Полиморфные формы деферасирокса (icl670a)

Полиморфные формы деферасирокса (icl670a)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты, к способам получения данных кристаллических форм, к композициям, содержащим данные кристаллические формы, и к применению данных кристаллических форм в методах диагностики или терапевтическом лечении теплокровных животных, особенно людей.

Предпосылки создания изобретения

4-[3,5-Бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойная кислота, как лекарственное средство, представляет собой орально активный хелатор железа, используемый для лечения перенасыщения железом при анемиях, связанных с переливанием крови, в частности при большой талассемии, промежуточной талассемии и серповидно-клеточной анемии, для снижения связанной с уровнем железа заболеваемости и смертности. Также 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойная кислота может быть использована для лечения гемохроматоза. Получение 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойная кислота, в основном, известно из уровня техники. Однако также известно, что различные кристаллические формы одного и того же лекарственного средства могут иметь существенные различия в определенных фармацевтически важных свойствах. Кроме того, все еще существует необходимость в новых твердых формах 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты и в новых способах ее получения.

Краткое изложение изобретения

В соответствии с одним объектом изобретение относится к кристаллической форме А 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты. Предпочтительно кристаллическая форма А 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты имеет картину рентгеновской дифракции с пиком при угле преломления 2 тета (θ), составляющем 10,0°, 10,5°, 14,1°, 16,6°, 23,1°, 25,1°, 25,7°, 26,2°±0,2°, так как показано на фиг.1. Предпочтительно кристаллическая форма А 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты имеет спектр комбинационного рассеяния с характерными полосами при 3083, 1623, 1609, 1517, 1458, 1352, 991 см^-1±0,3 см^-1, так как показано на фиг.3.

В соответствии с еще одним объектом изобретение относится к композиции, содержащей 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойную кислоту в твердой форме, в которой, по меньшей мере, 80 мас.% твердой 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты представляет собой кристаллическую форму А, имеющую картину рентгеновской дифракции с пиком при угле преломления 2 θ, составляющем 10,0°, 10,5°, 14,1°, 16,6°, 23,1°, 25,1°, 25,7°, 26,2°±0,2°, так как показано на фиг.1. Представлены различные воплощения и варианты осуществления изобретения.

В соответствии с еще одним объектом изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму А 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Предпочтительно фармацевтической композицией является композиция для орального введения.

В соответствии с другим объектом изобретение относится к способу получения кристаллической формы А 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты, включающему:

(а) предоставление раствора 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты, например, в аморфной форме, в протонном или апротонном растворителе,

(б) охлаждение раствора с образованием кристаллической формы А 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты и

(в) выделение кристаллической формы А 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты. Представлены различные воплощения и варианты осуществления изобретения.

В соответствии с еще одним объектом изобретение относится к кристаллической форме В 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты. Предпочтительно кристаллическая форма А 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты имеет картину рентгеновской дифракции с пиком при угле преломления 2 тета (θ), составляющем 6,5°, 7,4°, 10,8°, 13,4°, 14,8°, 19,2°, 21,7°, 26,1°±0,2°, так как показано на фиг.4.

В соответствии с еще одним объектом изобретение относится к композиции, содержащей 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойную кислоту в твердой форме, в которой, по меньшей мере, 80 мас.% твердой 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты представляет собой кристаллическую форму В, имеющую картину рентгеновской дифракции с пиком при угле преломления 2 θ, составляющем 6,5°, 7,4°, 10,8°, 13,4°, 14,8°, 19,2°, 21,7°, 26,1°±0,2°, так как показано на фиг.4.

В соответствии с еще одним объектом изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму В 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Предпочтительно фармацевтической композицией является композиция для орального введения.

Один из объектов изобретения относится к способу получения кристаллической формы В 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты, включающему:

(а) нагревание аморфного вещества при температуре стеклования, например при приблизительно 95°С, например при 95°С или вплоть до температуры, равной 105°С,

(б) начало кристаллизации при дальнейшем нагревании при температуре, составляющей, например, 150°С, и вплоть до температуры, равной приблизительно 190°С, например 190°С,

(в) выделение кристаллической формы В 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты.

В еще одном воплощении изобретение относится к аморфной форме 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты и к композициям, содержащим аморфную форму 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты. Предпочтительно аморфная форма 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты обладает спектром комбинационного рассеяния с характерными полосами при 3079, 1624, 1608, 1519, 1496, 1472, 1460, 1362, 1316, 997, 991 см^-1±0,3 см^-1, так как показано на фиг.7. Предпочтительно аморфная форма 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты демонстрирует характерные полосы спектра комбинационного рассеяния при 1496, 1472, 1362, 1316 см^-1±0,3 см^-1.

Изобретение также относится к способу получения аморфной формы 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты, включающему следующие стадии:

(а) нагревание, например, кристаллической формы модификации А или модификации В, например, при температуре плавления, составляющей для кристаллической формы модификации А, 261°С,

(б) быстрое охлаждение до температуры приблизительно 20-25°С или ниже, с получением аморфной формы.

Также изобретение относится к альтернативному способу получения аморфной формы 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты, включающему следующие стадии:

(а) растворение кристаллической формы модификации А или модификации В 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты в растворителе, например в водном растворителе, например в воде, или в смеси 50% органического растворителя/50% водной среды, например 50% воды/50% метилбутилового эфира, или 50% воды/50% диэтилового эфира, или в смеси органических растворителей, например 50% 3-пентанона/50% метилбутилового эфира, 50% 1-октанола/50% толуола, или 50% диоксана/50% толуола, или 50% толуола/50% диизопропилового эфира, или 50% н-гексана/50% ацетонитрила,

(б) быстрое выпаривание растворителя, например, в потоке азота,

(в) выделение аморфного твердого вещества.

Полезным свойством аморфной формы является ее очень высокая растворимость, например, по сравнению с кристаллической формой А или В.

Другой объект изобретения относится к кристаллической форме S_A 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты. Предпочтительно кристаллическая форма S_A 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты имеет картину рентгеновской дифракции, как представленная на фиг.8.

В соответствии с одним из объектов изобретение относится к кристаллической форме С 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты. Предпочтительно кристаллическая форма С 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты имеет картину рентгеновской дифракции с пиком при угле преломления 2 тета (θ), составляющем 9,2°, 12,4°, 13,2°, 16,3°, 18,3°, 21,3°, 22,2°, 24,2°, 25,1°±0,2°, так как показано на фиг.9.

В соответствии с еще одним объектом изобретение относится к композиции, содержащей 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойную кислоту в твердой форме, в которой, по меньшей мере, 80 мас.% твердой 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты представляет собой кристаллическую форму С, имеющую картину рентгеновской дифракции с пиком при угле преломления 2 θ, составляющем 9,2°, 12,4°, 13,2°, 16,3°, 18,3°, 21,3°, 22,2°, 24,2°, 25,1°±0,2°, так как показано на фиг.9. Представлены различные воплощения и варианты осуществления изобретения.

В соответствии с еще одним объектом изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму С 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Предпочтительно фармацевтической композицией является композиция для орального введения.

В соответствии с другим объектом изобретение относится к способу получения кристаллической формы С 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты, включающему:

(а) растворение 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты в смеси ТГФ/вода/этанол, например, в соотношении (2:4:4),

(б) сушку раствора стадии (а), например, продувкой азотом при комнатной температуре,

(в) ресуспендирование сухого осадка стадии (б) в смеси (об./об.) растворителя 1, например, ацетонитрила, метанола или дихлорметана, и растворителя 2, например, н-гексана, толуола или циклогексана,

(г) перемешивание суспензии стадии (в) с использованием высокоскоростного вортекса, например, при температуре около 30°С, например при 30°С, например, около 2-х ч, например 2 ч,

(д) выпаривание раствора стадии (г), например, при комнатной температуре, например, в потоке азота,

(е) выделение модификации С.

В другом воплощении изобретение относится к кристаллической форме С 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты и к композициям, содержащим кристаллическую форму С 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты. Предпочтительно кристаллическая форма С 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты обладает спектром комбинационного рассеяния с характерными полосами при 3066 (w, ушир.), 2973 (w), 2940 (w), 1601 (st), 1530 (w), 1517 (m), 1467 (m), 1414 (w), 1341 (st), 1300 (w), 1264 (w), 1167 (w), 1042 (w), 986 (m), 837 (w), 781 (w), 659 (w), 413 (w) и 166 (w) см^-1±3 см^-1, так как показано на фиг.10. Предпочтительно кристаллическая форма С 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты демонстрирует полосы спектра комбинационного рассеяния при 1601 и 1341 см^-1±3 см^-1.

В соответствии с другим объектом изобретение относится к кристаллической форме D 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты. Предпочтительно кристаллическая форма D 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты имеет картину рентгеновской дифракции с пиком при угле преломления 2 тета (θ), составляющем 7,0°, 9,4°, 10,6°, 11,3°, 13,9°, 15,0°, 20,4°, 21,4°±0,2°, так как показано на фиг.11.

В соответствии с еще одним объектом изобретение относится к композиции, содержащей 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойную кислоту в твердой форме, в которой, по меньшей мере, 80 мас.% твердой 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты представляет собой кристаллическую форму D, имеющую картину рентгеновской дифракции с пиком при угле преломления 2 θ, составляющем 7,0°, 9,4°, 10,6°, 11,3°, 13,9°, 15,0°, 20,4°, 21,4°±0,2°, так как показано на фиг.11.

В соответствии с еще одним объектом изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму D 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Предпочтительно фармацевтической композицией является композиция для орального введения.

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы D 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты, включающему:

(а) суспендирование модификации А в растворителе, например, смеси диэтиламин/циклогексан (1/1, об./об.),

(б) перемешивание суспензии стадии (а), например, при 30°С, например, в течение 2-х ч,

(в) фильтрование смеси стадии (б), например, на 0,2 мм фильтре, например, с однородной целлюлозной мембраной,

(г) выпаривание раствора стадии (в), например, в потоке N₂,

(д) выделение кристаллов кристаллической формы D 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты.

Еще один объект изобретения относится к кристаллической форме D 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты и к композициям, содержащим кристаллическую форму D 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты. Предпочтительно форма D 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты имеет спектр комбинационного рассеяния с характерными полосами при 3071 (w, ушир.), 2973 (w, ушир.), 2940 (w, ушир.), 2887 (w, ушир.), 2852 (w, ушир.), 1604 (st), 1521 (m), 1483 (w, ушир.), 1462 (w, ушир.), 1385 (w, ушир.), 1346 (st), 1266 (w), 1158 (w), 1137 (w), 1034 (w), 984 (w), 660 (w), 414 (w) и 115 (w) см^-1, так как показано на фиг.12. Предпочтительно кристаллическая форма D 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты демонстрирует полосы спектра комбинационного рассеянии при 1521 и 1483 см^-1±3 см^-1.

Другой объект изобретения относится к кристаллической форме S_B 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты. Предпочтительно кристаллическая форма S_B 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты имеет картину рентгеновской дифракции, как представлена на фиг.13.

В соответствии с еще одним объектом изобретение относится к кристаллической форме S_B 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты. Предпочтительно кристаллическая форма S_B 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты демонстрирует картину рентгеновской дифракции с пиком при угле преломления 2 тета (θ), составляющем 9,4°, 10,0°, 11,3°, 12,8°, 15,0°, 16,1°, 22,1°, 24,3°±0,2°, так как показано на фиг.13.

В соответствии с еще одним объектом изобретение относится к композиции, содержащей 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойную кислоту в твердой форме, в которой, по меньшей мере, 80 мас.% твердой 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты представляет собой кристаллическую форму S_B, имеющую картину рентгеновской дифракции с пиком при угле преломления 2 θ, составляющем 9,4°, 10,0°, 11,3°, 12,8°, 15,0°, 16,1°, 22,1°, 24,3°±0,2°, так как показано на фиг.13.

В соответствии с еще одним объектом изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму S_B 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Предпочтительно фармацевтическая композиция представляет собой композицию для орального введения.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 демонстрирует диаграмму рентгеновской дифракции кристаллической формы А 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты.

Фиг.2 демонстрирует кривую ДСК кристаллической формы А 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты.

Фиг.3 демонстрирует спектр комбинационного рассеяния кристаллической формы А 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты.

Фиг.4 демонстрирует диаграмму рентгеновской дифракции кристаллической формы В 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты.

Фиг.5 демонстрирует кривую ДСК кристаллической формы В 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты.

Фиг.6 демонстрирует диаграмму рентгеновской дифракции аморфной 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты.

Фиг.7 демонстрирует спектр комбинационного рассеяния аморфной 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты.

Фиг.8 демонстрирует диаграмму рентгеновской дифракции сольватной формы S_A 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты.

Фиг.9 демонстрирует диаграмму рентгеновской дифракции кристаллической формы С 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты.

Фиг.10 демонстрирует спектр комбинационного рассеяния кристаллической формы С 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты.

Фиг.11 демонстрирует диаграмму рентгеновской дифракции кристаллической формы D 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты.

Фиг.12 демонстрирует спектр комбинационного рассеяния кристаллической формы D 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты.

Фиг.13 демонстрирует диаграмму рентгеновской дифракции сольватной формы S_B 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты.

Подробное описание изобретения

Все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют общепринятые значения, понятные специалисту в области, к которой относится данное изобретение, если не указано иное. Хотя любые способы и материалы, аналогичные или подобные описываемым в настоящей заявке, могут быть использованы при осуществлении настоящего изобретения, но предпочтительными способами и материалами являются описанные в настоящей заявке.

В рамках настоящего изобретения определяются следующие термины.

Кристаллическое соединение, обозначенное в настоящем описании как «кристаллическая форма А» и упоминаемое далее, как кристаллическая форма А 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты, является новым кристаллическим полиморфом 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты, отличным от известных полиморфов. Данный полиморф охарактеризован рентгеновской дифракцией на порошке и ДСК, и раскрыт далее.

Кристаллическое соединение, обозначенное в настоящем описании как «кристаллическая форма В» и упоминаемое далее, как кристаллическая форма В 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты, является новым кристаллическим полиморфом 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты, отличным от известных полиморфов. Данный полиморф охарактеризован рентгеновской дифракцией на порошке и ДСК, и раскрыт далее.

Также 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойная кислота может существовать в аморфной форме.

В рамках настоящего изобретения определяются следующие термины.

Кристаллическое соединение, обозначенное в настоящем описании как «кристаллическая форма С» и упоминаемое далее, как кристаллическая форма С 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты, является новым кристаллическим полиморфом 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты, отличным от известных полиморфов.

Данный полиморф охарактеризован рентгеновской дифракцией на порошке, и раскрыт далее.

Кристаллическое соединение, обозначенное в настоящем описании как «кристаллическая форма D» и упоминаемое далее, как кристаллическая форма D 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты, является новым кристаллическим полиморфом 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты, отличным от известных полиморфов. Данный полиморф охарактеризован рентгеновской дифракцией на порошке, и раскрыт далее.

Кристаллическое соединение, обозначенное в настоящем описании как «кристаллическая форма S_B» и упоминаемое далее, как кристаллическая форма S_B 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты, является новым кристаллическим полиморфом 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты, отличным от известных полиморфов. Данный полиморф охарактеризован рентгеновской дифракцией на порошке, и раскрыт далее.

«Фармацевтически приемлемый» означает пригодный для получения фармацевтической композиции, которая обычно не является токсичной и биологически нежелательной, и подразумевает возможность применения в ветеринарии и/или фармацевтических нуждах человека.

Термин «композиция» включает, но не ограничивается только этим, порошок, раствор, суспензию, гель, мазь, эмульсию и/или их смеси. Термин «композиция» включает продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенном количестве, так же как и любой продукт, полученный непосредственно или косвенно, из комбинации определенных ингредиентов в определенных количествах. «Композиция» может содержать одно соединение или смесь соединений. «Соединение» представляет собой химическое вещество, включающее молекулы подобной химической структуры.

Термин «фармацевтическая композиция» следует понимать, как продукт, содержащий действущее(-ие) вещество(-а), фармацевтически приемлемые эксципиенты, составляющие носитель, также как и любой продукт, полученный, непосредственно или косвенно, из комбинации, комплекса или агрегата любых двух или более ингредиентов, или при диссоциации одного или более ингредиентов, или посредством иных типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Таким образом, фармацевтические композиции настоящего изобретения охватывают любые композиции, полученные смешением действующего вещества, дополнительного(-х) действующего(-х) вещества(-в) и фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Термин «эксципиент» означает компонент фармацевтического продукта, не являющийся активным ингредиентом, такой как наполнитель, разбавитель и носитель. Эксципиенты, пригодные для получения фармацевтической композиции, предпочтительно являются безопасными, нетоксичными и ни биологически, ни другим образом нежелательными, и приемлемы для ветеринарного применения, также как и для фармацевтических нужд человека. «Фармацевтически приемлемый эксципиент», так как используется в описании и формуле изобретения, включает как один, так и более чем один эксципиент.

«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении для лечения или предотвращения заболевания достаточно для оказания эффекта на такое лечение или предотвращение заболевания. «Терапевтически эффективное количество» будет меняться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, возраста, массы и т.п., пациента, подвергающегося лечению.

В отношении химических реакций термины «обработка», «контактирование» и «взаимодействие» используются взаимозаменяемо в данном описании и относятся к добавлению или смешению двух или более реагентов в подходящих условиях, с получением указанного и/или требуемого продукта. Следует понимать, что реакция, в результате которой образуется указанный и/или требуемый продукт, может необязательно являться результатом комбинации двух реагентов, которые добавляют изначально, т.е. может существовать одно или более промежуточное соединение, образующееся в смеси, через которое в итоге получают указанный и/или требуемый продукт.

Термин «в основном свободный от», в отношении композиции, как используется в настоящем описании, означает, что форма вещества, от которого композиция свободна, не может быть определена способами, известными специалисту в данной области техники.

Термин «по существу чистый» в контексте настоящего изобретения следует в частности понимать, как, по меньшей мере, 90 мас.%, предпочтительно, по меньшей мере, 95 мас.% кристаллов кислотно-аддитивной соли формулы (I) находится в кристаллической форме настоящего изобретения.

В контексте данного описания следует понимать, что, для фразы «кристаллическая форма А, В, С или D 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты имеет картину рентгеновской дифракции по существу такую, как представлена на фиг.1, 4, 9 или 11, соответственно», термин «по существу» означает, что на диаграмме, представленной на фиг.1, 4, 9 или 11, соответственно, присутствуют, по меньшей мере, основные линии, т.е. линии, имеющие относительную интенсивность более чем 20%, особенно - более чем 30%, по сравнению с наиболее интенсивной линией на диаграмме.

В контексте данного описания следует понимать, что, для фразы «кристаллическая форма S_A или S_B 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты имеет картину рентгеновской дифракции по существу такую, как представлена на фиг.8 или 13, соответственно», термин «по существу» означает, что на диаграмме, представленной на фиг.8 или 13, соответственно, присутствуют, по меньшей мере, основные линии, т.е. линии, имеющие относительную интенсивность более чем 20%, особенно - более чем 30%, по сравнению с наиболее интенсивной линией на диаграмме.

4-[3,5-Бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойная кислота имеет следующую химическую структуру:

4-[3,5-Бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойная кислота описана в примере 5 выданного патента ЕР 09114118, способ ее получения также описан в ЕР 09114118.

Изобретение относится к кристаллической форме А 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты, к кристаллической форме В 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты, к кристаллической форме С 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты, к кристаллической форме D 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты, к сольватной форме S_A 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты, сольватной форме S_B 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты и к аморфной форме 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты.

Различные твердые формы одного и того же лекарственного средства могут иметь различные свойства, включая характеристики, имеющие функциональные значения в зависимости от их применения в качестве лекарственного средства, и могут существенно различаться по фармацевтически важным параметрам, таким как скорость растворения и биодоступность. Подобным образом различные полиморфы могут обладать различными технологическими параметрами, такими как гидроскопичность, текучесть и т.п., которые могут влиять на их пригодность в качестве активных фармацевтических компонентов для промышленного производства.

Картины рентгеновской дифракции на порошке регистрируют Scintag X1, с источником излучения CuK-альфа, например, с использованием длины волны 0,15406 нм. Картина рентгеновской дифракции, представленная на фиг.1, обобщена в Таблице 1.

Таблица 1
Пики рентгеновской дифракции на порошке формы А кристаллической модификации 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты
° град 2 θ	d-шаг/Ǻ	Относительная интенсивность
10,0	8,20	средняя
10,5	8,45	средняя
14,1	6,32	средняя
16,6	5,39	сильная
23,1	3,93	средняя
25,1	3,63	средняя
25,7	3,55	средняя
26,2	3,49	низкая

Следует иметь ввиду, что незначительные изменения, наблюдаемые для значений углов 2 θ или d-шага, основаны на специфике используемого дифрактометра, исследователя и методики приготовления образца. Наибольшее колебание наблюдается для относительной интенсивности пиков.

Идентификация требуемой кристаллической формы соединения будет основываться в первую очередь на наблюдаемых углах 2 θ, с наименьшей важностью описания при помощи относительной интенсивности пиков. Некоторый предел ошибки допускается для каждого значения угла 2 θ, представленного в настоящей таблице. Заданный предел ошибки, в предпочтительном варианте, для кристаллической формы А 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты составляет приблизительно ±0,2° для каждого значения пика.

Кристаллическая форма А 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты также может быть охарактеризована дифференциальной сканирующей калометрией (ДСК). Кристаллическая форма А имеет характеристическую картину дифференциальной сканирующей калометрии (ДСК), как представлена на фиг.2. ДСК-анализ осуществляют с использованием Perkin Elmer DSC7 при скорости нагревания 10 К/мин. Кристаллическая форма А 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты имеет характеристический пик при приблизительно 261°С, например при 261°С. Некоторый предел ошибки существует для каждого представленного в настоящей таблице характеристического пика. Установленный предел ошибки составляет приблизительно +/-2 К, но может быть и больше, например меньше, в случае наличия примесей.

Одно или несколько физических свойств и/или спектроскопических свойств могут служить основой для характеристики кристалла полиморфных форм 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты.

Изобретение также относится к композиции, содержащей 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойную кислоту в твердой форме, в которой, по меньшей мере, 80% от общей массы твердой 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты представляет собой кристаллическую форму А. Предпочтительной формой данной композиции является измельченная твердая 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойная кислота, пригодная для использования в качестве активного ингредиента при получении фармацевтических продуктов. Оставшаяся в композиции часть твердой 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты, т.е. 20% или менее от общей массы 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты, может представлять собой, например, другие кристаллические формы 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты. В частном воплощении изобретения композиция содержит, по меньшей мере, 90% кристаллической формы А 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты по отношению к общей массе твердой 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты в композиции. В другом частном воплощении изобретения композиция содержит, по меньшей мере, 95% кристаллической формы А формы 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты по отношению к общей массе твердой 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты в композиции.

Также предложен способ получения кристаллической формы А 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты. Данный способ включает:

(а) предоставление раствора 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты в протонном или апротонном растворителе, например, с использованием аморфной формы 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты,

(б) охлаждение раствора, с получением кристаллической формы А 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты, и

(в) выделение кристаллической формы А 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты.

Неограничивающими примерами протонных или апротонных растворителей являются следующие: ТГФ (тетрагидрофуран)/этанол, толуол/ТГФ, метанол/ТГФ, муравьиная кислота/этанол, вода, HXF.

В одном из воплощений изобретения 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойную кислоту растворяют в смеси ТГФ/этанол и нагревают до соответствующей температуры, с получением кристаллической формы А 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты. Данный способ имеет высокую производительность, а полученный кристаллический продукт хорошо отфильтровывается.

Указанные выше условия селективного получения индивидуальных кристаллических форм не являются безусловными. В основном, например, возможно изменение параметров, таких как массовое соотношение соединения формулы (I) и растворителя или антирастворителя.

Картины рентгеновской дифракции на порошке регистрируют Scintag X1, с источником излучения CuK-альфа. Картина рентгеновской дифракции, представленная на фиг.4, обобщена в Таблице 2.

Таблица 2
Пики рентгеновской дифракции на порошке формы В кристаллической модификации 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты
° град 2 θ	d-шаг/Ǻ	Относительная интенсивность
6,5	13,67	средняя
7,4	11,93	средняя
10,8	8,16	сильная
13,4	6,60	средняя
14,8	5,97	средняя
19,2	4,61	низкая
21,7	4,08	средняя
26,1	3,41	низкая

Следует иметь ввиду, что незначительные изменения, наблюдаемые для значений углов 2 θ или d-шага, основаны на специфике используемого дифрактометра, исследователя и методики приготовления образца. Наибольшее колебание наблюдается для относительной интенсивности пиков. Идентификация требуемой кристаллической формы соединения будет основываться в первую очередь на наблюдаемых углах 2 θ, с наименьшей важностью описания при помощи относительной интенсивности пиков.

Некоторый предел ошибки допускается для каждого значения угла 2 θ, представленного в настоящей таблице. Заданный предел ошибки, в предпочтительном варианте, для кристаллической формы В 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты составляет приблизительно ±0,2° для каждого значения пика.

Кристаллическая форма В 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты также может быть охарактеризована дифференциальной сканирующей калометрией (ДСК). Кристаллическая форма В имеет характеристическую картину дифференциальной сканирующей калометрии (ДСК), как представлена на фиг.4. ДСК-анализ осуществляют с использованием Perkin Elmer DSC7. Кристаллическая форма В 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты имеет характеристический пик при 266°С. Некоторый предел ошибки существует для каждого представленного в настоящей таблице характеристического пика. Установленный предел ошибки составляет приблизительно +/-2 К, но может быть и больше, например меньше, в случае наличия примесей.

Одно или несколько физических свойств и/или спектроскопических свойств могут служить основой для характеристики кристалла полиморфных форм 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты.

Изобретение также относится к композиции, содержащей 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойную кислоту в твердой форме, в которой, по меньшей мере, 80% от общей массы твердой 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты представляет собой кристаллическую форму В. Предпочтительной формой данной композиции является измельченная твердая 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойная кислота, пригодная для использования в качестве активного ингредиента при получении фармацевтических продуктов. Оставшаяся в композиции часть твердой 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты, т.е. 20% или менее от общей массы 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты, может представлять собой, например, другие кристаллические формы 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты. В частном воплощении изобретения композиция содержит, по меньшей мере, 90% кристаллической формы В 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты по отношению к общей массе твердой 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты в композиции. В другом частном воплощении изобретения композиция содержит, по меньшей мере, 95% кристаллической формы В формы 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты по отношению к общей массе твердой 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты в композиции.

Способ получения кристаллической формы В 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты включает следующие стадии:

(а) нагревание кристаллической формы А 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты до ее температуры плавления, составляющей около 261°С,

(б) охлаждение расплава 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты стадии (а) до приблизительно комнатной температуры, с получением аморфной формы,

(в) перекристаллизацию аморфной формы 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты в кристаллическую форму В при нагревании до температуры выше 95°С, предпочтительно выше 190°С,

(г) выделение кристаллической формы В 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты посредством охлаждения до комнатной температуры.

Данный способ имеет высокую производительность, а полученн