Производные пуринила и их применение в качестве модуляторов калиевых каналов

Производные пуринила и их применение в качестве модуляторов калиевых каналов

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение относится к новым производным пуринила и их применению в качестве агентов, модулирующих калиевые каналы. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, полезным для лечения или облегчения симптомов заболеваний или расстройств, ассоциированных с активностью калиевых каналов.

Предшествующий уровень техники

Ионные каналы представляют собой трансмембранные белки, которые катализируют транспорт неорганических ионов через клеточные мембраны. Ионные каналы участвуют в таких разнообразных процессах, как генерация и продолжительность потенциалов действия, синаптические передачи, секреция гормонов, сокращение мышц и так далее.

Все клетки млекопитающих экспрессируют калиевые (К⁺) каналы в их клеточных мембранах, и эти каналы играют основную роль в регуляции мембранного потенциала. В нервных и мышечных клетках они регулируют частоту и форму потенциала действия, высвобождение нейромедиаторов и степень бронхо- и вазодилатации.

С молекулярной точки зрения К⁺-каналы представляют собой самую большую и наиболее разнообразную группу ионных каналов. Вкратце, они могут быть разделены на пять больших подсемейств: потенциал-активируемые К⁺-каналы (K_v), К⁺-каналы, связанные с удлиненным интервалом QT (KvLQT), каналы внутреннего выпрямления (K_IR), К⁺-каналы с двумя порами (K_TP) и кальций-активируемые К⁺-каналы (К_са).

Последняя группа, Са²⁺-активируемые К⁺-каналы, состоит из трех четко определенных подтипов: SK-каналы, IK-каналы и ВК-каналы. SK, IK и ВК относятся к проводимости одиночных каналов (К-канал с низкой (small), промежуточной (intermediate) и высокой (big) проводимостью). SK-, IK- и ВК-каналы проявляют различия, например в чувствительности к потенциалу и кальцию, фармакологических параметрах, распределении и функционировании.

SK-каналы присутствуют во многих центральных нейронах и ганглиях, где их первичная функция состоит в гиперполяризации нервных клеток после одного или нескольких потенциалов действия, для того чтобы предотвратить длительное распространение возникающей эпилептогенной активности. SK-каналы также присутствуют в некоторых периферических клетках, включая скелетную мышцу, железистые клетки, клетки печени и Т-лимфоциты. Значение SK-каналов в нормальной скелетной мышце не выяснено, но их число значительно повышается в денервированной мышце, и большое число SK-каналов в мышце пациентов с миотонической мышечной дистрофией подтверждает их роль в патогенезе этого заболевания.

Исследования показывают, что К⁺-каналы могут представлять собой терапевтическую мишень при лечении ряда заболеваний, включая астму, муковисцидоз, хроническую обструктивную болезнь легких и ринорею, судороги, спазмы сосудов, спазмы коронарных артерий, почечные расстройства, поликистозную болезнь почек, спазмы мочевого пузыря, гиперактивный мочевой пузырь, недержание мочи, синдром инфравезикальной обструкции, интерстициальный цистит, синдром раздраженной толстой кишки, желудочно-кишечную дисфункцию, секреторную диарею, ишемию, церебральную ишемию, ишемическую болезнь сердца, стенокардию, коронарную болезнь сердца, травматическое повреждение мозга, психоз, тревогу, депрессию, деменцию, нарушения памяти и внимания, болезнь Альцгеймера, дисменорею, нарколепсию, болезнь Рейно, перемежающуюся хромоту, синдром Шегрена, мигрень, боль, аритмию, гипертензию, малые эпилептические припадки, миотоническую мышечную дистрофию, ксеростомию, диабет II типа, гиперинсулинемию, преждевременные роды, алопецию, рак и иммуносупрессию.

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение состоит в предложении новых химических соединений, способных модулировать SK-каналы или подтипы SK-каналов.

Таким образом, в первом аспекте согласно изобретению предложено новое производное пуринила формулы Ia или Ib

его изомер или смесь его изомеров, его N-оксид, его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль, где

n равно 0, 1, 2 или 3;

X представляет собой О, S или NR', где R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, фенил или бензил;

Y представляет собой алкил, циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил или пиридил, где алкил, циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил и пиридил возможно замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, галогено, трифторметила, трифторметокси, гидрокси, алкокси, циано, нитро и амино;

R¹ представляет собой водород, алкил или алкокси-алкил; и

Het представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразолила, имидазолила, индазолила, бензимидазолила и пиридинила, где пиразолил, имидазолил, индазолил, бензимидазолил и пиридинил замещены два или более чем два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, гидрокси-алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, алкенила, алкинила, галогено, трифторметила, трифторметокси, гидрокси, алкокси, алкокси-карбонила, карбокси, циано, нитро, амино, амино-карбонила, N,N-диалкил-амино-карбонила, фенила, бензила и фуранила.

В другом аспекте согласно изобретению предложены фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения по изобретению.

В дополнительных аспектах изобретение относится к применению производного по изобретению для производства лекарственного средства для лечения или облегчения симптомов заболеваний или расстройств, ассоциированных с активностью калиевых каналов, и к способу лечения или облегчения симптомов расстройств или состояний, чувствительных к модуляции калиевых каналов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Агенты, модулирующие калиевые каналы

В первом аспекте согласно изобретению предложены новые производные пуринила формулы Ia или Ib

их стереоизомер или смесь их стереоизомеров, их N-оксид, их пролекарство или их фармацевтически приемлемая соль, где

n равно 0, 1, 2 или 3;

X представляет собой О, S или NR', где R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, фенил или бензил;

Y представляет собой алкил, циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил или пиридил, где алкил, циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил и пиридил возможно замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, галогено, трифторметила, трифторметокси, гидрокси, алкокси, циано, нитро и амино;

R¹ представляет собой водород, алкил или алкокси-алкил; и

Het представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразолила, имидазолила, индазолила, бензимидазолила и пиридинила, где пиразолил, имидазолил, индазолил, бензимидазолил и пиридинил замещены два или более чем два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, гидрокси-алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, алкенила, алкинила, галогено, трифторметила, трифторметокси, гидрокси, алкокси, алкокси-карбонила, карбокси, циано, нитро, амино, амино-карбонила, N,N-диалкил-амино-карбонила, фенила, бензила и фуранила.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой производное пуринилпиразола формулы IIa или IIb

его стереоизомер или смесь его стереоизомеров, его N-оксид, его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, где

n, X, Y и R¹ являются такими, как определено выше; и

один из R², R³ и R⁴ представляет собой водород, а другие два из R², R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой алкил, гидрокси-алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, алкенил, алкинил, галогено, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, алкокси, алкокси-карбонил, карбокси, циано, нитро, амино, амино-карбонил, N,N-диалкил-амино-карбонил, фенил, бензил или фуранил.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой производное пуринилиндазолила формулы IIIa или IIIb

его стереоизомер или смесь его стереоизомеров, его N-оксид, его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, где n, X, Y, R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой производное пуринилиндазолила формулы IVa или IVb

его стереоизомер или смесь его стереоизомеров, его N-оксид, его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, где n, X, Y, R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой производное пуринилбензимидазолила формулы Va или Vb

его стереоизомер или смесь его стереоизомеров, его N-оксид, его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, где n, X, Y, R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой производное пуринилпиридинила формулы VIa или VIb

его стереоизомер или смесь его стереоизомеров, его N-оксид, его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, где n, X, Y, R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ib.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы IIa.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы IIb.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa или VIb, где n равно 0, 1, 2 или 3.

В другом воплощении n равно 0, 1 или 2.

В другом воплощении n равно 0 или 1.

В другом воплощении n равно 0.

В другом воплощении n равно 1.

В другом воплощении n равно 2.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa или VIb, где Х представляет собой О, S или NR', где R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, фенил или бензил.

В другом воплощении Х представляет собой NR', где R' представляет собой водород, алкил или циклоалкил.

В другом воплощении Х представляет собой NR', где R' представляет собой водород или метил.

В другом воплощении Х представляет собой О, S или NH.

В другом воплощении Х представляет собой О.

В другом воплощении Х представляет собой S.

В другом воплощении Х представляет собой NH.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa или VIb, где Y представляет собой алкил, циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил или пиридил, где алкил, циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил и пиридил возможно замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, галогено, трифторметила, трифторметокси, гидрокси, алкокси, циано, нитро и амино.

В другом воплощении Y представляет собой циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил или пиридил, где фенил и пиридил возможно замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, галогено, трифторметила, трифторметокси, гидрокси, алкокси, циано, нитро и амино.

В другом воплощении Y представляет собой циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил или пиридил, где фенил и пиридил возможно замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, в частности фторо или хлоро, и трифторметила.

В другом воплощении Y представляет собой циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил или пиридил, где фенил и пиридил возможно замещены одним галогено, в частности фторо, хлоро или бромо.

В другом воплощении Y представляет собой циклоалкил, фенил, бензо[1,3]диоксолил или пиридил.

В другом воплощении Y представляет собой циклоалкил, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

В другом воплощении Y представляет собой циклогексил.

В другом воплощении Y представляет собой бензо[1,3]диоксолил.

В другом воплощении Y представляет собой пиридил, который возможно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано, нитро и амино.

В другом воплощении Y представляет собой пиридил, который возможно замещен галогено, в частности фторо, хлоро или бромо.

В другом воплощении Y представляет собой пиридил, который возможно замещен хлоро. В другом воплощении Y представляет собой пиридил.

В другом воплощении Y представляет собой фенил, который возможно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано, нитро и амино.

В другом воплощении Y представляет собой фенил, который возможно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, трифторметила, циано, нитро и амино.

В другом воплощении Y представляет собой фенил, который возможно замещен галогено, в частности фторо, хлоро или бромо.

В другом воплощении Y представляет собой фенил, который возможно замещен фторо.

В другом воплощении Y представляет собой фенил, замещенный фторо.

В другом воплощении Y представляет собой фенил, который возможно замещен хлоро.

В другом воплощении Y представляет собой фенил, замещенный хлоро.

В другом воплощении Y представляет собой фенил, который возможно замещен трифторметилом.

В другом воплощении Y представляет собой фенил, замещенный трифторметилом.

В другом воплощении Y представляет собой фенил, который возможно замещен циано.

В другом воплощении Y представляет собой фенил, замещенный циано.

В другом воплощении Y представляет собой фенил, который возможно замещен нитро.

В другом воплощении Y представляет собой фенил, замещенный нитро.

В другом воплощении Y представляет собой фенил, который возможно замещен амино.

В другом воплощении Y представляет собой фенил, замещенный амино.

В другом воплощении Y представляет собой фенил.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa или VIb, где R¹ представляет собой водород, алкил или алкокси-алкил.

В другом воплощении R¹ представляет собой водород.

В другом воплощении R¹ представляет собой алкил.

В другом воплощении R¹ представляет собой метил.

В другом воплощении R¹ представляет собой этил.

В другом воплощении R¹ представляет собой алкокси-алкил.

В другом воплощении R¹ представляет собой метоксиэтил.

В другом воплощении R¹ представляет собой этоксиэтил.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразолила, имидазолила, индазолила, бензимидазолила и пиридинила, где пиразолил, имидазолил, индазолил, бензимидазолил и пиридинил замещены два или более чем два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, гидрокси-алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, алкенила, алкинила, галогено, трифторметила, трифторметокси, гидрокси, алкокси, алкокси-карбонила, карбокси, циано, нитро, амино, амино-карбонила, N,N-диалкил-амино-карбонила, фенила, бензила и фуранила.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразолила и пиридинила, где пиразолил и пиридинил замещены два или более чем два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, гидрокси-алкила, галогено, трифторметила, алкокси, алкокси-карбонила, нитро, амино, фенила и фуранила.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразолила и пиридинила, где пиразолил и пиридинил замещены два или более чем два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогено, трифторметила, нитро, амино и фенила.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразолила и пиридинила, где пиразолил и пиридинил замещены два или более чем два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогено и трифторметила.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиразолила и пиридинила, где пиразолил и пиридинил замещены два или более чем два раза алкилом.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два или более чем два раза алкилом.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два раза алкилом.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два раза метилом.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный три раза алкилом.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный три раза метилом.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два или более чем два раза галогено.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два или более чем два раза трифторметилом.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два или более чем два раза нитро.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два или более чем два раза амино.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два или более чем два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и галогено.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и галогено.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный три раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и галогено.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и трифторметила.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и гидрокси-алкила.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкокси-карбонила.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и фенила.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia или Ib, где Het представляет собой пиразолил, замещенный два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и фуранила.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой соединение формулы Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa или VIb, где один из R², R³ и R⁴ представляет собой водород, а другие два из R², R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой алкил, гидрокси-алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, алкенил, алкинил, галогено, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, алкокси, алкокси-карбонил, карбокси, циано, нитро, амино, амино-карбонил, N,N-диалкил-амино-карбонил, фенил, бензил или фуранил.

В другом воплощении один из R², R³ и R⁴ представляет собой водород, а другие два из R², R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой алкил, гидрокси-алкил, галогено, трифторметил, трифторметокси, алкокси-карбонил, нитро, амино, фенил, бензил или фуранил.

В другом воплощении один из R², R³ и R⁴ представляет собой водород, а другие два из R², R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой алкил, галогено, трифторметил, нитро или амино.

В другом воплощении один из R², R³ и R⁴ представляет собой водород, а другие два из R², R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой алкил, фенил или фуранил.

В другом воплощении один из R², R³ и R⁴ представляет собой водород, а другие два из R², R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой алкил.

В другом воплощении один из R², R³ и R⁴ представляет собой водород, а другие два из R², R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой галогено.

В другом воплощении изобретения алкил представляет собой метил.

В другом воплощении изобретения алкил представляет собой этил.

В другом воплощении изобретения галогено представляет собой фторо.

В другом воплощении изобретения галогено представляет собой хлоро.

В другом воплощении производное по изобретению представляет собой:

(4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин;

циклогексил-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-7-метил-7Н-пурин-6-ил]-амин;

(4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-7-метил-7Н-пурин-6-ил]-амин;

(4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-этил-9H-пурин-6-ил]-амин;

бензо[1,3]диоксол-5-ил-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-этил-9H-пурин-6-ил]-амин;

6-(4-хлор-фенилсульфанил)-2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин;

[2-(4-хлор-3-метил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин;

[2-(5-хлор-3-метил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин;

циклогексил-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9H-пурин-6-ил]-амин;

[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-фтор-фенил)-амин;

(4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-изобутил-9Н-пурин-6-ил]-амин;

(4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-(2-этокси-этил)-9Н-пурин-6-ил]-амин;

[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-трифторметил-фенил)-амин;

[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-пиридин-4-ил-амин;

(5-хлор-пиридин-2-ил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин;

(6-хлор-пиридин-3-ил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]-амин;

[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-8-ил]-(4-нитро-фенил)-амин;

4-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-иламино]-бензонитрил;

[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]-фенил-амин;

[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-фенетил-амин;

(4-бром-фенил)-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин;

(4-хлор-фенил)-[9-метил-2-(5-метил-3-трифторметил-пиразол-1-ил)-9Н-пурин-6-ил]-амин;

(4-хлор-фенил)-[2-(3,5-диэтил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин;

(4-хлор-фенил)-[9-метил-2-(3,4,5-триметил-пиразол-1-ил)-9Н-пурин-6-ил]-амин;

[2-(4-хлор-3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин;

(4-хлор-фенил)-[9-метил-2-(5-метил-3-фенил-пиразол-1-ил)-9Н-пурин-6-ил]-амин;

(4-хлор-фенил)-[2-(3-фуран-2-ил-5-метил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-амин;

этиловый эфир 1-[6-(4-хлор-фениламино)-9-метил-9Н-пурин-2-ил]-5-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты;

[2-(3,5-бис-трифторметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-(4-хлор-фенил)-амин;

N-[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-метил-9Н-пурин-6-ил]-бензол-1,4-диамин;

{2-[6-(4-хлор-фениламино)-9-метил-9Н-пурин-2-ил]-5-метил-2Н-пиразол-3-ил}-метанол;

[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9Н-пурин-6-ил]-фенил-амин;

[2-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-9-(2-метокси-этил)-9H-пурин-6-ил]-фенил-амин;

или

их стереоизомер или смесь их стереоизомеров, их N-оксид, их пролекарство или их фармацевтически приемлемую соль.

Любая комбинация двух или более воплощений, описанных здесь, рассматривается в объеме настоящего изобретения.

Определение заместителей

В контексте этого изобретения галогено представляет собой фторо, хлоро, бромо или иодо.

В контексте этого изобретения алкильная группа означает одновалентную насыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь. Углеводородная цепь предпочтительно содержит от одного до восемнадцати атомов углерода (С_1-18алкил), например от одного до шести атомов углерода (C_1-6алкил; низший алкил), включая пентил, изопентил, неопентил, третичный пентил, гексил и изогексил. В другом воплощении алкил представляет собой С_1-4алкильную группу, включая бутил, изобутил, вторичный бутил и третичный бутил. В другом воплощении этого изобретения алкил представляет собой C_1-3алкильную группу, которая, в частности, может представлять собой метил, этил, пропил или изопропил.

В контексте этого изобретения алкенильная группа означает углеродную цепь, содержащую одну или более чем одну двойную связь, включая диены, триены и полиены. В другом воплощении алкенильная группа по изобретению включает от двух до восьми атомов углерода (С_2-8алкенил), например от двух до шести атомов углерода (С_2-6алкенил), включая по меньшей мере одну двойную связь. В другом воплощении алкенильная группа по изобретению представляет собой этенил; 1- или 2-пропенил; 1-, 2- или 3-бутенил, или 1,3-бутенил; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-гексенил, или 1,3-гексенил, или 1,3,5-гексенил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-октенил, или 1,3-октенил, или 1,3,5-октенил, или 1,3,5,7-октенил.

В контексте этого изобретения алкинильная группа означает прямую или разветвленную углеродную цепь, содержащую одну или более чем одну тройную связь, включая диины, триины и полиины. В другом воплощении алкинильная группа по изобретению включает от двух до восьми атомов углерода (С_2-8алкинил), например от двух до шести атомов углерода (C_2-6алкинил), включая по меньшей мере одну тройную связь. В другом воплощении алкинильная группа по изобретению представляет собой этинил; 1- или 2-пропинил; 1-, 2- или 3-бутинил, или 1,3-бутадиинил; 1-, 2-, 3-, 4-пентинил, или 1,3-пентадиинил; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-гексинил, или 1,3-гексадиинил, или 1,3,5-гексатриинил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-гептинил, или 1,3-гептдиинил, или 1,3,5-гепттриинил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-октинил, или 1,3-октдиинил, или 1,3,5-окттриинил, или 1,3,5,7-окттетраинил.

В контексте этого изобретения гидрокси-алкильная группа означает алкильную группу, как она определена выше, которая замещена одной или более чем одной гидроксигруппой. Примеры гидрокси-алкильных групп по изобретению включают 2-гидрокси-этил, 3-гидрокси-пропил, 4-гидрокси-бутил, 5-гидрокси-пентил и 6-гидрокси-гексил.

В контексте этого изобретения циклоалкильная группа означает циклическую алкильную группу, предпочтительно содержащую от трех до десяти атомов углерода (С_3-10циклоалкил), например от трех до восьми атомов углерода (С_3-8циклоалкил), включая циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил; или, например, от трех до шести атомов углерода (С_3-6циклоалкил), включая циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

В контексте этого изобретения циклоалкил-алкильная группа означает циклоалкильную группу, как она определена выше, где циклоалкил является заместителем по алкильной группе, также определенной выше. Примеры циклоалкил-алкильных групп по изобретению включают циклопропилметил и циклопропилэтил.

В контексте этого изобретения алкоксигруппа означает группу "алкил-O-", где алкил является таким, как определено выше. Примеры алкоксигрупп по изобретению включают метокси и этокси.

В контексте этого изобретения алкокси-алкильная группа означает группу "алкил-O-алкил-", где алкил является таким, как определено выше. Примеры алкокси-алкильных групп по изобретению включают метокси-метил, метокси-этил, этокси-метил и этокси-этил.

В контексте этого изобретения алкокси-карбонильная группа означает группу "алкил-O-СО-", где алкил является таким, как определено выше. Примеры алкокси-карбонильных групп по изобретению включают метил-, этил- и пропилэфирную группу.

В контексте этого изобретения амино-карбонильная группа означает группу "амино-СО-".

В контексте этого изобретения N,N-диалкил-амино-карбонильная группа означает (третичную) амино-карбонильную группу, дизамещенную алкильными группами, определенными выше.

Изомеры

Производные по настоящему изобретению могут существовать в различных стереоизомерных формах, включая энантиомеры, диастереомеры, а также геометрические изомеры (цис-транс-изомеры). Данное изобретение включает все такие изомеры и любые их смеси, в том числе рацемические смеси.

Рацемические формы могут быть разделены на оптические антиподы известными способами и методиками. Один из способов разделения диастереомерных солей заключается в использовании оптически активной кислоты и выделении оптически активного аминосоединения путем обработки основанием. Другой способ разделения рацематов на оптические антиподы основан на хроматографии на оптически активной матрице. Рацемические соединения по настоящему изобретению могут таким образом быть разделены на их оптически активные антиподы, например, путем фракционной кристаллизации d- или l-солей (тартратов, манделатов или камфорсульфонатов), например.

Химические соединения по настоящему изобретению могут также быть разделены путем образования диастереомерных амидов путем взаимодействия химических соединений по настоящему изобретению с оптически активной активированной карбоновой кислотой, такой как кислота, производная от (+) или (-) фенилаланина, (+) или (-) фенилглицина, (+) или (-) камфановой кислоты, или путем образования диастереомерных карбаматов путем взаимодействия химического соединения по настоящему изобретению с оптически активным хлорформиатом или тому подобным.

Другие способы разделения оптических изомеров известны в данной области техники. Такие способы включают способы, описанные Jaques J, Collet А, & Wilen S в "Enantiomers, Racemates, and Resolutions". John Wiley and Sons, New York (1981).

Кроме того, некоторые химические соединения по изобретению, представляющие собой оксимы, могут, таким образом, существовать в двух формах, син- и анти-форме (Z- и Е-форма), в зависимости от расположения заместителей вокруг двойной связи -C=N-. Химическое соединение по настоящему изобретению может, таким образом, представлять собой син- или анти-форму (Z- и Е-форма), или оно может представлять собой их смесь.

Фармацевтически приемлемые соли

Производные по изобретению могут быть представлены в любой форме, подходящей для предполагаемого введения. Подходящие формы включают фармацевтически (то есть физиологически) приемлемые соли и пре- или пролекарственные формы химического соединения по изобретению.

Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения включают, без ограничения, нетоксичные соли присоединения неорганических и органических кислот, такие как гидрохлорид, полученный из соляной кислоты, гидробромид, полученный из бромистоводородной кислоты, нитрат, полученный из азотной кислоты, перхлорат, полученный из хлорной кислоты, фосфат, полученный из фосфорной кислоты, сульфат, полученный из серной кислоты, формиат, полученный из муравьиной кислоты, ацетат, полученный из уксусной кислоты, аконитат, полученный из аконитовой кислоты, аскорбат, полученный из аскорбиновой кислоты, бензолсульфонат, полученный из бензолсульфоновой кислоты, бензоат, полученный из бензойной кислоты, циннамат, полученный из коричной кислоты, цитрат, полученный из лимонной кислоты, эмбонат, полученный из эмбоновой кислоты, энантат, полученный из энантовой кислоты, фумарат, полученный из фумаровой кислоты, глутамат, полученный из глутаминовой кислоты, гликолят, полученный из гликолевой кислоты, лактат, полученный из молочной кислоты, малеат, полученный из малеиновой кислоты, малонат, полученный из малоновой кислоты, манделат, полученный из миндальной кислоты, метансульфонат, полученный из метансульфоновой кислоты, этансульфонат, полученный из этансульфоновой кислоты, нафталин-2-сульфонат, полученный из нафталин-2-сульфоновой кислоты, фталат, полученный из фталевой кислоты, салицилат, полученный из салициловой кислоты, сорбат, полученный из сорбиновой кислоты, стеарат, полученный из стеариновой кислоты, сукцинат, полученный из янтарной кислоты, тартрат, полученный из винной кислоты, пара-толуолсульфонат, полученный из пара-толуолсульфоновой кислоты и тому подобные. Такие соли могут быть образованы способами, хорошо известными и описанными в данной области техники.

Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, которые не могут считаться фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны в получении солей, полезных в качестве промежуточных соединений при получении производного по изобретению и его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.

Соли металлов химического соединения по изобретению включают соли щелочных металлов, такие как натриевая соль химического соединения по изобретению, содержащего карбоксигруппу.

В контексте этого изобретения "ониевые соли" N-содержащих соединений также рассматривают как фармацевтически приемлемые соли. Примеры "ониевых солей" включают алкил-ониевые соли, циклоалкил-ониевые соли и циклоалкилалкил-ониевые соли.

Производное по изобретению может быть представлено в растворимых или нерастворимых формах вместе с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода, этанол и тому подобное. Растворимые формы могут также включать гидратированные формы, такие как моногидрат, дигидрат, полугидрат, тригидрат, тетрагидрат и тому подобное. В целом, растворимые формы считают эквивалентными нерастворимым формам для целей этого изобретения.

Способы получения

Производные по изобретению могут быть получены общепринятыми способами химического синтеза, например такими, которые описаны в демонстрационных примерах. Исходные вещества для способов, описанных в настоящей заявке, известны и могут быть легко получены общепринятыми способами из имеющихся в продаже химических веществ.

Конечные продукты реакций, описанных здесь, могут быть выделены общепринятыми способами, например посредством экстракции, кристаллизации, дистилляции, хроматографии и так далее.

Биологическая активность

Производные по изобретению подвергали экспериментам in vitro, и они оказались полезными в качестве агентов, модулирующих калиевые каналы. Соединения по изобретению способны избирательно модулировать SK1-, SK2- и/или SK3-каналы.

Таким образом, в другом аспекте изобретение относится к применению производных по изобретению для производства лекарственных средств, которые могут быть полезны для лечения или облегчения симптомов заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью калиевых каналов, например SK-каналов, например SK1-, SK2- и/или SK3-каналов.

В другом воплощении заболевание или расстройство, ассоциированное с активностью калиевых каналов, представляет собой респират