Терапевтические агенты

Терапевтические агенты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Уровень техники

Шизофрения является истощающим психиатрическим расстройством, характеризующимся сочетанием негативных (аффект притупления, аутизм, ангедония) и позитивных (паранойя, галлюцинации, бред) симптомов так же, как и скрытых когнитивных расстройств. В то время как этиология шизофрении в настоящее время неизвестна, заболевание, по-видимому, вызывается комплексом взаимодействия биологических, генетических факторов и фактора окружающей среды. Атипичные антипсихотические средства образуют передовую линию в терапии шизофрении и позже биполярных расстройств. Однако вплоть до 30% пациентов с шизофренией не лечатся в достаточной степени доступной в настоящее время лекарственной терапией. Тогда как в настоящее время доступен ряд атипичных антипсихотических агентов, эти агенты подвергают быстрой отмене из-за неудовлетворенности эффективностью или безопасностью/переносимостью либо пациента, либо терапевта, либо того и другого. Атипичные антипсихотические препараты обладают фармакологией, которая, как полагают, лежит в основе их способности достигать эффективность воздействия на позитивные симптомы через антагонизм к допаминовому D2 и серотониновому 5-HT_2A рецепторам. Эти действия порождают некоторую эффективность воздействия на негативные симптомы, но также способствуют вредным побочным эффектам. Эти вредные побочные эффекты включают увеличение веса/метаболические воздействия (предположительно связанных с антагонизмом к 5-HT_2C рецепторам и антагонизмом к гистаминовым H1 рецепторам), экстрапирамидальные эффекты и секрецию пролактина (предположительно связанных с антагонизмом к допаминовым D2 рецепторам), седативный эффект (предположительно связанных с антагонизмом к α1 адренергическим рецепторам и антагонизмом к гистаминовым H1 рецепторам) и когнитивное расстройство (предположительно связанных с антагонизмом к мускариновым М1 рецепторам). Таким образом, в уровне техники существует потребность в атипичных антипсихотических агентах с лучшей эффективностью воздействия на позитивные симптомы, негативные симптомы и/или с меньшими вредными побочными эффектами.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к терапевтическим агентам, которые являются атипичными антипсихотическими и которые используют в терапии неврологических и психиатрических расстройств, связанных с дисфункцией допаминергической D2 и серотонинергической 5-HT_2A нейротрансмиссиями.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

где

R¹ представляет собой С_1-6алкил, который является незамещенным или является замещенным 1-6 атомами фтора, где R¹ и гидроксильная группа в кольце присоединены к одному атому углерода;

или к его фармацевтически приемлемой соли.

В этом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения, где R¹ представляет собой С_1-3алкил, который является незамещенным или является замещенным 1-6 атомами фтора.

Кроме того, в этом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения, где R¹ выбирают из группы, состоящей из

(1) метила,

(2) этила,

(3) н-пропила,

(4) изопропила,

(5) трифторметила и

(6) трифторэтила.

Кроме того, в этом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения, где R¹ представляет собой метил. К тому же в этом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения, где R¹ представляет собой этил. Также в этом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения, где R¹ представляет собой трифторметил.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы Ia:

где R¹ является определенным в описании изобретения;

или их фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы Ia':

где R¹ является определенным в описании изобретения;

или их фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы Ib:

где R¹ является определенным в описании изобретения;

или их фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы Ib':

где R¹ является определенным в описании изобретения;

или их фармацевтически приемлемую соль.

Варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение, которое выбирают из группы, состоящей из соединений, описанных в приведенных примерах, и их фармацевтически допустимых солей, и их индивидуальных энантиомеров и диастереомеров.

Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или более хиральных центров и могут таким образом находиться в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. В зависимости от природы различных заместителей в молекуле могут присутствовать дополнительные асимметрические центры. Каждый такой асимметрический центр будет независимо давать два оптических изомера и подразумевается, что все возможные оптические изомеры и диастереомеры в смесях и в качестве чистых и частично очищенных соединений включены в область этого изобретения. Настоящее изобретение предназначено для того, чтобы включать все такие изомерные формы этих соединений.

Независимые синтезы этих диастереомеров или их хроматографические разделения могут быть успешно выполнены так, как известно из уровня техники, посредством подходящей модификации раскрываемой здесь методологии. Их абсолютная стереохимия может быть определена посредством рентгеноструктурного анализа кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, которые получают, если необходимо, с реагентом, содержащим асимметрический центр с известной абсолютной конфигурацией. Если требуется, рацемические смеси реагентов могут быть разделены с тем, чтобы выделить индивидуальные энантиомеры. Разделение может проводиться посредством хорошо известных из уровня техники способов, таких как присоединение рацемических смесей соединений к энантиомерно чистому соединению для получения диастереомерной смеси, за которым следует разделение индивидуальных диастереомеров стандартными способами, такими как дробная кристаллизация или хроматография. Реакция присоединения часто представляет собой образование солей с использованием энантиомерно чистых кислоты или основания. Диастереомерные производные затем могут быть превращены в чистые энантиомеры посредством отщепления добавленного хирального остатка. Рацемическая смесь соединений также может быть напрямую разделена посредством хроматографических способов с использованием хиральных неподвижных фаз, такие способы хорошо известны из уровня техники. В другом варианте любой энантиомер соединения может быть получен стереоселективным синтезом с использованием оптически чистых исходных веществ или реагентов известной конфигурации посредством хорошо известных из уровня техники способов.

Как понятно специалисту, термины «галоген» или «галогены» включают фтор, хлор, бром или йод. Таким же образом С_1-6, как в С_1-6алкиле, задан для обозначения группы, имеющей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в линейном или разветвленном расположении, так, что С_1-6алкил в частности включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, пентил и гексил. Группа, которая обозначена как независимо замещенная заместителями, может быть независимо замещена множеством таких заместителей.

Выражение «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, приготовленным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, кальция, натрия, цинка и им подобные. Частные варианты осуществления включают соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли в твердом состоянии могут существовать в более чем одной кристаллической структуре и также могут быть в форме гидратов. Соли, полученные из фармацевтически допустимых органических нетоксичных оснований, включают первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая замещенные амины, которые встречаются в природе, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и им подобные. Когда соединение по настоящему изобретению представляет собой основание, соли могут быть приготовлены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфокислоту, бензойную, камфорсульфокислоту, лимонную, этансульфокислоту, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изэтиновую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфокислоту, муциновую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфокислоту и им подобные. Варианты осуществления включают лимонную, бромистоводородную, хлористоводородную, малеиновую, фосфорную, серную, фумаровую и винную кислоты. Должно быть понятно, что ссылки на соединения по настоящему изобретению предназначены для того, чтобы также включать фармацевтически приемлемые соли. Изобретение подтверждает использование описанных соединений в описании изобретения и в примерах.

Заявленные соединения используют в способе лечения неврологического или психиатрического заболевания, связанного с дисфункцией допаминергической D2 и серотонинергической 5-HT2A нейротрансмиссии у такого пациента, как млекопитающее, при необходимости такого ингибирования, включающем введение эффективного количества соединения. В дополнение к приматам, в частности людям, ряд других млекопитающих могут быть подвергнуты лечению согласно способу по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу изготовления лекарственного средства для лечения неврологического или психиатрического расстройства, связанного с дисфункцией допаминергической D2 и серотонинергической 5-HT_2A нейротрансмиссии у людей и животных, включая сочетание соединения по настоящему изобретению с фармацевтическим носителем или разбавителем.

Объектом лечения в настоящем изобретении является млекопитающее, в частности человек, мужчина или женщина, которому требуется лечение. Выражение «терапевтически эффективное количество» означает количество заявленного соединения, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, который определяется исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом. Общепризнано, что специалист в данной области может воздействовать на неврологические и психиатрические расстройства эффективным количеством соединения по настоящему изобретению посредством лечения пациента, пораженного этими расстройствами, или посредством превентивного лечения пациента, пораженного такими расстройствами. Термин «лечение» относят ко всем способам, где может быть замедление, прерывание, торможение, контроль или остановка прогрессирования неврологических или психиатрических расстройств, описанных здесь, но необязательно отмечается полное исчезновение симптомов всех заболеваний также, как и превентивную терапию для замедления прогрессирования или уменьшения опасности указанных заболеваний, особенно в случае пациента, который является предрасположенным к такому заболеванию или расстройству.

Выражение «композиция» предназначают для того, чтобы охватить продукт, включающий определенные компоненты в определенных количествах также, как и любой продукт, который напрямую или не напрямую получают в результате объединения определенных компонентов в определенных количествах. Такой термин в отношении фармацевтических композиций предназначен для того, чтобы охватить продукт, включающий активный(е) компонент(ы) и инертный(е) компонент(ы), который включает также носитель, как и любой продукт, который напрямую или не напрямую происходит из объединения, комплексообразования или агрегации любых двух или более компонентов, или из диссоциации одного или более компонентов, или из реакций других типов или взаимодействий одного или более компонентов. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают любую композицию, полученную смешиванием соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя. Термин «фармацевтически приемлемый» обозначает то, что носитель, разбавитель или наполнитель должен быть совместим с другими компонентами состава и не является вредным для реципиента. Нужно понимать, что термин «введение» соединения обозначает предоставление соединения согласно изобретению или пролекарственной формы соединения согласно изобретению лицу, нуждающемуся в лечении.

Полезность соединений в соответствии с настоящим изобретением в качестве атипичных антипсихотических средств может быть показана посредством хорошо известной из уровня техники методологии. В частности, соединения последующих примеров имели активность в контрольных пробах, проявляя антагонизм с высокой аффинностью для допаминового D2, серотонинового 5-HT2A, α2C адренергического рецепторов, частичный агонизм к 5-HT1A рецепторам и слабую аффинность к 5-HT2C, гистаминовому Н1 и М1 рецепторам.

В отношении других имидных соединений, таких как те, которые раскрыты в патенте США № 5532372 (выдан 2 июля 1996 г.) и японской патентной заявке JP 8-333368 (опубликована 17 декабря 1996 г.), настоящие соединения показывают неожиданные свойства, такие как увеличенная метаболическая стабильность, биодоступность при пероральном введении препарата, безопасность и/или селективность в отношении соответствующих рецепторов. В общем, настоящие соединения обладают антагонизмом с относительно высокой аффинностью для допаминового D2, серотонинового 5-HT2A, α2C адренергического рецепторов, частичным агонизмом к 5-HT1A рецепторам и слабой аффинностью к 5-HT2C, гистаминовому Н1 и М1 рецепторам. На основании этого рецепторного профиля ожидается, что настоящие соединения имеют воздействие на позитивные и негативные симптомы шизофрении. Также ожидается, что настоящие соединения являются относительно хорошо переносимыми. Также ожидается, что настоящие соединения имеют пониженную способность вызывать увеличение веса и в лечении родственных метаболических расстройств по отношению к продающимся на сегодняшний день атипичным антипсихотикам.

Соединения по настоящему изобретению имеют полезность в лечении множества неврологических и психиатрических расстройств, включая одно или более из следующих патологических состояний или заболеваний: шизофрения или психоз, включающий шизофрению (параноидальную, дезорганизованную, кататоническую или недифференцированную), шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, индуцированное психотическое расстройство, психотическое расстройство вследствие общего заболевания или связанные с употреблением психоактивных веществ или препаратов (фенциклидина, кетамина и других диссоциативных анестетиков, амфетамина и других психостимуляторов и кокаина), психоз-психотическое расстройство, психоз, связанный с аффективными расстройствами, кратковременный реактивный психоз, шизоаффективный психоз, расстройства «шизофренического спектра», такие как шизоидное или шизотипическое расстройство личности, или расстройство, связанное с психозом (такие как большая депрессия, маниакально-депрессивное (биполярное) заболевание, болезнь Альцгеймера и посттравматическое стрессовое расстройство), включая как позитивные, так и негативные симптомы шизофрении и других психозов; когнитивное расстройство, включая деменцию (связанную с болезнью Альцгеймера, ишемией, мультиинфарктной деменцией, травмой, сосудистыми проблемами или ударом, вирусом иммунодефицита человека, болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона, болезнью Пика, болезнью Крейцфельдта-Якоба, перинатальной гипоксией, другими общими заболеваниями или злоупотреблением психоактивными веществами); делирий, амнестические расстройства или когнитивное снижение, связанное с возрастом; тревожные расстройства, включающие острое стрессовое расстройство, агорафобию, синдром общей тревожности, обсессивно-компульсивное расстройство, паническую атаку, паническое расстройство, посттравматический стресс, тревожное расстройство, вызванное разлукой, социофобию, специфическую фобию, тревожное расстройство, вызванное употреблением психоактивных веществ и тревожность вследствие общей болезни; расстройства, связанные с лекарствами, и поведения человека, подвергающегося пагубным привычкам (включая делирий, вызванный приемом психоактивных веществ, персистирующую деменцию, персистирующее амнестическое расстройство, психотическое расстройство или тревожное расстройство; толерантность, зависимость или отказ от психоактивных веществ, включая алкоголь, амфетамины, марихуану, кокаин, галлюциногены, ингалянты, никотин, опиоиды, фенциклидин, седативные средства, снотворные средства или анксиолитики); ожирение, нейрогенная булимия и маниакальные расстройства пищевого поведения; биполярные расстройства, расстройства настроения, включая депрессивные расстройства; депрессия, включая униполярную депрессию, сезонную депрессию и послеродовую депрессию, предменструальный синдром (PMS) и предменструальное дисфорическое расстройство (PDD), расстройства настроения вследствие общей болезни и расстройства настроения, вызванные приемом психоактивных веществ; расстройства обучения, общее расстройство психологического развития, включая аутистическое расстройство, расстройства внимания, включая синдром дифицита внимания с гиперактивностью (ADHD) и расстройство поведения; расстройства, связанные с рецептором N-метил-D-аспартата, такие как аутизм, депрессия, мягкая забывчивость, расстройства обучения у детей и закрытые травмы черепа; нарушения движений, включая акинез и акинетико-ригидный синдром (включая болезнь Паркинсона, паркинсонизм, вызванный наркотическими средствами, постэнцефалитический паркинсонизм, прогрессирующий супрануклеарный паралич, множественную системную атрофию, кортикобазальную дегенерацию, комплекс паркинсонизма с боковым амиотрофическим склерозом и деменцией и кальцификацию базальных ядер головного мозга), паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами (такой как паркинсонизм, индуцированный нейролептическими средствами, злокачественный нейролептический синдром, острая дистония, вызванная приемом нейролептических средств, острая акатизия, вызванная приемом нейролептических средств, поздняя дискинезия, вызванная приемом нейролептических средств, и постуральный тремор, вызванный приемом лекарственных средств), синдром Жилля де ла Туретта, эпилепсия, мышечные спазмы и расстройства, связанные с мышечной статичностью или слабостью, включая треморы; дискинезия [включая тремор (такой как тремор в покое, постуральный тремор и интенционный тремор), хорея (такая как хорея Сиденгама, болезнь Хантингтона, наследственная доброкачественная хорея, нейроакантоцитоз, симптоматическая хорея, хорея, вызванная приемом психоактивных средств, и гемибаллизм), миоклонус (включая генерализованный миоклонус и фокальный миоклонус), тики (включая простые тики, сложные тики и симптоматические тики) и дистония (включая генерализованную дистонию, такую как идиопатическая дистония, дистония, вызванная приемом препаратов, симптоматическая дистония, и пароксизмальная дистония, и фокальная дистония, такая как блефароспазм, оромандибулярная дистония, спастическая дистония, спастическая кривошея, аксиальная дистония, дистонический графоспазм и гемиплегическая дистония)]; недержание мочи; нейрональное повреждение, включая поражение зрения, ретинопатию или дистрофию желтого пятна, тиннитус, нарушение и потерю слуха и отек мозга; рвота; и нарушения сна, включая бессонницу и нарколепсию.

Среди перечисленных выше нарушений, особенно важным является лечение шизофрении, биполярных расстройств, депрессии, включая униполярную депрессию, сезонную депрессию и послеродовую депрессию, предменструального синдрома (PMS) и предменструального дисфорического нарушения (PDD), расстройств обучения, общих расстройств психологического развития, включая аутистическое расстройство, расстройств внимания, включая синдром дефицита внимания с гиперактивностью, аутизма, тикозных расстройств, включающих синдром Туретта, тревожных расстройств, включающих фобию и посттравматическое стрессовое расстройство, когнитивных расстройств, связанных с деменцией, СПИД-деменций, болезней Альцгеймера, Паркинсона, Хангтинтона, спастичности, миоклонуса, мышечного спазма, тиннитуса и нарушения и потери слуха.

В частном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения когнитивных заболеваний, включающий введение нуждающемуся пациенту эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Частные когнитивные расстройства представляют собой деменцию, делирий, амнестические расстройства и когнитивное снижение, связанное с возрастом. В настоящее время переработанное четвертое издание Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, Американская психиатрическая ассоциация, Вашингтонский центр документации) предлагает диагностический инструмент, который охватывает когнитивные расстройства, включая деменцию, делирий, амнестические расстройства и когнитивное снижение, связанное с возрастом. Как используют здесь, выражение «когнитивные расстройства» охватывает лечение этих психических расстройств, как описывают в DSM-IV-TR. Специалист в данной области признает, что существуют альтернативные номенклатуры, классификации болезней и классификационные системы для психических расстройств и что эти системы развиваются вместе с прогрессом в области науки и медицины. Таким образом, выражение «когнитивное расстройство» предназначено для того, чтобы включать подобные заболевания, которые описаны в других диагностических источниках.

В другом частном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения тревожных расстройств, включающий введение нуждающемуся пациенту эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Частные тревожные расстройства представляют собой генерализованное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и паническую атаку. В настоящее время переработанное четвертое издание Диагностико-статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-IV-TR) (2000, Американская психиатрическая ассоциация, Вашингтонский центр документации) предлагает диагностический инструмент, который охватывает тревожные расстройства, представляющие собой генерализованное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и паническую атаку. Как используют здесь, выражение «тревожные расстройства» охватывает лечение этих психических расстройств, как описано в DSM-IV-TR. Специалист в данной области признает, что существуют альтернативные номенклатуры, классификации болезней и классификационные системы для психических расстройств и что эти системы развиваются вместе с прогрессом в области науки и медицины. Таким образом, выражение «тревожное расстройство» предназначено для того, чтобы включать подобные заболевания, которые описаны в других диагностических источниках.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения шизофрении или психоза, включающий введение нуждающемуся пациенту эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Конкретные шизофрении или психозы представляют собой параноидную, дезорганизованную, кататоническую или недиференцированную шизофрению и психотическое расстройство, связанное с приемом психоактивных веществ. В настоящее время переработанное четвертое издание Диагностико-статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-IV-TR) (2000, Американская психиатрическая ассоциация, Вашингтонский центр документации) предлагает диагностический инструмент, который охватывает параноидную, дезорганизованную, кататоническую или недифференцированную шизофрению и психотическое расстройство, связанное с приемом психоактивных веществ. Как используют здесь, выражение «шизофрения или психоз» охватывает лечение этих психических расстройств, как описывают в DSM-IV-TR. Специалист в данной области признает, что существуют альтернативные номенклатуры, классификации болезней и классификационные системы для психических расстройств, и что эти системы развиваются вместе с прогрессом в области науки и медицины. Таким образом, выражение «шизофрения или психоз» предназначено для того, чтобы включать подобные заболевания, которые описаны в других диагностических источниках.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения расстройств, вызванных приемом психоактивных веществ, и поведений человека, подверженного пагубным привычкам, включающий введение нуждающемуся пациенту эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Конкретные расстройства, вызванные приемом психоактивных веществ, и поведения человека, подверженного пагубным привычкам, представляют собой персистирующую деменцию, персистирующее амнестическое расстройство, психотическое расстройство или тревожное расстройство, вызванное злоупотреблением психоактивными веществами; и толерантность к психоактивным веществам, зависимость или отказ от психоактивных веществ, которыми злоупотребляют. В настоящее время переработанное четвертое издание Диагностико-статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-IV-TR) (2000, Американская психиатрическая ассоциация, Вашингтонский центр документации) предлагает диагностический инструмент, который охватывает персистирующую деменцию, персистирующее амнестическое расстройство, психотическое расстройство или тревожное расстройство, вызванное злоупотреблением психоактивными веществами; и толерантность к психоактивным веществам, зависимость или отказ от психоактивных веществ, которыми злоупотребляют. Как используют здесь, выражение «расстройства, вызванные приемом психоактивных веществ, и поведения человека, подверженного пагубным привычкам» охватывает лечение этих психических расстройств, как описано в DSM-IV-TR. Специалист в данной области признает, что существуют альтернативные номенклатуры, классификации болезней и классификационные системы для психических расстройств и что эти системы развиваются вместе с прогрессом в области науки и медицины. Таким образом, выражение «расстройства, вызванные приемом психоактивных веществ, и поведения человека, подверженного пагубным привычкам» предназначено для того, чтобы включать подобные расстройства, которые описаны в других диагностических источниках.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения боли, включающий введение нуждающемуся пациенту эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Конкретные варианты осуществления представляют собой лечение боли в костях и суставах (остеоартрит), повторяющейся боли при движении, зубной боли, боли, связанной с раковым заболеванием, миофасциальной боли (мышечной травмы, фибрамиалгии), интраоперационной боли (при общей хирургии, гинекологической), хронической боли и невропатической боли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения ожирения или расстройств пищевого поведения, связанных с чрезмерным потреблением пищи и связанными с этим осложнениями, включающий введение нуждающемуся пациенту эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В настоящее время ожирение включено в десятое издание Международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (ICD-10) (1992, Всемирная организация здравоохранения) в качестве общей болезни. Переработанное четвертое издание Диагностико-статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-IV-TR) (2000, Американская психиатрическая ассоциация, Вашингтонский центр документации) предлагает диагностический инструмент, который охватывает ожирение в присутствии физиологических факторов, отражающих заболевание. Как используют здесь, выражение «ожирение или расстройства пищевого поведения, связанные с чрезмерным потреблением пищи» охватывает лечение этих заболеваний, как описано в ICD-10 и DSM-IV-TR. Специалист в данной области признает, что существуют альтернативные номенклатуры, классификации болезней и классификационные системы для общих заболеваний и что эти системы развиваются вместе с прогрессом в области науки и медицины. Таким образом, выражение «ожирение или расстройства пищевого поведения, связанные с чрезмерным потреблением пищи» предназначено для того, чтобы включать подобные заболевания и расстройства, которые описаны в других диагностических источниках.

Заявленные соединения, кроме того, используют в способе предупреждения, лечения, контроля, уменьшения интенсивности или снижения опасности вышеуказанных заболеваний, расстройств и патологических состояний в сочетании с другими агентами. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в сочетании с одним или более другими лекарственными средствами в лечении, предупреждении, контроле, уменьшении интенсивности или уменьшении опасности заболеваний или патологических состояний по настоящему изобретению, или другие лекарственные средства могут быть полезными, когда сочетание лекарственных средств вместе является более безопасным или более эффективным, чем любое лекарственное средство по отдельности. Такое другое лекарственное средство(а) можно вводить одновременно или последовательно с соединением по настоящему изобретению, назначить им способ применения и дозу, в которых его (их) обычно используют. Когда соединение по настоящему изобретению используется одновременно с одним или более другими лекарственными средствами, может потребоваться фармацевтическая композиция в форме однократной дозы, содержащая такие другие лекарственые средства и соединение по настоящему изобретению. Однако комбинированное лечение может также включать терапии, в которых соединение по настоящему изобретению и одно или более других лекарственных средств вводят в разных перекрывающихся схемах. Также предусматривают, что при их сочетании с одним или более активных компонентов, соединения по настоящему изобретению и другие активные компоненты могут быть использованы в меньших дозах, чем при использовании каждого составляющего в отдельности. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают фармацевтические композиции, которые содержат один или более других активных компонентов дополнительно к соединению по настоящему изобретению. Вышеуказанные сочетания включают сочетания соединения по настоящему изобретению не только с одним другим активным соединением, но и также с двумя или более другими активными соединениями. Таким же образом, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в сочетании с другими лекарственными средствами, которые используют при лечении, предупреждении, контроле, уменьшении интенсивности или уменьшении опасности заболеваний или состояний, таких, для которых используют соединения по настоящему изобретению. Такие другие лекарственные средства могут вводиться путем и в количестве, обычно используемом для этого, одновременно или последовательно с соединением по настоящему изобретению. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают фармацевтические композиции, которые также содержат один или более других активных компонентов дополнительно к соединению по настоящему изобретению. Массовое отношение соединения по настоящему изобретению ко второму активному компоненту может меняться и будет зависеть от эффективной дозы каждого компонента. В общем, может быть использована эффективная доза каждого компонента. Так, например, когда соединение по настоящему изобретению сочетают с другим агентом, массовое отношение соединения по настоящему изобретению к другому агенту будет в основном изменятся в диапазоне от около 1000:1 до около 1:1000, таком как от около 200:1 до около 1:200. Сочетания соединений по настоящему изобретению и других активных компонентов будет в основном также в пределах вышеуказанного диапазона, но в каждом случае должна быть использована эффективная доза каждого компонента.

В таких сочетаниях соединение по настоящему изобретению и другие активные агенты могут вводиться отдельно или одновременно. К тому же введение одного компонента может быть перед, одновременно или после введения другого(их) агента(ов).

Таким образом, заявленное соединение может быть использовано само по себе или в сочетании с другими агентами, которые известны как целебные, при заявленных симптомах, или с другими лекарственными средствами, которые влияют на рецепторы или ферменты, которые либо увеличивают эффективность, безопасность, удобство, или уменьшают нежелательные побочные эффекты или токсичность соединений по настоящему изобретению. Заявленное соединение и другой агент могут вводиться совместно либо в сопутствующей терапии, либо в комбинированном препарате.

В одном из вариантов осуществления заявленное соединение может применяться в сочетании с агентами против болезни Альцгеймера, ингибиторами бета-секретазы, ингибиторами гамма-секретазы, ингибиторами HMG-CoA редуктазы, нестероидными противовоспалительными препаратами, включая ибупрофен, витамином Е и антиамилоидными антителами.

В другом варианте осуществления заявленное соединение может применяться в сочетании с седативными средствами, снотворными средствами, анксиолитиками, антипсихотическими средствами, успокаивающими средствами, циклопирролонами, имидазопиридинами, пиразолопиримидинами, слабыми транквилизаторами, агонистами и антагонистами мелатонина, мелатонергическими агентами, бензодиазепинами, барбитуратами, антагонистами 5НТ-2 и им подобными веществами, такими как адиназолам, аллобарбитал, алонимид, алпразолам, амисульприд, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, арипипразол, бентазепам, бензоктамин, бротизолам, бупропион, буспирон, бутабарбитал, буталбитал, капурид, карбохлораль, хлораль бетаин, хлоральгидрат, кломипрамин, клоназепам, клоперидон, клоразепат, хлордиазэпоксид, клорэтат, хлорпромазин, клозапин, ципразепам, дезипрамин, декскламол, диазепам, дихлоралфеназон, дивалпроекс, дифенгидрамин, доксепин, эстазолам, этхлорвинол, этомидат, фенобам, флунитразепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, флувоксамин, флуоксетин, фосазепам, глутетимид, галазепам, галоперидол, гидроксизин, имипрамин, соль лития, лоразепам, лорметазепам, мапротилин, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, мепробамат, метаквалон, мидафлур, мидазолам, нефазодон, нисобамат, нитразепам, нортриптилин, оланзапин, оксазепам, паральдегид, пароксетин, пентоба