, включая арил(C₂-C₄алкенил), необязательно замещенный арилгалогеналкенил или необязательно замещенный арилалкинил, включая арил(C₂-C₄алкинил);

R⁵ выбран из водорода, алкила, включая C₁-C₆алкила, циклоалкила, включая C₃-C₈циклоалкила, алкоксиалкила, включая (C₁-C₄алкокси)-(C₁-C₄алкила), необязательно замещенного арилалкила, включая арил(C₁-C₄алкила), гетероциклила, гетероциклил(C₁-C₄алкила) и R⁶R⁷N-(C₂-C₄алкила), где каждый из гетероциклилов независимо выбран из тетрагидрофурила, морфолинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, гомопиперазинила или хинуклидинила; где указанные морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил или хинуклидинил необязательно замещены по атому азота C₁-C₄алкилом или необязательно замещенным арил(C₁-C₄алкилом);

R^5' выбран из группы, состоящей из -SR¹⁵, -S(O)R¹⁵, -SO₂R¹⁵, C₁-C₆алкила, C₃-C₈циклоалкила, (C₁-C₄алкокси)-(C₁-C₄алкила), необязательно замещенного арилалкила, включая арил(C₁-C₄алкила), гетероциклила, гетероциклил(C₁-C₄алкила) и R^6'R^7'N-(C₂-C₄алкила), где каждый из гетероциклилов независимо выбран из тетрагидрофурила, морфолинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, гомопиперазинила или хинуклидинила; где указанные морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил или хинуклидинил необязательно замещены по атому азота C₁-C₄алкилом или необязательно замещенным арил(C₁-C₄алкилом);

R⁶ представляет собой водород или алкил, включая C₁-C₆алкил, и R⁷ представляет собой алкил, включая C₁-C₆алкил, циклоалкил, включая C₃-C₈циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арилалкил, включая арил(C₁-C₄алкил); или же R⁶ и R⁷ совместно с присоединенным атомом азота образуют гетероцикл, как, например, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил и гомопиперазинил; где указанные пиперазинил или гомопиперазинил необязательно замещены по атому азота заместителем R¹³;

R^6' представляет собой водород или алкил, включая C₁-C₆алкил, и R^7' представляет собой алкил, включая C₁-C₆алкил, циклоалкил, включая C₃-C₈циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арилалкил, включая арил(C₁-C₄алкил); или же R^6' и R^7' совместно с присоединенным атомом азота образуют гетероцикл, как, например, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил и гомопиперазинил; где указанные пиперазинил или гомопиперазинил необязательно замещены по атому азота заместителем R^13';

каждый из заместителей R⁸ и R^8' в каждом из случаев независимо выбран из водорода, алкила, включая C₁-C₆алкил; циклоалкила, включая C₃-C₈циклоалкил; необязательно замещенного арила или необязательно замещенного арилалкила, включая арил(C₁-C₄алкил); или же R⁸ и R^8' совместно с присоединенным атомом азота образуют гетероцикл, как, например, необязательно замещенный пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил и гомопиперазинил;

заместитель R⁹ выбран из водорода, алкила, включая C₁-C₆алкил; циклоалкила, включая C₃-C₈циклоалкил; алкоксиалкила, включая (C₁-C₄алкокси)-(C₁-C₄алкил); необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, включая арил(C₁-C₄алкил); необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, включая гетероарил(C₁-C₄алкил); и R⁸R^8'N-(C₁-C₄алкила);

R¹³ и R^13' независимо выбран из водорода, алкила, включая C₁-C₆алкил; циклоалкила, включая C₃-C₈циклоалкил; алкоксикарбонила, включая C₁-C₄алкоксикарбонил; необязательно замещенного арилоксикарбонила, необязательно замещенного арилалкила, включая арил(C₁-C₄алкил); и необязательно замещенного арилоила;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, C₃-C₈циклоалкила, (C₁-C₄алкокси)-(C₁-C₄алкила), необязательно замещенного арил(C₁-C₄алкила), Y'-, Y'-(C₁-C₄алкила) и R^6'R^7'N-(C₂-C₄алкила); а также

гидраты, сольваты и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений;

при условии, что, если Q представляет собой кислород, n равно 2 и R^5' не является -SR¹⁵, -S(O)R¹⁵ или -SO₂R¹⁵.

Другой иллюстративный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (II):

где арил представляет собой необязательно замещенную моноциклическую или полициклическую ароматическую группу;

m означает 1,2,3 или 4; и

A, R¹, R², R³ и R⁴ соответствуют определению, данному при описании формулы (I); а также гидратам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям указанных соединений.

Другой иллюстративный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (III):

где арил представляет собой необязательно замещенную моноциклическую или полициклическую ароматическую группу;

Q' представляет собой кислород, серу или -CH₂-;

n' означает 0, 1 или 2;

m' означает 0, 1 или 2; и

A, R¹, R², R³ и R⁴ соответствуют определению, данному при описании формулы (I); а также

гидратам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям указанных соединений;

при условии, что, если Q' представляет собой кислород, n' означает 2; и если Q' представляет собой серу, n' означает 1 или 2.

В одном из аспектов изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых Q представляет собой кислород, и n означает 2. В другом аспекте в изобретении описаны соединения формулы (I), в которых Q представляет собой серу и n означает 1 или 2. В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых Q представляет собой серу, n равно 1 и R^5' является алкилом или необязательно замещенным арилалкилом. В другом аспекте в изобретении описаны соединения формулы (I), в которых Q является серой, n означает 2 и R^5' является алкилом или необязательно замещенным арилалкилом.

В одном из аспектов в соединениях формул (II) и (III), арил представляет собой необязательно замещенный фенил, включая фенил, алкилфенил, гидроксифенил, алкоксифенил, галогенфенил, цианофенил и т.п.; необязательно замещенный пиридинил, включая 2-, 3- и 4-пиридинил, алкил 2-, 3- и 4-пиридинил, галоген 2-, 3- и 4-пиридинил и т.п.; и необязательно замещенный нафтил, включая 2- и 3- нафтил, алкилнафтил, гидроксинафтил, алкоксинафтил, галогеннафтил и т.п.

Следует понимать, что различные аспекты формул, описанных в настоящей заявке, могут быть выбраны в многочисленных сочетаниях. Иллюстративно, для любого из соединений формул (I), (II) или (III), выбирают соединения, в которых R² представляет собой водород, R⁴ является арилалкенилом и A представляет собой либо моно- или дизамещенную аминогруппу либо необязательно замещенный азотсодержащий гетероцикл. В различных вариантах выбирают соединения, в которых R² представляет собой водород или метил, R⁴ является арилалкенилом и A представляет собой либо моно- или дизамещенную аминогруппу, либо необязательно замещенный азотсодержащий гетероцикл. В другой иллюстративной комбинации для соединений формул (I) и (III) R² представляет собой водород, R⁴ является арилалкенилом и Q и Q' представляют собой атомы серы. В различных вариантах A представляет собой либо моно- или дизамещенную аминогруппу, либо необязательно замещенный азотсодержащий гетероцикл, и n или n' означает 1. В других вариантах R¹ представляет собой водород и в ряде других вариантов R⁴ более конкретно является необязательно замещенным фенилэтилом. Кроме того, следует понимать, что такие варианты можно комбинировать далее для определения подмножеств, выбранных из соединений, описанных в настоящем изобретении.

В другом варианте осуществления в настоящей заявке описаны фармацевтические композиции, причем указанные композиции включают одно или несколько соединений, описанных в настоящей заявке, в том числе, но не ограничиваясь этим, соединения формул (I), (II) или (III) и/или 2-(азетидин-2-он-1-ил)-замещенные аналоги фенилаланина, цистеина, гомоцистеина и гомосерина, а также производные и аналоги описанных в настоящей заявке соединений и их комбинации. 2-(азетидин-2-он-1-ил)-замещенные аналоги фенилаланина, цистеина, гомоцистеина и гомосерина и их производные и аналоги включают соединения формул (I), (II) или (III). Описанные в настоящей заявке фармацевтические композиции также включают один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и/или наполнителей. В одном из иллюстративных аспектов описаны фармацевтические композиции, которые проявляют пероральную активность и/или пероральную биодоступность. В другом иллюстративном аспекте описаны фармацевтические композиции, которые дают возможность 2-(азетидин-2-он-1-ил)-замещенным аналогам фенилаланина, цистеина, гомоцистеина и гомосерина, а также их производным и аналогам проникать сквозь барьер кровь-мозг.

В другом варианте осуществления описаны способы лечения болезненных состояний у млекопитающих, чувствительных к антагонизму к рецепторам вазопрессина V_1a, V_1b и/или V₂, в случае необходимости такого лечения. Эти способы включают стадию введения млекопитающему фармацевтически эффективного количества одного или нескольких соединений, раскрытых в настоящей заявке, включая, но не ограничиваясь этим, соединения формул (I), (II) или (III) и/или 2-(азетидин-2-он-1-ил)-замещенные аналоги фенилаланина, цистеина, гомоцистеина и гомосерина, а также их производных и аналогов, описанных в настоящей заявке, а также их комбинаций. В другом варианте осуществления способы включают стадию введения млекопитающему композиции, содержащей фармацевтически эффективное количество одного или нескольких 2-(азетидин-2-он-1-ил)-замещенных аналогов фенилаланина, цистеина, гомоцистеина и гомосерина, а также их производных и аналогов, описанных в настоящей заявке, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

Иллюстративные болезненные состояния, которые чувствительны к антагонизму рецепторам вазопрессина V_1a, V_1b и/или V₂ и поддаются лечению описанными в настоящей заявке способами, включают различные психические заболевания, связанные со стрессом, депрессию, тревожность, аффективные расстройства, обсессивно-компульсивные заболевания, импульсивность, агрессивные расстройства и т.п.; заболевания, влияющие на гомеостаз воды, почечную функцию, ингибирование метаболизма фосфатидил-инозита, регуляцию температуры и т.п.; заболевания, связанные с тошнотой, рвотой и болью; а также различные сердечно-сосудистые заболевания, включая застойную сердечную недостаточность, расстройства или состояния, связанные с агрегацией тромбоцитов и т.п. Дополнительно в настоящей заявке описаны способы лечения других болезненных состояний, которые могут подвергаться лечению, например, антагонистами рецептора окситоцина, антагонистами рецептора тахикинина, антагонистами рецептора нейрокинина 1, антагонистами рецептора нейрокинина 2 и т.п., причем указанные способы включают стадию введения пациенту, при необходимости избавления от такого заболевания или болезненного состояния, эффективного количества одного или нескольких 2-(азетидин-2-он-1-ил)-замещенных аналогов фенилаланина, цистеина, гомоцистеина и гомосерина, а также их производных и аналогов, описанных в настоящей заявке, включая соединения формул (I), (II) или (III); или же способы включают стадию введения пациенту, при необходимости избавления от такого заболевания или болезненного состояния, описанной в настоящей заявке композиции, причем композиция включает эффективное количество одного или нескольких 2-(азетидин-2-он-1-ил)-замещенных аналогов фенилаланина, цистеина, гомоцистеина и гомосерина, а также их производных и аналогов, описанных в настоящей заявке, включая соединений формул (I), (II) или (III), и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель и/или наполнитель.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 показано сродство к связыванию с человеческим V_1b (Ki=0,07 нМ) соединения примера 9B, определенное в результате исследования конкурентного связывания, осуществленного для клеток CHO, трансфецированных человеческим рецептором V_1a.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Общие химические термины, использованные в описании формул в настоящей заявке, имеют свои обычные традиционные значения. Например, термин «алкил» относится к линейному или необязательно разветвленному насыщенному углеводороду, включая, но не ограничиваясь перечисленным, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, 3-пентил, неопентил, гексил, гептил, октил и т.п.

Термин «циклоалкил» относится к неразветвленному или необязательно разветвленному насыщенному углеводороду, хотя бы часть которого образует цикл, включая, но не ограничиваясь перечисленным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, метилциклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п.

Термин «алкенил» относится к линейному или необязательно разветвленному углеводороду, который содержит хотя бы одну двойную связь, включая, но не ограничиваясь перечисленным, винил или этенил, аллил или пропенил, изопропенил, 2-бутенил, 2-метил-2-пропенил, бутадиенил и т.п.

Термин «алкинил» относится к линейным или необязательно разветвленным углеводородам, которые содержат, как минимум, одну тройную связь, включая, но не ограничиваясь перечисленным, этинил, пропинил, 1-бутинил, гекс-4-ен-2-инил и т.п.

Термин «арил» относится к ароматическому циклу или гетероароматическому циклу и включает такие группы, как фурил, пирролил, тиенил, пиридинил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, фенил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиадиазолил, оксадиазолил, нафтил, инданил, флуоренил, хинолинил, изохинолинил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензотиенил и т.п.

Термин «необязательно замещенный» относится к замещению одного или нескольких, например, от одного до примерно трех, атомов водорода одним или несколькими заместителями. В число заместителей входят, не ограничиваясь перечисленным, такие группы, как C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси, C₁-C₄алкилтио, гидрокси, нитро, галоген, карбокси, циано, C₁-C₄галогеналкил, C₁-C₄галогеналкокси, амино, карбамоил, карбоксамидо, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилалкиламино, C₁-C₄алкилсульфониламино и т.п.

Термин «гетероцикл» относится к неароматической циклической структуре, в которую входят один или несколько гетероатомов, например, азот, кислород, сера и т.п., причем указанный термин охватывает такие группы, как тетрагидрофурил, морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, хинуклидинил и т.п.

Термин «алкокси» относится к алкильному или циклоалкильному заместителю, присоединенному к остальной части молекулы через атом кислорода, и указанный термин охватывает такие группы, как метоки, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и т.п.

Термин «ацил» включает такие термины, как «алканоил» и «ароил», и относится к алкилу, алкенилу, алкинилу, арилу и т.п., присоединенному к остальной части молекулы через карбонильную группу. В качестве иллюстрации, в число ацилов входят формил, ацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил, циклогексаноил, необязательно замещенный бензоил и т.п.

Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому и иоду.

Термин «алканоилокси» охватывает такие группы, как формилокси, ацетокси, н-пропионокси, н-бутирокси, пивалоилокси и подобные низшие алканоилокси группы.

Термины «необязательно замещенный C₁-C₄алкил», «необязательно замещенный C₃-C₈циклоалкил» и «необязательно замещенный C₂-C₄алкенил» относятся соответственно к алкилу, циклоалкилу или алкенилу, необязательно замещенному заместителем, описанным в настоящей заявке, включая, но не ограничиваясь перечисленным, гидроксигруппу, защищенную гидроксигруппу, алкил, защищенный карбоксил, карбамоил, бензилтио, алкилтио и т.п.

Термин «(C₁-C₄алкил)», использованный, например, в названиях «арил(C₁-C₄алкил)», «(C₁-C₄алкокси)-(C₁-C₄алкил)» и т.п., относится к насыщенной линейной или разветвленной насыщенной алкильной двухвалентной цепи, образованной одним-четырьмя атомами углерода, включающей, например, арил, C₁-C₄алкокси и т.п. в качестве заместителя, и этот термин относится к таким группам, как, например, бензил, фенэтил, фенпропил, α-метилбензил, метоксиметил, этоксиэтил и т.п.

Термин «необязательно замещенный фенил» подразумевает фенильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из таких групп, как C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси, гидрокси, галоген, нитро, трифторметил, сульфонамидо, циано, карбамоил, амино, моно(C₁-C₄алкил)амино, ди(C₁-C₄алкил)амино, C₁-C₄алкилсульфониламино и инол-2-ил.

Термин «защищенная аминогруппа» относится к аминогруппе, защищенной защитной группой, которая может применяться для защиты атома азота, как, например, атома азота в β-лактамовом цикле, во время синтеза или последующих реакций. Примерами таких групп являются бензил, 4-метоксибензил, 4-метоксифенил, триалкилсилил, например триметилсилил и т.п.

Термин «защищенная карбоксигруппа» относится к карбоксигруппе, защищенной или блокированной стандартными защитными группами, обычно используемыми для временного блокирования кислотной карбоксигруппы. Примеры таких групп включают низшие алкилы, например трет-бутил, галогензамещенные низшие алкилы, например 2-иодэтил и 2,2,2-трихлорэтил, бензил и замещенный бензил, например 4-метоксибензил и 4-нитробензил, дифенилметил, алкенил, например аллил, триалкилсилил, например триметилсилил и трет-бутилдиэтилсилил, и подобные карбоксизащитные группы.

Следует понимать, что в вариантах осуществления изобретения, описанных в настоящей заявке, иллюстративным вариантом алкила является C₁-C₆алкил, например метил, этил, пропил, проп-2-ил и т.п.; иллюстративным вариантом алкенила является C₂-C₆алкенил, например винил, аллил и т.п.; иллюстративным вариантом алкинила является C₂-C₆алкинил, как, например, этинил, пропинил и т.п.; иллюстративным вариантом алкокси является C₁-C₄алкокси, например метокси, пент-3-окси и т.п.; иллюстративным вариантом алкилтио является C₁-C₄алкилтио, например этилтио, 3-метилбут-2-илтио и т.п.; иллюстративным вариантом алкилкарбонила является C₁-C₃алкилкарбонил, например ацетил, пропаноил и т.п.; иллюстративным вариантом циклоалкила является C₃-C₈циклоалкил; иллюстративным вариантом циклоалкенила является C₃-C₉циклоалкенил, например лимоненил, пиненил и т.п.; иллюстративным вариантом необязательно замещенного арилалкила является необязательно замещенный арил(C₁-C₄алкил); иллюстративным вариантом необязательно замещенного арилалкенила является необязательно замещенный арил(C₂-C₄алкенил); иллюстративным вариантом необязательно замещенного арилалкинила является необязательно замещенный арил(C₂-C₄алкинил); иллюстративным вариантом алкоксиалкила является (C₁-C₄алкокси)-(C₁-C₄алкил); иллюстративным вариантом необязательно замещенного гетероарилалкила является необязательно замещенный гетероарил(C₁-C₄алкил); и иллюстративным вариантом алкоксикарбонила является C₁-C₄алкоксикарбонил.

Термин «антагонист» в настоящем описании относится к полному или частичному антагонисту. Хотя может применяться частичный антагонист любой естественной активности, частичные антагонисты в качестве иллюстрации демонстрируют не менее чем примерно 50% действия антагониста или не менее чем примерно 80% действия антагониста. Указанный термин также охватывает соединения, которые являются полными антагонистами рецептора вазопрессина V_1b. Имеется в виду, что описанные в настоящей заявке иллюстративные способы требуют терапевтически эффективных количеств антагонистов рецептора вазопрессина V_1b; следовательно, соединения, проявляющие частичный антагонизм к рецептору вазопрессина V_1b, могут вводиться в более высоких дозах, чтобы проявлять достаточную антагонистическую активность для ингибирования действий вазопрессина или агониста вазопрессина.

В одном из аспектов соединений формулы (I) A представляет собой монозамещенную аминогруппу, дизамещенную аминогруппу или необязательно замещенный азотсодержащий гетероцикл, присоединенный по атому азота.

В другом аспекте в изобретении описаны соединения формулы (I), в которых Q представляет собой кислород и n равно 2. В другом аспекте в изобретении описаны соединения формулы (I), в которых Q представляет собой серу и n равно 1 или 2. В другом аспекте в изобретении описаны соединения формулы (I), в которых Q представляет собой серу, n равно 2 и R^5' представляет собой алкил или необязательно замещенный арилалкил. В другом аспекте в изобретении описаны соединения формулы (I), в которых Q представляет собой серу, n равно 2 и R^5' представляет собой алкилтио или необязательно замещенный арилалкилтио.

В одном из аспектов соединений формул (II) и (III) арил представляет собой необязательно замещенный фенил, включая фенил, алкилфенил, гидроксифенил, алкоксифенил, галогенфенил, цианофенил и т.п.; необязательно замещенный пиридинил, включая 2-, 3- и 4-пиридинил, алкил 2-, 3- и 4-пиридинил, галоген 2-, 3- и 4-пиридинил и т.п.; и необязательно замещенный нафтил, включая 2- и 3-нафтил, алкилнафтил, гидроксинафтил, алкоксинафтил, галогеннафтил и т.п.

В другом аспекте в изобретении описаны соединения формулы (II), в которых арил представляет собой необязательно замещенный фенил, включая фенил, алкилфенил, гидроксифенил, алкоксифенил, галогенфенил, цианофенил и т.п.; необязательно замещенный пиридинил, включая 2-, 3- и 4-пиридинил, алкил 2-, 3- и 4-пиридинил, галоген 2-, 3- и 4-пиридинил и т.п.; и необязательно замещенный нафтил, включая 2- и 3-нафтил, алкилнафтил, гидроксинафтил, алкоксинафтил, галогеннафтил и т.п.

В другом аспекте в изобретении описаны соединения формулы (II), в которых R^5' представляет собой необязательно замещенный алкил, включая необязательно замещенный C₁-C₆алкил, C₁-C₄алкил и C₁-C₂алкил. В другом аспекте в изобретении описан