Соединения имидазо[1,2-a]пиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ
Патент 2467008
![Соединения имидазо[1,2-a]пиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ (патент 2467008)](https://img.patentdb.ru/i/640x640/3f84c202d19ab964e23a1cc827e50b23.jpg "Соединения имидазо[1,2-a]пиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ (патент 2467008)")
Авторы
- АЛЛЕН Шелли (US)
- ГРЕЩУК Джули Мари (US)
- КАЛЛАН Николас К. (US)
- ЛИССИКАТОС Джозеф П. (US)
- МАНСОН Марк К. (US)
- МАРМСЭТЕР Фредрик П. (US)
- РИЦЦИ Джеймз П. (US)
- РОБИНСОН Джон Е. (US)
- ТОПАЛОВ Джордж Т. (US)
- ЧЖАО Цянь (US)
- ШЛЕХТЕР Стивен Т. (US)
Правообладатели
Классы МПК
Соединения имидазо[1,2-a]пиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ
Иллюстрации
![Соединения имидазо[1,2-a]пиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ (патент 2467008)](https://img.patentdb.ru/i/240x240/3f84c202d19ab964e23a1cc827e50b23.jpg "Соединения имидазо[1,2-a]пиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ (патент 2467008)")
![Соединения имидазо[1,2-a]пиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ (патент 2467008)](https://img.patentdb.ru/i/240x240/91559c025a989fd014f115b8131f89bc.jpg "Соединения имидазо[1,2-a]пиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ (патент 2467008)")
![Соединения имидазо[1,2-a]пиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ (патент 2467008)](https://img.patentdb.ru/i/240x240/921df13c61e5bbff73b3a854b1886c81.jpg "Соединения имидазо[1,2-a]пиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ (патент 2467008)")
![Соединения имидазо[1,2-a]пиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ (патент 2467008)](https://img.patentdb.ru/i/240x240/9f1761072e9854cfe1c544ef91d45d42.jpg "Соединения имидазо[1,2-a]пиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ (патент 2467008)")
Соединения, имеющие формулу I, в которых А, В, R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 имеют значения, указанные в описании, и являются ингибиторами рецепторных тирозинкиназ, полезными при лечении заболеваний, опосредованных рецепторными тирозинкиназами класса 3 и класса 5. Также обнаружено, что специфические соединения этого изобретения являются ингибиторами Pim-1. Заявлен также способ получения соединения формулы I. 6 н. и 21 з.п. ф-лы, 51 пр.
Реферат
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединение общей формулы I: или его фармацевтически приемлемая соль, гдеА представляет собой -Z-(CH2)p-(hetCyc2a), -Z-(hetCyc2b), Z-R10 или Z-R11;Z представляет собой О или NH;p равен 0, 1 или 2;hetCyc2a представляет собой 5 или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее в своем составе 1-2 гетероатома, независимо выбираемых из N или О, необязательно замещенное одной или двумя группами R9;hetCyc2b представляет собой 7-12-членную мостиковую гетеробициклическую систему, имеющую в своем составе 1-2 гетероатома, независимо выбираемых из N или О;R10 представляет собой (1-6С)алкил, замещенный NR'R";R11 представляет собой (5-6С)циклоалкил, замещенный NR'R";В представляет собой ORh, hetAr2 или (1-3С)алкил;R1, R2, R3 и R4 независимо являются Н, F, Cl или hetAr3;R1а представляет собой Н, F или Cl;R5, R6, R7 и R8 являются Н;каждую группу R9 независимо выбирают из галогена, (1-6С)алкила, ORa и С(O)2(1-6Салкила);каждая группа Ra независимо является Н или (1-6С)алкилом;Rh представляет собой (1-6Салкил)-(3-6Сциклоалкил), (1-6Салкил)-O-(1-6Салкил);hetCyc4 является 5 или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим в своем составе атом кислорода;hetAr2 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее в своем составе 1-2 атома азота;hetAr3 является 5-6-членным гетероарильным кольцом, имеющим в своем составе атом азота, и необязательно имеющее второй гетероатом, выбираемый из N или О;и R' и R" независимо являются Н или (1-6С)алкилом.
2. Соединение по п.1, где А представляет собой -NH(hetCyc2a), -NH-(CH2)-hetCyc2a или -NH-(CH2)2-hetCyc2a, где указанная группа hetCyc2a необязательно замещена одной или двумя группами R9.
3. Соединение по п.1, где А представляет собой -O-hetCyc2a-O-(CH2)-hetCyc2a или -O(CH2)2-hetCyc2a, где указанная группа hetCyc2a необязательно замещена одной или двумя группами R9.
4. Соединение по п.4, где группа hetCyc2a необязательно замещена одной или двумя группами R9, независимо выбираемыми из F, метила, ОН, -С(O)2Ме и ОМе.
5. Соединение по п.1, где группа hetCyc2a представляет собой пирролидинильное, пиперидинильное или морфолинильное кольцо, необязательно замещенное одной или двумя группами R9.
6. Соединение по п.1, где А представляет собой -O-hetCyc2a и hetCyc2a представляет собой пиперидинильное кольцо, замещенное фтором.
7. Соединение по п.1, где А представляет собой -NH(hetCyc2) или -O(hetCyc2b).
8. Соединение по п.7, где hetCyc2b представляет собой 7-11-членный мостиковый аза- или диаза-гетероцикл.
9. Соединение по п.1, где А представляет собой Z-R10.
10. Соединение по п.1, где А представляет собой Z-R11.
11. Соединение по п.1, где В выбирают из -ОСН2СН2ОСН3, -OCH2CH2OH,-ОСН2(циклопропила), этила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 2-пиримидила, и
12. Соединение по п.1, где В представляет собой ORh.
13. Соединение по п.12, где В выбирают из -ОСН2СН2ОСН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2(циклопропила), и
14. Соединение по п.13, где В представляет собой -ОСН2СН2ОСН3.
15. Соединение по п.1, где В представляет собой hetAr2.
16. Соединение по п.15, где В выбирают из 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила и 2-пиримидила.
17. Соединение по п.16, где В представляет собой 3-пиридил.
18. Соединение по п.1, где R1a представляет собой Н или F.
19. Соединение по п.1, где R2 представляет собой Н или F.
20. Соединение по п.1, где R3 представляет собой Н, метил или оксазолил.
21. Соединение по п.1, где каждая из групп R1 и R4 представляет собой водород.
22. Фармацевтическая композиция для применения при лечении рака или фиброза, которая включает эффективное количество соединения формулы I, по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
23. Способ получения соединения по п.1, который включает:(а) для соединения формулы I, где А представляет собой -NH-(CH2)n(hetCyc2a), -NH-(hetCyc2b), NHR10 или NHR11, реакцию сочетания соответствующего соединения формулы II где L1 представляет собой уходящую группу или атом, с соединением формулы H2N(CH2)n(hetCyc2a), H2N-hetCyc2b, NH2R10 или NH2 11, с помощью палладиевого катализатора и лиганда в присутствии основания; или(b) для соединения формулы I, где В представляет собой OR11,взаимодействие соответствующего соединения формулы III с соединением формулы Rh-L2, где L2 представляет собой уходящую группу, в присутствии основания; или(c) для соединения формулы I, где В представляет собой ORh, взаимодействие соответствующего соединения формулы III с соединением формулы Rh-OH в присутствии реагента сочетания; или(d) для соединения формулы I, где А представляет собой -O-(CH2)nhetCyc2a, -O-hetCyc2b, OR10 или OR11, взаимодействие соответствующего соединения формулы IV с соответствующим соединением формулы HO-(CH2)nhetCyc2a, НО-hetCyc2b, HOR10 или HOR11, в присутствии агента сочетания и трифенилфосфина в подходящем растворителе; илие) для соединения формулы I, где А представляет собой -O-(CH2)n-hetCyc2a, взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы MeSO2-O(CH2)nhetCyc2a в присутствии основания; или(f) для соединения формулы I, где R3 представляет собой hetAr3 и hetAr3 представляет собой оксазолил,циклизация соединения формулы V с соединением формулы в присутствии основания; или(g) для соединения формулы I, где А представляет собой и n равен 1 или 2, взаимодействие соответствующего соединения формулы IV с соединением формулы где n равен 1 или 2 и Р1 представляет собой группу, защищающую амин, в присутствии основания; или(h) для соединения формулы I, где А представляет собой: и n равен 1 или 2,взаимодействие соответствующего соединения формулы VII где n равен 1 или 2 и Р2 представляет собой Н или группу, защищающую амин, с соединением формулы (1-6Салкил)L3, где L3 представляет собой уходящую группу или атом в присутствии основания; или(i) для соединения формулы I, где А представляет собой O-(1-6Салкил)NR'R", взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы L4-(1-6Caлкил)NR'R", где L4 представляет собой уходящую группу или атом, в присутствии основания и необязательно в присутствии катализатора межфазного переноса; или(j) для соединения формулы I, где А представляет собой: m равен 0, 1 или 2 и n равен 1 или 2, Р3 представляет собой Н или (1-6С)алкил,взаимодействие соответствующего соединения формулы VIII с соединением формулы НС(O)Р3а, где Р3a представляет собой Н или (1-6С)алкил, в присутствии восстановителя; иудаление любой защитной группы или групп и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли.
24. Соединение по п.1, которое выбирают из:(R)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-N-(пирролидин-3-ил)хинолин-8-амина;(S)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-N-(пирролидин-3-ил)хинолин-8-амина;2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-(пиперидин-4-илокси)хинолина;(R)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-(пирролидин-3-илокси)хинолина;(S)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-(пирролидин-3-илокси)хинолина;2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)хинолина;2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-(пиперидин-3-илметокси)хинолина;8-(8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;3-(2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)-2,2-диметилпропан-1 -амина;(1R,4R)-4-(2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)циклогексанамина;(2S,4R)-метил4-(2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)пирролидин-2-карбоксилата;(2S,4S)-метил4-(2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)пирролидин-2-карбоксилата;(S)-3-((2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)метил)морфолина;8-((цис)-4-фторпирролидин-3-илокси)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;3-(2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)-N,N,2,2-тетраметилпропан-1-амина;2-((2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)метил)морфолина;2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-(пиперидин-4-илметокси)хинолина;7-(2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]ионаиа;8-((цис)-3-фторпиперидин-4-илокси)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;8-((3S,4S)-3-фторпиперидин-4-илокси)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;8-((3R,4R)-3-фторпиперидин-4-илокси)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;(S)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-(пиперидин-3-илокси)хинолина;(R)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-(пиперидин-3-илокси)хинолина;(R)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-(пирролидин-2-илметокси)хинолина;2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-(пирролидин-3-илметокси)хинолина;5-(8-((транс)-3-фторпиперидин-4-илокси)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хииолин-4-ил)оксазола;(транс)-4-(2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)пирролидин-3-ола;2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-((транс)-4-метоксипирролидин-3-илокси)хинолина;(транс)-4-(2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)пиперидин-3-ола;8-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;(цис)-4-(2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)пиперидин-3-ола;N-((цис)-3-фторпиперидин-4-ил)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-амииа;8-((транс)-3-фторпиперидин-4-илокси)-2-(7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;2-(7-(циклопропилметокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-((транс)-3-фторпиперидин-4-илокси)хинолина;8-((транс)-3-фторпиперидин-4-илокси)-2-(7-((R)-тетрагидрофуран-3-илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;8-((транс)-3-фторпиперидин-4-илокси)-2-(7-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;2-(2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)этанамина;2-(7-этилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-((транс)-3-фторпиперидин-4-илокси)хинолина;8-((транс)-3-фтор-1-метилпиперидин-4-илокси)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;8-((транс)-1-этил-3-фторпиперидии-4-илокси)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо [1,2-а] пиридин-3-ил)хинолина;2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-(1-метилпиперидин-4-илокси)хинолина;8-(1-этилпиперидин-4-илокси)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-8-((1-метилпирролидин-3-ил)метокси)хинолина;2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо [1,2-а]пиридин-3-ил)-N-(4-метилпиперидин-4-ил)хинолин-8-амина;8-((транс)-3-фторпиперидин-4-илокси)-2-(7-(пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;8-(пиперидин-4-илокси)-2-(7-(пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;8-((цис)-4-фторпирролидин-3-илокси)-2-(7-(пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;2-(3-(8-(транс-3-фторпиперидин-4-илокси)хинолин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)этанола;6-фтор-8-((3R,4R)-3-фторпиперидин-4-илокси)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;8-((транс)-3-фторпиперидин-4-илокси)-2-(7-(пиримидин-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина;8-((транс)-3-фторпиперидин-4-илокси)-2-(7-(4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина; и5-фтор-8-((3R,4R)-3-фторпиперидин-4-илокси)-2-(7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хинолина.
25. Соединение формулы: гдеL1 представляет собой уходящий атом или уходящую группу;В представляет собой ORh, hetAr2 или (1-3С)алкил;R1, R2, R3 и R4 независимо являются Н, F, Cl или hetAr3;R1a представляет собой Н, F или Cl;R5, R6, R7 и R8 являются Н;Rh представляет собой (1-6Салкил)-(3-6Сциклоалкил), (1-6Салкил)-O-(1-6Салкил) или hetCyc4;hetCyc4 является 5 или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим в своем составе атом кислорода;hetAr2 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее в своем составе 1-2 атома азота; иhetAr3 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее в своем составе атом азота и необязательно имеющее второй гетероатом, выбираемый из N или О.
26. Соединение формулы: гдеА представляет собой -Z-(CH2)p-(hetCyc2a), -Z-(hetCyc2b), Z-R10 или Z-R11;Z представляет собой О или NH;p равен 0, 1, или 2;hetCyc2a представляет собой 5 или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее в своем составе 1-2 гетероатома, независимо выбираемые из N или О, необязательно замещенное одной или двумя группами R9;hetCyc2b представляет собой 7-12-членную мостиковую гетеробициклическую систему, имеющую в своем составе 1-2 гетероатома, независимо выбираемые из N или О;R10 представляет собой (1-6С)алкил, замещенный NR'R";R11 представляет собой (5-6С)циклоалкил, замещенный NR'R";R1, R2, R3 и R4 независимо являются Н, F, Cl или hetAr3;R1a представляет собой Н, F или Cl;R5, R6, R7 и R8 являются Н;каждую группу R9 независимо выбирают из галогена, (1-6С)алкила, OR3 и С(O)O(1-6Салкила);каждая группа R3 независимо является Н или (1-6С)алкилом;hetAr3 является 5-6-членным гетероарильным кольцом, имеющим в своем составе атом азота, и необязательно имеющее второй гетероатом, выбираемый из N или О; иR' и R" независимо являются Н или (1-6С)алкилом.
27. Соединение формулы: гдеВ представляет собой ORh, hetAr2 или (1-3С)алкил;R1, R2, R3 и R4 независимо являются Н, F, Cl или hetAr3;R1a представляет собой Н, F или Cl;R5, R6, R7 и R8 являются Н;Rh представляет собой (1-6Салкил)-(3-6Сциклоалкил), (1-6Салкил)-O-(1-6Салкил) или hetCyc4;hetCyc4 является 5 или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим в своем составе атом кислорода;hetAr2 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее в своем составе 1-2 атома азота; иhetAr3 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее в своем составе атом азота и необязательно имеющее второй гетероатом, выбираемый из N или О.