Моногидрат 4-[4-({[4-хлор -3(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-n-метилпиридин-2-карбоксамида

Моногидрат 4-[4-({[4-хлор -3(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-n-метилпиридин-2-карбоксамида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к моногидрату 4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-N-метилпиридин-2-карбоксамида, способам его производства, включающим его фармацевтическим композициям и его применению для контроля за болезнями.

4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфеиокси]-N-метилпиридин-2-карбоксамид упоминается в WO 2005/009961 и соответствует соединению формулы (I):

WO 2005/009961 описывает соединение формулы (I) в качестве ингибитора фермента Raf-киназы, который может применяться для лечения заболеваний, при которых ангиогенез и гиперпролиферация играют важную роль, например, при опухолевом росте и раке.

Соединение формулы (I) получают способом, описанным в WO 2005/009961, оно соответствует полиморфу, который в дальнейшем называется полиморфом I, имеющему температуру плавления 186-206°С, характерную рентгеновскую дифрактограмму, ИК-спектр, спектр Рамана, дальний ИК-спектр, ближний ИК-спектр и спектр ЯМР твердого тела на ¹³С (Таб.2-7, фиг.2-7).

Настоящее изобретение описывает соединение формулы (I) в форме моногидрата, соответствующего соединению формулы (II):

Соединение формулы (II) содержит воду в количестве 3,6 мас.%. По сравнению с полиморфом I соединения формулы (I) соединение формулы (II) имеет четко отличимую рентгеновскую дифрактограмму, ближний ПК-спектр, дальний ИК-спектр, спектр ЯМР твердого тела на ¹³С и спектр Рамана (Фиг.2-7).

Неожиданным образом соединение формулы (II) демонстрирует высокую стабильность при получении фармацевтических композиций.

Описываемое в изобретении соединение формулы (II) высокой степени чистоты используется в фармацевтических составах. По соображениям стабильности фармацевтический состав включает в основном соединение формулы (II) и не включает значительных количеств других форм соединения формулы (I), например другого полиморфа соединения формулы (I). Фармацевтическая композиция предпочтительно содержит более 90 мас.%, еще предпочтительней более 95 мас.% соединения формулы (II) относительно общего количества соединения формулы (II), присутствующего в композиции.

Способ лечения

Настоящее изобретение также относится к способу применения соединения формулы (II) и композиций на его основе для лечения у млекопитающих заболеваний, связанных с гиперпролиферацией. Этот способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, включая человека, некоторого количества соединения формулы (II), предлагаемого в данном изобретении, и композиций на его основе, эффективного для лечения указанных заболеваний. Заболевания, связанные с гиперпролиферацией, включают, но не ограничиваются ими, солидные опухоли, такие как рак молочной железы, дыхательных путей, мозга, репродуктивных органов, пищеварительного тракта, мочевых путей, глаза, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы, паращитовидной железы и их отдаленные метастазы. Такие болезни включают также лимфомы, саркомы и лейкемии.

Примеры рака молочной железы включают, но не ограничиваются ими, инвазивную карциному из эпителия протоков, инвазивный дольковый рак, инвазивную карциному из эпителия протоков in situ, дольковый рак in situ.

Примеры рака дыхательных путей включают, но не ограничиваются ими, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легких, а также аденому бронха и плевролегочную бластому.

Примеры рака мозга включают, но не ограничиваются ими, глиому ствола мозга и гипоталамуса, мозжечковую и мозговую астроцитому, медуллобластому, эпендимому, а также нейроэктодермальную и пинеальную опухоль.

Опухоли мужских репродуктивных органов включают, но не ограничиваются ими, рак простаты и яичек. Опухоли женских репродуктивных органов включают, но не ограничиваются ими, рак эндометрия, шейки матки, яичников, влагалища и вульвы, а также саркому матки.

Опухоли пищеварительного тракта включают, но не ограничиваются ими, рак анального канала, толстой кишки, колоректальный рак, рак пищевода, желчного пузыря, желудка, поджелудочной железы, прямой кишки, тонкой кишки и слюнной железы.

Опухоли мочевых путей включают, но не ограничиваются ими, рак мочевого пузыря, полового члена, почек, почечной лоханки, мочеточника и мочеиспускательного канала.

Рак глаза включает, но не ограничивается ими, внутриглазную меланому и ретинобластому.

Примеры рака печени включают, но не ограничиваются ими, злокачественную гепатому (печеночно-клеточные карциномы с или без фиброламелларного варианта), холангиогенный рак (карцинома внутрипеченочного желчного протока) и смешанные печеночно-клеточные холангиокарциномы.

Рак кожи включает, но не ограничивается ими, плоскоклеточный рак, саркому Калоши, злокачественную меланому, рак из клеток Меркеля и немеланомный рак кожи.

Рак головы и шеи включает, но не ограничивается ими, рак гортани, подъязычно-глоточный, носоглоточный, ротоглоточный рак, рак губы и ротовой полости.

Лимфомы включают, но не ограничиваются ими, лимфому, связанную со СПИД, неходжскинскую лимфому, Т-клеточную лимфому кожи, болезнь Ходжкина и лимфому центральной нервной системы.

Саркомы включают, но не ограничиваются ими, саркому мягких тканей, остеогенную саркому, злокачественную фиброзную гистоцитому, лимфосаркому и рабдомиосаркому.

Лейкемии включают, но не ограничиваются ими, острую миелоидную лейкемию, острую лимфобластическую лейкемию, хроническую лимфоцитарную лейкемию, хроническую миелогенную лейкемию и ворсинчатоклеточную лейкемию.

Эти заболевания хорошо известны у человека, но существуют с аналогичной этиологией у других млекопитающих и могут лечиться посредством применения фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении.

Эффективные дозы предлагаемых в изобретении составов для лечения каждого из желаемых показаний можно без труда определить посредством известных стандартных лабораторных методов, применяемых для оценки составов, используемых для лечения заболеваний, связанных с гиперпролиферацией, стандартных испытаний на токсичность и стандартных фармакологических анализов для определения лечения вышеописанных состояний у млекопитающих, а также посредством сравнения этих результатов с результатами применения известных лекарственных средств, используемых для лечения таких состояний. Количество активного вещества, необходимое для лечения одного из этих заболеваний, может варьироваться в широких пределах в зависимости от конкретного вещества и единицы дозировки, способа применения, длительности лечения, возраста и пола пациента и природы и стадии болезни.

Настоящее изобретение также описывает использование соединения формулы (II) для получения фармацевтических композиций для лечения вышеуказанных заболеваний.

Комбинирование с другими фармацевтическими веществами

Соединение формулы (II), предлагаемое в изобретении, можно принимать как отдельное фармацевтическое средство или в сочетании с одним или большим количеством фармацевтических веществ, если такое сочетание не вызывает неприемлемых вредных воздействий. Например, соединение формулы (II) по настоящему изобретению можно комбинировать с известными средствами против гиперпролиферации и средствами, имеющими другие показания, и тому подобное, а также с добавками и сочетаниями добавок.

Вещества против гиперпролиферации, которые необязательно можно добавлять к композициям, включают, но не ограничиваются ими, соединения, перечисленные в лекарственных схемах химиотерапевтического лечения рака в 11-ом издании Merck Index, (1996), включенном в данную заявку посредством ссылки, такие как аспарагиназа, блеомицин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, коласпаза, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин (адриамицин), эпирубицин, этопозид, 5-фторурацил, гексаметилмеламин, гидроксимочевина, ифосфамид, иринотекан, лейковорин, ломустин, мехлорэтамин, 6-меркаптопурин, месна, метотрексат, митомицин С, митоксантрон, преднизолон, преднизон, прокарбазин, ралоксифен, стрептозоцин, тамоксифен, тиогуанин, топотекан, винбластин, винкристин и виндезин.

Другие вещества против гиперпролиферации, пригодные для использования с композициями, предлагаемыми в изобретении, включают, но не ограничиваются ими, вещества, признанные в качестве средств для лечения опухолевых заболеваний в Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287 (1996), которая включена в данную заявку посредством ссылки, такие как аминоглютетемид, L-аспарагиназа, азатиоприн, 5-азацитидинкладрибин, бусульфан, диэтилстилбестрол, 2',2'-дифтордеоксицитидин, доцетаксел, эритрогидроксинониладенин, этинилэстрадиол, 5-фтордеоксиуридин, 5-фтордеоксиуридинмонофосфат, флударабинфосфат, флуоксиместерон, флутамид, гидроксипрогестеронкапроат, идарубицин, интерферон, медроксипрогестеронацетат, мегестролацетат, мелфалан, митотан, паклитаксел, пентостатин, N-фосфонацетил-L-аспартат (PALA), пликамицин, семустин, тенипозид, тестостеронпропионат, тиотепа, триметилмеламин, уридин и винорелбин.

Другие вещества против гиперпролиферации, пригодные для использования с композициями, предлагаемыми в изобретении, включают, но не ограничиваются ими, другие противораковые вещества, такие как эпотилон и его производные, иринотекан, ралоксифен и топотекан.

В большинстве случаев применение цитотоксических и/или цитостатических средств в сочетании с соединением или композицией по настоящему изобретению:

(1) обеспечит более высокую эффективность снижения роста опухоли или даже уничтожение опухоли по сравнению с приемом каждого вещества в отдельности,

(2) позволит принимать меньшие количества химиотерапевтических средств,

(3) позволит назначать химиотерапевтическое лечение, хорошо переносимое пациентом и имеющее меньшее количество вредных лекарственных осложнений, наблюдаемых при химиотерапии одним веществом и других комбинированных видах терапии,

(4) позволит лечить более широкий спектр различных типов рака у млекопитающих, особенно у человека,

(5) повысит скорость ответной реакции у прошедших лечение пациентов,

(6) увеличит время выживания среди прошедших лечение пациентов по сравнению со стандартными химиотерапиями,

(7) продлит время развития опухоли и/или

(8) обеспечит эффективность и переносимость по крайней мере на том же уровне, что и вещества, используемые отдельно, по сравнению с известными случаями, когда другие комбинации противораковых средств вызывают противодействующий эффект.

Применительно к данному изобретению "комбинация" означает не только лекарственную форму, содержащую все компоненты (так называемые "фиксированные комбинации") и комбинированные пакеты, содержащие все компоненты отдельно друг от друга, но также компоненты, принимаемые одновременно или последовательно при условии, что они применяются для профилактики или лечения одного заболевания.

Активные ингредиенты комбинации, описываемой в изобретении, могут быть известным образом преобразованы в обычные составы - жидкие или твердые. Примерами являются таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, пилюли, капсулы, гранулы, аэрозоли, сиропы, эмульсии, суспензии, растворы.

Поскольку комбинация, предлагаемая в изобретении, хорошо переносится и иногда является эффективной даже в малых дозах, возможен широкий спектр вариантов состава. Так, например, активные ингредиенты предлагаемой комбинации могут быть представлены по отдельности. В этом случае совсем необязательно принимать отдельные активные ингредиенты одновременно; наоборот, последовательное применение может оказаться предпочтительным для достижения оптимального эффекта. При таком раздельном применении можно объединять составы отдельных активных ингредиентов вместе, например таблетки или капсулы, в подходящей первичной упаковке. Активные ингредиенты присутствуют в первичной упаковке в каждом случае в отдельном контейнере, например в трубочках, бутылочках или блистерах. Такая раздельная фасовка компонентов в общей первичной упаковке называется также набором.

Кроме того, варианты составов, пригодных и предпочтительных для комбинаций по настоящему изобретению, являются также фиксированными комбинациями. "Фиксированная комбинация" в данном контексте означает фармацевтические формы, в которых компоненты представлены вместе в фиксированной пропорции количеств. Такие фиксированные комбинации могут существовать, например, в форме растворов для перорального применения, но предпочтительно являются твердыми фармацевтическими препаратами для перорального применения, например капсулами или таблетками.

Фармацевтические композиции

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (II), предлагаемое в изобретении. Эти композиции можно использовать для получения желаемого фармакологического эффекта при введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении. В целях данного изобретения пациентом является млекопитающее, включая человека, нуждающееся в лечении определенного состояния или заболевания. Поэтому настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, которые состоят из фармацевтически приемлемого носителя и фармацевтически эффективного количества соединения формулы (II), предлагаемого в данном изобретении. Фармацевтически приемлемым носителем является любой носитель, относительно нетоксичный и безопасный для пациента в концентрациях, согласующихся с эффективным действием активного ингредиента таким образом, что любые побочные эффекты, приписываемые носителю, не ослабляют целебный эффект активного ингредиента. Фармацевтически эффективное количество вещества - это количество, которое дает результат или оказывает влияние на определенное состояние, на которое направлено лечение. Соединение формулы (II), предлагаемое в изобретении, можно принимать с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в данной области, используя любые эффективные традиционные лекарственные формы, включая препараты быстрого, медленного и постепенного высвобождения, перорально, парентерально, местно, через нос, через глаза, оптически, сублингвально, ректально, вагинально и т.д.

Для перорального приема соединение формулы (II) можно составить в виде твердых или жидких препаратов, таких как твердая дисперсия, капсулы, пилюли, таблетки, лепешки, пастилки, быстрорастворимые таблетки, порошки, растворы, суспензии или эмульсии, и получить известными в данной области способами получения фармацевтических композиций. Твердыми лекарственными формами может быть капсула, которая может быть обычного типа с твердой или мягкой оболочкой, содержащая, например, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества и инертные наполнители, такие как лактоза, сахароза, фосфат кальция и кукурузный крахмал.

В другом воплощении соединение формулы (II), предлагаемое в изобретении, может быть таблетировано с обычными основами для таблеток, такими как лактоза, сахароза и кукурузный крахмал в сочетании со связующими, такими как гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин, дезинтеграторами, предназначенными для облегчения разрушения и растворения таблетки после принятия, такими как картофельный крахмал, альгиновая кислота, кукурузный крахмал и гуаровая камедь, трагакантовая камедь, гуммиарабик, смазывающими веществами, предназначенными для облегчения течения гранулята для таблеток и для предотвращения прилипания материла к поверхностям матриц и штампов, например тальк, стеариновая кислота или магний, кальций или стеарат цинка, окрашивающими веществами, ароматизирующими веществами, такими как мята, масло винтергрин или вишневый ароматизатор, улучшающими эстетические качества таблеток и делающими их более приемлемыми для пациента. Подходящими наполнителями для использования в жидких лекарственных формах для перорального применения являются дикальцийфосфат и растворители, такие как вода и спирты, например этанол, бензиловый спирт и полиэтиленовые спирты, с добавлением или без добавления фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ, суспендирующих или эмульгирующих вещества. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты щеллаком, сахаром или обоими.

Диспергирующиеся порошки и гранулы подходят для получения водной суспензии. Они представляют активный ингредиент в смеси с диспергирующимся или смачивающим веществом, суспендирующим веществом и одним или более консервантами. Подходящими диспергирующимися или смачивающими веществами и суспендирующими веществами являются уже упоминавшиеся выше вещества. Могут также присутствовать дополнительные наполнители, например описываемые выше подслащивающие, ароматизирующие и окрашивающие вещества.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут также существовать в виде водомасляных эмульсий. Масляная фаза может быть представлена растительным маслом, таким как вазелиновое масло или смесь растительных масел. Подходящими эмульгирующими веществами могут быть (1) природные камеди, такие как аравийская камедь и трагакантовая камедь, (2) природные фосфатиды, такие как соя и лицетин, (3) сложные эфиры и неполные эфиры, полученные из жирных кислот и гекситовых ангидридов, например сорбитанмоноолеат, (4) продукты конденсации вышеуказанных неполных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеатом. Эмульсии могут также содержать подслащивающие вещества и ароматизаторы.

Масляные суспензии могут быть составлены суспендированием активного ингредиента в растительном масле, таком как, например, арахисовое масло, оливковое масло, сезамовое масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как вазелиновое масло. Масляные суспензии могут содержать загуститель, такой как, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Суспензии могут также содержать один или более консервантов, например этил или н-пропил-п-гидроксибензоат; одно или более окрашивающих веществ и одно или более подслащивающих веществ, таких как сахароза или сахарин.

Сиропы и эликсиры могут составляться с подслащивающими веществами, такими как, например, глицерин, пропиленгликоль, сорбитол или сахароза. Такие составы могут также содержать смягчающее средство и консервант, такой как метил и пропилпарабены, а также ароматизаторы и окрашивающие вещества.

Соединение формулы (II), предлагаемое в изобретении, можно также принимать парэнтерально, то есть подкожно, внутриглазно, внутрисуставно, внутримышечно или внутриперитонально, как впрыскиваемые лекарственные формы вещества в физиологически приемлемом разбавителе с фармацевтическим носителем, который может быть либо стерильной жидкостью, либо смесью жидкостей, таких как вода, физиологический раствор, водный раствор декстрозы и родственные сахарные растворы, спирт, такой как этаноловый, изопропаноловый или гексадециловый спирт, гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, кетали глицерина, такие как 2,2-диметил-1,1-диоксолан-4-метанол, простые эфиры, такие как поли(этиленгликоль) 400, масло, жирная кислота, сложный эфир жирной кислоты, или глицерид жирной кислоты, или ацетилированный глицерид жирной кислоты, с добавлением или без добавления фармацевтически приемлемого поверхностно-активного соединения, такого как мыло или детергент, суспендирующее вещество, такое как пектин, карбомеры, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза, или эмульгирующее вещество и другие фармацевтические вспомогательные лекарственные вещества.

Наглядными примерами масел, которые могут применяться в парэнтеральных составах по настоящему изобретению, являются масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, оливковое масло, вазелиновое масло и минеральное масло. Подходящие жирные кислоты включают олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, изостеариновую кислоту и миристиновую кислоту. Подходящими сложными эфирами жирных кислот являются, например, этилолеат и изопропилмиристат.Подходящие мыла включают соли щелочного металла жирной кислоты, аммониевые соли и соли триэтаноламина, а детергенты включают катионные детергенты, например галиды диметилдиалкиламмония, галиды алкилпиридина и алкиламинацетаты; анионные детергенты, например алкил-, арил- и олефинсульфонаты, алкил-, олефин-, моноглицеридсульфаты и сульфаты простых эфиров и сульфосукципаты; неионогенные детергенты, например жирные аминоксиды, алкаполамиды жирной кислоты и поли(оксиэтиленоксипропилен)ы или сополимеры этилепоксида или пропилепоксида; и детергенты амфотерного типа, например алкил-бета-аминопропионаты и четвертичные аммониевые соли 2-алкилимидазолина, а также их смеси.

Парэнтеральные композиции, предлагаемые в изобретении, будут, как правило, содержать от приблизительно 0,5 мас.% до приблизительно 25 мас.% активного ингредиента в растворе. Консерванты и буферы также могут быть полезны. Для минимизации или снятия раздражения в месте введения такие композиции могут содержать неионогенное поверхностно-активное соединение, имеющее гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) от приблизительно 12 до приблизительно 17. Количество поверхностно-активного вещества в таком составе варьируется от приблизительно 5 мас.% до приблизительно 15 мас.%. Поверхностно-активное вещество может быть единственным компонентом, имеющим вышеуказанный ГЛБ, или может быть смесью двух или более компонентов, имеющих желаемый ГЛБ.

Наглядными примерами поверхностно-активных веществ, используемых в парэнтеральных составах, являются вещества класса сложных эфиров жирных кислот полиэтиленсорбитана, например сорбитанмоноолеат и высокомолекулярные аддукты этиленоксида с гидрофобным основанием, образующиеся конденсацией пропиленоксида с пропиленгликолем.

Фармацевтические композиции могут быть в виде стерильных впрыскиваемых водных суспензий. Такие суспензии могут быть составлены известными способами с использованием подходящих диспергирующихся или смачивающих веществ и суспендирующих веществ, таких как, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и гуммиарабик; диспергирующиеся или смачивающие вещества, такие как природный фосфатид, например лецитин, продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой, например полиоксиэтиленстеарат, продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом, например гептадекаэтиленоксицетанол, продукт конденсации этиленоксида с неполным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и гекситола, такой как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продукт конденсации этиленоксида с неполным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и гекситолангидрида, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат.

Стерильным впрыскиваемым препаратом может также быть стерильный впрыскиваемый раствор или суспензия в нетоксичном, парэнтерально приемлемом разбавителе или растворителе. Разбавителями или растворителями могут быть, например, вода, раствор Рингера, изотонические растворы хлористого натрия и изотонические растворы глюкозы. Кроме того, в качестве растворителей или суспендирующих веществ традиционно используются стерильные нелетучие масла. Для этого можно использовать любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для получения впрыскиваемых препаратов могут использоваться жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Композиции, предлагаемые в изобретении, можно также принимать в виде медицинских свечей для ректального введения лекарственного вещества. Эти композиции можно получать смешиванием лекарственного вещества с нераздражающим наполнителем, твердым при обычных температурах и жидким при ректальной температуре, который будет размягчаться в прямой кишке и высвобождать лекарственное вещество. Таким материалом является, например, масло какао и полиэтиленгликоль.

Еще один состав, который используется в способах, описываемых в изобретении, применяется с приспособлениями для трансдермального введения ("пластыри"). Такие трансдермальные пластыри могут применяться для обеспечения постоянного или периодического введения описываемых в изобретении соединений в контролируемых количествах. Устройство и использование трансдермальных пластырей для введения фармакологических веществ хорошо известны в данной области (см., например патент США №5,023,252 от 11 июня 1991, включенный в данное описание посредством ссылки). Такие пластыри могут создаваться для постоянного или пульсирующего введения фармацевтических веществ, а также для введения по требованию.

Составы с контролируемым высвобождением для парэнтерального применения включают липосомальные соединения, соединения в виде полимерных микросфер и полимерных гелей, которые известны в данной области.

Может оказаться желательным или необходимым вводить пациенту фармацевтическую композицию при помощи механического устройства. Конструкция и использование механических средств введения фармацевтических веществ хорошо известны специалистам в данной области. Прямые способы, например введение лекарства непосредственно в мозг, обычно предполагают установку катетера для введения лекарства в желудочковую систему для преодоления барьера между кровью и мозгом. Одна из таких имплантируемых систем, используемых для доставки лекарственного вещества в определенную анатомическую зону организма, описана в патенте США №5,011,472, выданном 30 апреля 1991.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в данном изобретении, могу также иметь форму твердой дисперсии. Твердая дисперсия может быть твердым раствором, стеклянным раствором, стеклянной суспензией, аморфным осадком в кристаллическом носителе, эвтектической или монотектической смесью, сложным или комплексным образованием или их комбинацией.

Особо интересным аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая твердую дисперсию, где матрица включает фармацевтически приемлемый полимер, такой как поливинилпирролидон, сополимер винилпирролидона/винилацетата, полиалкиленгликоль (т.е. полиэтиленгликоль), гидроксиалкилцеллюлозу (т.е. гидроксипропилцеллюлозу), гидроксиалкилметилцеллюлозу (т.е. гидрксипропилметилцеллюлозу), карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, этилцеллюлозу, полиметакрилаты, поливиниловый спирт, поливинилацетат, сополимер винилового спирта/винилацетата, поликликолизированные глицериды, ксантановую смолу, каррагенан, хитозан, хитин, полидекстрин, декстрин, крахмал и протеины.

Еще одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, включающая твердую дисперсию, где матрица включает сахар, и/или сахарный спирт, и/или циклодекстрин, например сахарозу, лактозу, фруктозу, мальтозу, рафинозу, сорбитол, лактинол, маннитол, мальтитол, эритрит, инозитол, трегалозу, изомальт, инулин, мальтодекстрин, β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин или сульфобутиловый эфир циклодекстрина.

Дополнительные подходящие носители, полезные для образования матрицы твердой дисперсии, включают, но не ограничиваются ими, спирты, органические кислоты, органические основания, аминокислоты, фосфолипиды, воски, соли, сложные эфиры жирных кислот, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот и мочевину.

Твердая дисперсия соединения формулы (II) в матрице может содержать определенные дополнительные фармацевтически приемлемые ингредиенты, такие как поверхностно-активные вещества, наполнители, дезинтегрирующие вещества, замедлители рекристаллизации, пластификаторы, противовспенивающие вещества, антиоксиданты, противосклеивающие вещества, модификаторы рН, вещества, улучшающие скольжение, и смазочные вещества.

Твердую дисперсию, предлагаемую в изобретении, получают способами для получения дисперсий, известными в данной области, такими как технология плавления, экструзия расплава, испарение растворителя (т.е. лиофильная сушка, сушка распылением или наслоение порошков гранул), соосаждение, технология суперкритической жидкости и метод электростатического вытягивания.

Композиции, предлагаемые в изобретении, могут также содержать другие традиционные фармацевтически приемлемые ингредиенты, обычно называемые, в зависимости от необходимости или по желанию, носителями или разбавителями. Для получения таких композиций в виде нужных лекарственных форм могут применяться обычные технологии. Такие ингредиенты и технологии включает ингредиенты и технологии, описанные в следующих материалах, каждый из которых включен в данное описание посредством ссылки: Powell, M.F. et al. "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999) - Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53 (6), 324-349; и Nema, S. et al. "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51 (4), 166-171.

Распространенные фармацевтические ингредиенты, которые могут использоваться при необходимости для составления композиций для определенной формы приема, включают:

подкисляющие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, уксусную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, соляную кислоту, азотную кислоту);

подщелачивающие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, аммиачный раствор, карбонат аммония, диэтаноламин, моноэтаноламин, гидроксид калия, борат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин, троламин);

адсорбенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, порошкообразную целлюлозу и активированный уголь);

аэрозольные пропелленты (примеры включают, но не ограничиваются ими, углекислоту, CCl₂F₂, F₂ClC-CClF₂ и CClF₃);

вещества-вытеснители воздуха (примеры включают, но не ограничиваются ими, азот и аргон);

противогрибковые консерванты (примеры включают, но не ограничиваются ими, бензойную кислоту, бутилпарабен, этилпарабен, метилпарабен, пропилпарабен, бензойнокислый натрий);

противомикробные консерванты (примеры включают, но не ограничиваются ими, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, бензиловый спирт, хлорид цетилпиридина, хлорбутанол, фенол, фенилэтиловый спирт, фенилмеркурнитрат и тимерозал);

антиоксиданты (примеры включают, но не ограничиваются ими, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, фосфорноватистую кислоту, монотиоглицерол, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, формальдегид-сульфоксилат натрия, метабисульфит натрия);

связующие материалы (примеры включают, но не ограничиваются ими, блок-сополимеры, натуральный и синтетический каучук, полиакрилаты, полиуретаны, силиконы, полисилоксаны и сополимеры бутадиена и стирола);

буферные вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, метафосфат калия, двузамещенный фосфат калия, ацетат натрия, лимоннокислый натрий безводный и лимоннокислый натрий двухводный);

носители (примеры включают, но не ограничиваются ими, сироп гуммиарабика, ароматический сироп, ароматический эликсир, вишневый сироп, сироп какао, апельсиновый сироп, патоку, кукурузное масло, минеральное масло, арахисовое масло, кунжутное масло, бактериостатический физиологический раствор для инъекций и бактериостатическую воду для инъекций);

хелатирующие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, двунатриевый эдетат и этилендиаминтетрауксусную кислоту);

красящие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, FD&C Red No. 3, FD&C Red No. 20, FD&C Yellow No. 6, FD&C Blue No. 2, D&C Green No. 5, D&C Orange No. 5, D&C Red No. 8, карамельные краситель и красный оксид железа);

осветляющие вещества (примеры включают, но не ограничиваются им, бентонит);

эмульгирующие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, гуммиарабик, цетомакрогол, цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, лецитин, сорбитанмоноолеат, полиоксиэтилен 50 моностеарат);

средства для капсулирования (примеры включают, но не ограничиваются ими, желатин и фталат ацетатцеллюлозы);

ароматизаторы (примеры включают, но не ограничиваются ими, анисовое масло, коричное масло, какао, ментол, апельсиновое масло, мятное масло и ванилин);

увлажнители (примеры включают, но не ограничиваются ими, глицерин, пропиленгликоль и сорбитол);

отмучивающие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло и глицерин);

масла (примеры включают, но не ограничиваются ими, арахисовое масло, минеральное масло, оливковое масло, ореховое масло, кунжутное масло и растительное масло);

мазевые основы (примеры включают, но не ограничиваются ими, ланолин, мазь-эмульсию, полиэтиленгликолевую мазь, вазелин, эмульсию на основе вазелина, белую мазь, желтую мазь и мазь на розовой воде);

вещества, способствующие проникновению (трансдермальное применение) (примеры включают, но ограничиваются ими, одноатомные или многоатомные спирты, одно- или поливалентные спирты, сложные жирные эфиры, насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, эфирные масла, производные фосфатидила, цефалин, терпены, амиды, простые эфиры, кетоны и мочевины);

пластификаторы (примеры включают, но не ограничиваются ими, диэтилфталат и глицерин);

растворители (примеры включают, но не ограничиваются ими, этанол, кукурузное масло, хлопковое масло, глицерин, изопропанол, минеральное масло, олеиновую кислоту, ореховое масло, дистиллированную воду, воду для инъекций, стерильную воду для инъекций и стерильную воду для промываний);

загустители (примеры включают, но не ограничиваются ими, цетиловый спирт, воск сложных цетиловых эфиров, микрокристаллический воск, парафин, стеариловый спирт, белый воск и желтый воск);

основа для суппозиториев (примеры включают, но не ограничиваются ими, какао-масло и полиэтиленгликоли (смеси));

поверхностно-активные соединения (примеры включают, но не ограничиваются ими, хлорид бензалкония, ноноксинол 10, октоксинол 9, полисорбат 80, лаурилсульфат натрия и монопальмитат сорбитана);

суспендирующие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, агар, бентонит, карбомеры, карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, каолин, метилцеллюлозу, трагакант и вигум);

подслащивающие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, аспартам, декстрозу, глицерин, маннитол, пропиленгликоль, сахарин натрия, сорбитол и сахарозу);

вещества, препятствующие склеиванию таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, стеарат магния и тальк);

связывающие вещества для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, гуммиарабик, альгиновую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу натрия, прессованный сахар, этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, метилцеллюлозу, несшитый поливинилпирролидон и пептизированный крахмал);

разжижители для таблеток и капсул (примеры включают, но не ограничиваются ими, двухосновный фосфат кальция, каолин, лактозу, маннитол, микроскристаллическую целлюлозу, порошковую целлюлозу, осажденный карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат натрия, сорбитол и крахмал);

вещества для покрытия таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, фталат ацетата целлюлозы и щеллак);

наполнители для прямого сжатия таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, двухосновный фосфат кальция);

дезинтегрирующие вещества для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, альгиновую кислоту, кальций-карбокиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, полакриллин калия, сшитый поливинилпирролидон, альгинат натрия, натрия крахмал гликолат и крахмал);

вещества, улучшающие скольжение таблеток