Способ получения 3,3'-(1,2-фенилен)-бис-1,5,3-дитиазепинана и 3,3'-[метилен-бис-(1,4-фенилен)]-бис-1,5,3-дитиазепинана

Способ получения 3,3'-(1,2-фенилен)-бис-1,5,3-дитиазепинана и 3,3'-[метилен-бис-(1,4-фенилен)]-бис-1,5,3-дитиазепинана

Реферат

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 3,3'-(1,2-фенилен)-бис-1,5,3-дитиазепинана и 3,3'-[метилен-бис-(1,4-фенилен)]-бис-1,5,3-дитиазепинана общей формулы (1)

Азот и серусодержащие гетероциклы известны как антибактериальные, антигрибковые и антивирусные агенты (Stillings M.R., Welbourn А.Р., Walter D.J. Substituted 1,3,4-thiadiazoles with anticonvulsant activity // Med. Chem. 1986. 29. P.2280-2284; Kidwai M., Negi N., Chaudhary S.R. Cyclothiomethylation of arge hydrazines with formaldehyde // Acta Pharma. 1995. 45. P.511; Тюкавкина H.A., Зурабян С.Э., Белобородов В.Л. и др. Органическая химия. М.: Дрофа, 2008. с.66-67). Они перспективны в качестве катализаторов, биологически активных комплексообразователей, селективных сорбентов и экстрагентов драгоценных металлов [Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt vormals Roessler. F.P. 1,341,792/1963 (Chem. Abs., 1964, 60, 5528d)], специальных реагентов для подавления жизнедеятельности бактерий в различных технических средах (от легкой промышленности до нефти) (Джемилев У.М., Алеев Р.С., Дальнова Ю.С., Кунакова Р.В., Хафизова С.Р., Ковтуненко С. В., Калимуллин А.А., Андрианов В.М., Исмагилов Ф.Р., Гафиатуллин P.P. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. Пат. РФ №2160233, 2000; Джемилев У.М., Алеев Р.С, Дальнова Ю.С., Кунакова Р.В., Хафизова С.Р. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. Пат. РФ №2206726, 2003).

Известен способ (Патент РФ №2333910; БИ, 2008, №26) получения 5-{2-[5-{2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]этил}-4-метил-1,3,5-тиадиазинан-3-ил]-этил}1,3,5-дитиазинана (2) взаимодействием метилтриэтилтетрамина с насыщенным сероводородом водным раствором формальдегида, взятых в мольном соотношении метилтриэтилтетрамин: формальдегид: сероводород, равном 1:6:4, при температуре 20°C с выходом 63.5%.

Известным способом не могут быть получены 3,3'-(1,2-фенилен)-бис-1,5,3-дитиазепинан и 3,3'-[метилен-бис-(1,4-фенилен)]-бис-1,5,3-дитиазепинан общей формулы (1).

Известен способ [Fr. Pat. 1,341, 792/1963 (Chem. Abs., 1964, 60, 5528d)] получения производных бис-1,3,5-дитиазинана, в частности 5-[2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]этил]1,3,5-дитиазинана (3), взаимодействием гидросульфида натрия (NaHS) с этилендиамином и формальдегидом по схеме

Известный способ не позволяет получать 3,3'-(1,2-фенилен)-бис-1,5,3-дитиазепинан и 3,3'-[метилен-бис-(1,4-фенилен)]-бис-1,5,3-дитиазепинан общей формулы (1).

Известен способ (С.Р.Хафизова, В.Р.Ахметова, Л.Ф.Коржова, Т.В.Хакимова, Г.Р.Надыргулова, Р.В.Кунакова, Э.А.Круглов, У.М.Джемилев. Многокомпонентная конденсация алифатических аминов с формальдегидом и сероводородом. Изв. АН. Сер. хим., 2005, 2, 423) получения 5-[2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]этил]1,3,5-дитиазинана (3) трехкомпонентной конденсацией сероводорода с формальдегидом и этилендиамином, взятых в мольном соотношении 1:6:4 соответственно, при температуре 80°C с выходом 44%.

Известный способ не технологичен, так как предполагает применение газообразного и чрезвычайно токсичного сероводорода, который при высокой концентрации не имеет запаха, но даже однократное его вдыхание может вызвать мгновенную смерть. Кроме того, известным способом не могут быть получены 3,3'-(1,2-фенилен)-бис-1,5,3-дитиазепинан и 3,3'-[метилен-бис-(1,4-фенилен)]-бис-1,5,3-дитиазепинан общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении 3,3'-(1,2-фенилен)-бис-1,5,3-дитиазепинана и 3,3'-[метилен-бис-(1,4-фенилен)]-бис-1,5,3-дитиазепинана общей формулы (1).

Предлагается новый способ получения 3,3'-(1,2-фенилен)-бис-1,5,3-дитиазепинана и 3,3'-[метилен-бис-(1,4-фенилен)]-бис-1,5,3-дитиазепинана общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии α,ω-диамина общей формулы H₂N-R-NH₂, где R=1,2-C₆H₄, 4-С₆Н₄-СН₂-C₆H₄-4' (1,2-фенилендиамина или 4,4'-диаминодифенилметана) с 1,3,6-оксадитиапинаном в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O, взятыми в мольном соотношении α,ω-диамин:1,3,6-оксадитиапинан:Sm(NO₃)₃·6H₂O=10:20:(0.3-0.7), предпочтительно 10:20:0.5, при комнатной температуре (~20°C) и атмосферном давлении в хлороформе в качестве растворителя в течение 2.5-3.5 ч. Выход 3,3'-(1,2-фенилен)-бис-1,5,3-дитиазепинана и 3,3'-[метилен-бис-(1,4-фенилен)]-бис-1,5,3-дитиазепинана (1) составляет 54-72%. Реакция протекает по схеме

3,3'-(1,2-Фенилен)-бис-1,5,3 -дитиазепинан и 3,3'-[метилен-бис-(1,4-фенилен)]-бис-1,5,3-дитиазепинан общей формулы (1) образуются только лишь с участием 1,2-фенилендиамина или 4,4'-диаминодифенилметана и 1,3,6-оксадитиапинана под действием катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O. В присутствии других α,ω-диаминов (например, α,ω-алкандиамины) или без катализатора целевые продукты (1) не образуются.

Проведение реакции в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O больше 7 мол.% по отношению к α,ω-диамину не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование в реакции катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при комнатной температуре ~20°C. При более высокой температуре (например, 60°C) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, при меньшей температуре (например, 0°C) снижается скорость реакции. Опыты проводили в хлороформе, т.к. в нем хорошо растворяются как исходные, так и целевые продукты.

Существенные отличия предлагаемого способа

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходного реагента газообразного сероводорода при температуре 80°C с образованием шестичленных N,S-содержащих гетероциклов, а именно 5-[2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]этил]1,3,5-дитиазинана (3). Известный способ не позволяет получать индивидуальные 3,3'-(1,2-фенилен)-бис-1,5,3-дитиазепинан и 3,3'-[метилен-бис-(1,4-фенилен)]-бис-1,5,3-дитиазепинан общей формулы (1).

В предлагаемом способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов 1,3,6-оксадитиапинана и 1,2-фенилендиамина или 4,4'-диаминодифенилметана под действием катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O при температуре 20°C. В отличие от известных предлагаемый способ позволяет получать индивидуальные 3,3'-(1,2-фенилен)-бис-1,5,3-дитиазепинан и 3,3'-[метилен-бис-(1,4-фенилен)]-бис-1,5,3-дитиазепинан общей формулы (1), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется следующими примерами.

ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 10 ммолей 1,2-фенилендиамина в 5 мл хлороформа, 0.5 ммолей Sm(NO₃)₃·6H₂O, затем прикапывают 20 ммолей 1,3,6-оксадитиапинана в 5 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (~20°C) в течение 3 ч, добавляют 2 мл дистиллированной воды и экстрагируют хлороформом. Хлороформную фракцию хроматографируют на колонке с SiO₂ и выделяют 3,3'-(1,2-фенилен)-бис-1,5,3-дитиазепинан с выходом 65%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.

Таблица 1
№ п/п	Исходный α,ω-диамин	Соотношение α,ω-диамин:1,3,6-оксадитиапинан:Sm(NO3)3·6H2O, ммоль	Время реакции, час	Выход (1), %
1	1,2-фенилендиамин	10:20:0.5	3	65
4	-«-	10:20:0.7	3	72
5	-«-	10:20:0.3	3	54
6	-«-	10:20:0.5	3.5	69
7	-«-	10:20:0.5	2.5	57
8	4,4'-диаминодифенилметан	10:20:0.5	3	59

Все опыты проводили в хлороформе при комнатной температуре (~20°C).

Спектральные характеристики 3,3'-(1,2-фенилен)-бис-1,5,3-дитиазепинана (Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol W-254, проявляли парами I₂. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Температура плавления определена на приборе РНМК 80/2617. Спектры ЯМР 1D (¹Н, ¹³С) и 2D (COSY, NOESY, HSQC, НМВС) сняты на спектрометре Broker Avance 400 (100.62 МГц для ¹³С и 400.13 МГц для ¹Н) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт Me₄Si, растворитель - CDCl₃. Масс спектры высокого разрешения получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker.)

Т.пл. 210-212°С. Элюент бензол:этанол (9:1), R_f 0.9. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.08 (уш.с., 8Н, СН₂ (6, 6^', 7, 7')); 4.77 (уш.с., 8Н, СН₂ (2, 2', 4, 4')); 7.06 (к, J=3.2 Hz, 2Н, СН (10, 13)); 7.21 (к, J=3 Hz, 2Н, СН (11, 12)). Спектр ЯМР¹³С, δ, м.д.: 37.31 (т, С-6, С-6', С-7, С-7'), 56.67 (т, С-2, С-2', С-4, С-4'), 122.14 (д, С-11, С-12), 124.09 (д, С-10, С-13), 142.11 (с, С-8, С-9). MALDI TOF, m/z: 345.227 [М+Н]⁺, 367.184 [M+Na]⁺, 383.132 [М+К]⁺. C₁₄H₂₀N₂S₄. М344.586.

Спектральные характеристики 3,3'-[метилен-бис-(1,4-фенилен)]-бис-1,5,3-дитиазепинана (Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol W-254, проявляли парами I₂. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Температура плавления определена на приборе РНМК 80/2617. Спектры ЯМР 1D (¹Н, ¹³С) и 2D (COSY, NOESY, HSQC, НМВС) сняты на спектрометре Bruker Avance 400 (100.62 МГц для ¹³С и 400.13 МГц для ¹Н) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт Me₄Si, растворитель - CDCl₃. Масс спектры высокого разрешения получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker.)

Т.пл. 145-147°C. Элюент бензол:этанол (9:1), R_f 0.80. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.07 (уш.с., 8Н, СН2 (6, 6', 7, 7')); 3.87 (уш.с., 2Н, СН₂ (14)); 4.77 (уш.с., 8Н, СН₂ (2, 2', 4, 4')); 6.87 (д, J=8.8 Hz, 4Н, СН (9, 13, 17, 19)); 7.14 (д, J=8.8 Hz, 4Н, СН (10, 12, 16, 20)). Спектр ЯМР¹³С, δ, м.д.: 35.83 (т, С-6, С-6', С-7, С-7'), 40.11 (т, С-14), 55.20 (т, С-2, С-2', С-4, С-4'), 116.18 (д, С-9, С-13, С-17, С-19), 129.68 (д, С-10, С-12, С-16, С-20), 133.10 (с, С-11, С-15), 144.09 (с, С-8, С-18). MALDI TOF, m/z: 433.205 [М-Н]⁺, 457.172 [M+Na]⁺, 473.124 [М+К]⁺. C₂₁H₂₆N₂S₄. М434.708.

Способ получения 3,3'-(1,2-фенилен)-бис-1,5,3-дитиазепинана и 3,3'-[метилен-бис-(1,4-фенилен)]-бис-1,5,3-дитиазепинана общей формулы (1): отличающийся тем, что α,ω-диамины (1,2-фенилендиамин или 4,4'-диаминодифенилметан) подвергают взаимодействию с 1,3,6-оксадитиапинаном в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃·6Н₂O в мольном соотношении α,ω-диамин:1,3,6-оксадитиапинан:Sm(NO₃)₃·6Н₂O=10:20:(0,3-0,7) в хлороформе и атмосфере аргона в течение 2,5-3,5 ч.