Способ получения биарилзамещенной 4-аминомасляной кислоты или ее производных и их применение в изготовлении ингибиторов нэп

Способ получения биарилзамещенной 4-аминомасляной кислоты или ее производных и их применение в изготовлении ингибиторов нэп

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к получению соединения формулы (I)

или его соли, в котором R1 и R1' независимо являются водородом или защитной группой для аминогруппы, a R2 является карбоксильной группой или сложноэфирной группой, включающий взаимодействие соединения формулы (II),

или его соли, в котором R1, R1' и R2 отвечают вышеприведенному определению, с водородом в присутствии катализатора на основе переходного металла и хирального лиганда, где переходный металл выбран из 7, 8 или 9 группы периодической системы.

Помимо этого настоящее изобретение относится к продуктам, получаемым с помощью упомянутого способа, и к их применению в получении ингибиторов нейтральной эндопептидазы (НЭП). Кроме того, настоящее изобретение относится к применению катализатора на основе переходного металла в получении ингибиторов НЭП или их пролекарств, в частности ингибиторов НЭП, содержащих в качестве остова γ-амино-δ-бифенил-α-метилалкановую кислоту или сложный эфир кислоты.

Эндогенные атриальные натрийуретические пептиды (АНП), также именуемые атриальными натрийуретическими факторами (АНФ) несут у млекопитающих мочегонную, натрийуретическую и сосудорасширяющую функцию. Природные пептиды АНФ метаболически инактивированы, в частности, разрушающим ферментом, который, как было обнаружено, соответствует ферменту нейтральной эндопептидазы (НЭП, ЕС 3.4.24.11), который также ответственен, например, за метаболическую инактивацию энкефалинов.

В соответствующей области известны биарил-замещенные производные фосфоновой кислоты, применимые в качестве ингибиторов нейтральной эндопептидазы (НЭП), например в качестве ингибиторов разрушающего АНФ фермента у млекопитающих, с целью продления и усиления диуретических, натрийуретических и сосудорасширяющих свойств АНФ у млекопитающих посредством ингибирования их деградации до менее активных метаболитов. Вследствие этого ингибиторы НЭП особенно применимы для лечения состояний и расстройств, чувствительных к ингибированию нейтральной эндопептидазы (ЕС 3.4.24.11), в частности сердечно-сосудистых расстройств, таких как повышенное давление, почечная недостаточность, включая отек и отложение солей, отек легких и застойную сердечную недостаточность.

Способы получения ингибиторов НЭП известны. Эти способы включают, как правило, стадию гидрирования при посредстве палладиевого катализатора на угле.

Патент США 5217996 описывает биарил-замещенные производные амида 4-аминомасляной кислоты, применимые в качестве ингибиторов нейтральной эндопептидазы (НЭП), например в качестве ингибиторов фермента, разрушающего АНФ, у млекопитающих. Патент США 5217996 описывает этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты в качестве предпочтительного варианта осуществления. Для получения данного соединения этиловый эфир N-трет-бутоксикарбонил-(4R)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метил-2-бутеновой кислоты 1 (II-а) (4,2 г) гидрируют в присутствии палладия на угле, что приводит к этиловому эфиру N-трет-бутоксикарбонил-(4R)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты в виде смеси диастереомеров 1(I-а):1(I-б) в соотношении 80:20.

1(I-a):1(I-б) 80:20

В патенте США 5250522 описаны фосфонометил-биарил-замещенные производные аминокислот, проявляющие НЭП-ингибирующую активность. Предпочтительным вариантом осуществления является этиловый эфир (S)-5-(бифенил-4-ил)-4-[(диметилфосфонометил)амино]-2-пентеновой кислоты. На промежуточной стадии получения данного ингибитора НЭП этиловый эфир (S)-4-(трет-бутоксикарбониламино)-5-(бифенил-4-ил)пентеновой кислоты гидрируют с помощью палладиевого катализатора на угле, что приводит к этиловому эфиру (S)-4-(трет-бутоксикарбониламино)-5-(бифенил-4-ил)пентановой кислоты.

Некоторые дипептиды дикарбоновых кислот, являющиеся ингибиторами нейтральной эндопептидазы (НЭП), описаны в G.M.Kasander и др., J. Med. Chem. 1995, 38, 1689-1700, "Dicarboxylic Acid Dipeptide Neutral Endopeptidase Inhibitors" (Дипептиды дикарбоновых кислот - ингибиторы нейтральной эндопептидазы). В ходе получения данных ингибиторов задействовано катализируемое палладием гидрирование.

Объектом настоящего изобретения является разработка альтернативной стадии гидрирования в способе получения ингибиторов НЭП или их пролекарств, в частности разработка альтернативного процесса получения соединений формулы (I) или его солей, каковые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении ингибиторов НЭП или их пролекарств, в частности ингибиторов НЭП, содержащих в качестве остова γ-амино-δ-бифенил-α-метилалкановую кислоту или сложный эфир кислоты.

Еще одним объектом настоящего изобретения является разработка способа получения соединений согласно формулам (I-а) и (I-б) или их солей, в которых R1, R1' и R2 отвечают вышеприведенным определениям, с высоким диастереомерным соотношением предпочтительно выше 88:12.

Еще одним объектом настоящего изобретения является разработка способа получения высокого диастереомерного соотношения между соединениями согласно формуле (I-a) или их солями и соединениями согласно формуле (I-б) или их солями предпочтительно выше 88:12, более предпочтительно выше 90:10. Объектом настоящего изобретения является разработка способа, при котором соединения согласно формуле (I-б) или их соли могут быть полностью удалены, а соединения согласно формуле (I-а) или их соли могут быть получены в чистом виде.

Еще одним объектом настоящего изобретения является разработка способа получения высокого диастереомерного соотношения между соединениями согласно формуле (I-б) или их солями и соединениями согласно формуле (I-а) или их солями предпочтительно выше 88:12, более предпочтительно выше 90:10. Объектом настоящего изобретения является разработка способа, при котором соединения согласно формуле (I-а) или их соли могут быть полностью удалены, а соединения согласно формуле (I-б) или их соли могут быть получены в чистом виде.

Еще одним объектом настоящего изобретения является разработка способа получения соединений согласно формулам (I-в) и (I-г) или их солей, в которых R1, R1' и R2 отвечают вышеприведенным определениям, с высоким диастереомерным соотношением предпочтительно выше 88:12.

Еще одним объектом настоящего изобретения является разработка способа получения высокого диастереомерного соотношения между соединениями согласно формуле (I-в) или их солями и соединениями согласно формуле (I-г) или их солями предпочтительно выше 88:12, более предпочтительно выше 90:10. Объектом настоящего изобретения является разработка способа, при котором соединения согласно формуле (I-в) или их соли могут быть полностью удалены, а соединения согласно формуле (I-г) или их соли могут быть получены в чистом виде.

Еще одним объектом настоящего изобретения является разработка стадии гидрирования в способе получения ингибиторов НЭП или их пролекарств, в частности ингибиторов НЭП, содержащего в качестве остова γ-амино-δ-бифенил-α-метилалкановую кислоту или сложный эфир кислоты, в котором стадия гидрирования предпочтительно характеризуется высоким выходом и предпочтительно ведет к продуктам, характеризуемым высокой степенью чистоты, предпочтительно к продуктам в диастереомерном соотношении выше 88:12.

Цели настоящего изобретения могут быть достигнуты посредством использования специального катализатора и специального хирального лиганда на стадии гидрирования в получении ингибитора НЭП, в частности ингибитора НЭП, содержащего в качестве остова γ-амино-δ-бифенил-α-метилалкановую кислоту или сложный эфир кислоты. Предпочтительно специальный катализатор и специальный хиральный лиганд применяются в реакции гидрирования соединения согласно формуле (II) или его солей, в частности в реакции гидрирования соединения согласно формуле (II-а) или его солей,

в котором R1, R1' и R2 отвечают вышеприведенным определениям.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения специальный катализатор и специальный хиральный лиганд применяются в реакции гидрирования соединения согласно формуле (II-б),

или его солей, в котором R1, R1' и R2 отвечают вышеприведенным определениям.

Таким образом, предметом настоящего изобретения является способ получения соединения согласно формуле (I),

или его соли, в котором R1 и R1' независимо являются водородом или защитной группой для аминогруппы, а R2 является карбоксильной группой или сложноэфирной группой, включающий взаимодействие соединения согласно формуле (II),

или его соли, в котором R1, R1' и R2 отвечают вышеприведенным определениям, с водородом в присутствии катализатора на основе переходного металла и хирального лиганда, в которых переходный металл выбран из 7, 8 или 9 группы периодической системы.

В формулах (I) и (II) термин "" обозначает ковалентную связь, где стереохимия связь определяется либо (S)-конфигурацией, либо (R)-конфигурацией соответствующего хирального центра.

Как следствие, соединения согласно формуле (II) или их соли являются хиральными соединениями и относятся к соединениям согласно формуле (II-а) или их солям или соединениям согласно формуле (II-б) или их солям.

В соответствии с этим соединения согласно формуле (I) или их соли являются хиральными соединениями и относятся к соединениям согласно формулам (I-а), (I-б), (I-в) и (I-г) или их солям.

Настоящее изобретение относится к способу диастереоселективного гидрирования соединения формулы (II) водородом в присутствии катализатора на основе переходного металла и хирального лиганда. Исходное вещество формулы (II) является хиральным, поэтому хиральность как субстрата, так и лиганда влияет на диастереоселективность посредством явления, называемого «двойной диастереодифференциацией» («согласованная» и «несогласованная» двойная асимметрическая индукция).

Степень фациальной селективности, наблюдаемая при гидрировании хирального соединения формулы (II) в отсутствии каких-либо других хиральных элементов, является степенью субстратного контроля.

Если фациальная селективность субстрата совпадает с фациальной селективностью лиганда («согласованная» двойная асимметрическая индукция), можно ожидать повышения диастереоселективности гидрирования водородом в присутствии катализатора на основе переходного металла и хирального лиганда. Однако если фациальная селективность субстрата не совпадает с фациальной селективностью лиганда («несогласованная» двойная асимметрическая индукция), высокой диастереоселективности ожидать нельзя.

Как было обнаружено, при задействовании способа согласно настоящему изобретению гидрирование соединения формулы (II) может быть осуществлено с высокой диастереоселективностью вне зависимости от степени субстратного контроля. Поэтому даже если степень субстратного контроля высока (например, диастереомерное соотношение вплоть до 80 к 20), способ по настоящему изобретению предоставляет средства к получению любого из возможных диастереомерных продуктов с высокой диастереоселективностью. Таким образом, преимуществом настоящего изобретения является возможность стереоконтролируемого гидрирования соединений формулы (II) вне зависимости от стереохимии исходного соединения формулы (II). Описываемый в контексте способ может, таким образом, обеспечить получение любого из соединений (I-а), (I-б), (I-в) и (I-г) с высоким диастереомерным избытком. В соответствии с этим при задействовании способа по настоящему изобретению гидрирование соединения формулы (II-a) может привести как к (I-а), так и к (I-б) с высоким диастереомерным избытком. Сходным образом, гидрирование соединения формулы (II-б) может привести как к (I-в), так и к (I-г) с высоким диастереомерным избытком.

Соединения формулы (I) содержат в качестве остова γ-амино-δ-бифенил-α-метилалкановую кислоту. Известны ингибиторы НЭП, которые содержат в качестве остова γ-амино-δ-бифенил-α-метилалкановую кислоту, такие как N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановая кислота. Таким образом, настоящее изобретение предоставляет новый асимметрический подход к получению ингибиторов НЭП. Что более важно, данный подход осуществляется с высокой степенью стереоконтроля.

В формулах (I) и (II) R1 и R1' независимо являются водородом или защитной группой для аминогруппы.

Предпочтительным является, если R1 является защитной группой для аминогруппы. Также предпочтительным является, если R1' является водородом. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R1 является одной из нижеописанных защитных групп для аминогруппы, а R1' является водородом. Альтернативно R1 и R1' могут совместно образовывать циклическую структуру (и образуют таким образом бифункциональную циклическую защитную группу для аминогруппы).

Термин «защитная группа для аминогруппы» включает любую группу, способную обратимо защищать аминофункцию. Подходящие защитные группы для аминогруппы общепринято применяются в химии пептидов и описаны, например, в стандартных обзорных работах, таких как J.F.W.McOmie. Protective Groups in Organic Chemistry (Защитные группы в органической химии), Plenum Press, Лондон и Нью-Йорк, 1973, в Т.W.Greene и Р.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (Защитные группы в органическом синтезе), 4-е издание, Wiley, Нью-Йорк, 2007, в "The Peptides" (Пептиды), т.3 (под ред. Е.Gross и J.Meienhofer), Academic Press, Лондон и Нью-Йорк, 1981, и в Methoden der organischen Chemie (Методы органической химии), Houben Weyl, 4-е издание, т.15/1, Georg Thieme Verlag, Штуттгарт, 1974.

Предпочтительные защитные группы включают, например, (С₁-С₂)алкил, моно-, ди- или тризамещенный фенилом, такой как бензил, (или) бензгидрил или тритил, в которых фенильный цикл является незамещенным или замещенным одним или более, например, двумя или тремя остатками, например, выбранными из группы, включающей (С₁-С₇)алкил, гидроксигруппу, (С₁-С₇)алкоксигруппу, (С₂-С₈)алканоилоксигруппу, галоид, нитрогруппу, цианогруппу и CF₃, а также фенил(С₁-С₂)алкоксикарбонильную группу и аллил или циннамил. Особенно предпочтительными являются бензилоксикарбонильная группа (Cbz), 9-флуоренилметилоксикарбонильная группа (Fmoc), бензилоксиметил (ВОМ), пивалоилоксиметил (РОМ), трихлорэтоксикарбонильная группа (Troc), 1-адамантилоксикарбонильная группа (Adoc), но также могут быть использованы бензил, кумил, бензгидрил, тритил, аллил, (С₁-С₁₀)алкенилоксикарбонильная группа, такая как «alloc» (аллилоксикарбонильная группа). Защитная группа также может быть силилом, таким как триалкилсилил, в особенности триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, триметилсилилэтоксиметил (SEM), а также может быть сульфонильной группой, такой как метансульфонильная группа, трифторметансульфонильная группа и бензилсульфонильная группа, или сульфенильной группой, такой как бензолсульфенильная группа.

R1 и/или R1' также могут быть сукцинимидильной группой или ацетальной группой.

Примеры R1 и/или R1' также включают (С₁-С₁₀)алкенилоксикарбонильную группу, (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкилкарбонильную группу, (С₆-С₁₀)арилкарбонильную группу, (С₁-С₆)алкоксикарбонильную группу и (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкоксикарбонильную группу. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R1 является (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил-оксикарбонильной группой, (С₁-С₆)алкоксикарбонильной группой, аллилоксикарбонильной группой или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкилом, как то бензил или трет-бутоксикарбонильная группа (ВОС).

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R1 является трет-бутоксикарбонильной группой (ВОС). Более предпочтительным является, если R1 является трет-бутоксикарбонильной группой (ВОС), а R1' является водородом.

В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R1 и/или R1' независимо являются водородом или выбраны из бензильной группы, сукцинимидильной группы, ацетальной группы, силильной группы или оксикарбонильной группы.

В еще одном особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R1 и/или R1' независимо являются водородом или защитной группой для аминогруппы, выбранной из группы, включающей (С₁-С₆)алкил, моно-, ди- или тризамещенный (С₆-С₁₀)арилом, где арильный цикл является незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя остатками, выбранными из группы, включающей (С₁-С₇)алкил, гидроксигруппу, (С₁-С₇)алкоксигруппу, галоид, нитрогруппу, цианогруппу и CF₃, а также (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил, кумил, фенил(С₁-С₂)алкоксикарбонильную группу, аллил, циннамил, 9-флуоренилметилоксикарбонильную группу (Fmoc), бензилоксиметил (ВОМ), пивалоилоксиметил (РОМ), трихлорэтоксикарбонильную группу (Troc), 1-адамантилоксикарбонильную группу (Adoc), (С₁-С₁₀)алкенилоксикарбонильную группу, силил, сульфонильную группу, сульфенильную группу, сукцинимидильную группу, (С₂-С₆)алканоил, (С₆-С₁₀)арилкарбонильную группу, (С₁-С₆)алкоксикарбонильную группу и (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкоксикарбонильную группу.

В формулах (I) и (II) термин «сложноэфирная группа» включает любую сложноэфирную или карбоксильную группу, общеизвестную в соответствующей области, например группы-COOR3, в которых R3 выбран из группы, включающей (С₁-С₆)алкил, такой как метил, этил или трет-бутил, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил, гетероциклил, такой как тетрагидрофуранил, (С₆-С₁₀)арилокси(С₁-С₆)алкил, такой как бензилоксиметил (ВОМ), силил, такой как триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил и трет-бутилдифенилсилил, циннамил, аллил, (С₁-С₆)алкил, моно-, ди- или тризамещенный галоидом, силилом, цианогруппой или (С₁-С₆)арилом, где арильный цикл является незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя остатками, выбранными из группы, включающей (С₁-С₇)алкил, гидроксигруппу, (С₁-С₇)алкоксигруппу, галоид, нитрогруппу, цианогруппу и CF₃ или (С₁-С₂)алкил, замещенный 9-флуоренилом.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R2 является -COOR3, где R3 является (С₁-С₆)алкильным остатком. В частности, R3 является этильной группой.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R2 является СООН.

Кроме того, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R1 является трет-буоксикарбонильной группой. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R1 является трет-буоксикарбонильной группой. В обоих предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения R1' предпочтительно является водородом.

Вышеприведенные определения R1, R1' и R2 также относятся к формулам (I-а), (I-б), (I-в), (I-г), (II-а) и (II-б).

Реакцию соединения согласно формуле (II) или его соли с водородом осуществляют в присутствии катализатора на основе переходного металла, в котором переходный металл выбран из групп 7, 8 или 9 периодической системы. Таким образом, катализатор на основе переходного металла содержит, например, марганец (Mn), рений (Re), железо (Fe), рутений (Ru), осмий (Os), кобальт (Со), родий (Rh) и/или иридий (Ir).

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения катализатор на основе переходного металла содержит родий, иридий или рутений. В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения катализатор на основе переходного металла содержит родий или рутений. В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения катализатор на основе переходного металла содержит рутений.

Как правило, катализатор на основе переходного металла является металлоорганическим комплексом, содержащим один или более из вышеупомянутых атомов металлов и подходящие лиганды.

Подходящие лиганды для металлорганических комплексов являются, как правило, σ-донорными лигандами, σ-донорными/π-акцепторными лигандами или σ,π-донорными/π-акцепторными лигандами. Примерами подходящего типа лигандов являются, среди прочего, монооксид углерода, галогенид-анионы, фосфины, алкенилы, алкинилы, арилы и их смеси.

Примерами предпочтительных лигандов для металлоорганического комплекса являются норборнадиен (nbd), циклооктадиен (cod), цимен, в частности, n-цимен, и иодид-анион.

Комплексы могут содержать один атом переходного металла. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения комплексы могут содержать два или более атома переходного металла, необязательно включая связь металл-металл. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения два атома металла связаны через два мостиковых галогенид-аниона.

Примерами предпочтительных катализаторов на основе переходного металла являются [RuI₂(n-цимен)]₂, [Rh(nbd)₂BF₄] и [Ir(cod)₂Cl]₂. Более предпочтительными являются [RuI(n-цимен)]₂ и [Rh(nbd)₂BF₄].

Особенно предпочтительным катализатором на основе переходного металла является [Rh(nbd)₂BF₄] {=тетрафторборат бис(норборнадиен)родия(I)}

Другим особенно предпочтительным катализатором на основе переходного металла является [RuI₂(n-пимен)]₂ (=димер дииод(n-цимен)рутения(II)):

Как правило, термин "хиральный лиганд" включает любой лиганд, подходящий для построения металлоорганических комплексов и включающий хиральный центр.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения хиральный лиганд включает хиральный фосфин.

Кроме того, является предпочтительным, если хиральный лиганд включает хиральный ферроцен. Также является предпочтительным, если хиральный лиганд включает ферроценовую структуру, в которой циклопентадиенильный (Ср) лиганд ферроцена замещен хиральной группой.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения хиральный лиганд выбран из лигандов Josiphos, Walphos, Taniaphos, Solphos, Mandyphos, Butiphane или их смесей. Лиганды Josiphos, Walphos, Taniaphos и Mandyphos отвечают формулам:

Josiphos

Walphos

Taniaphos

Solphos

Mandyphos

в которых R и R' таковы, как это описано в международной заявке на изобретение WO 2006/003196, европейском патенте ЕР-В1-612758, международных заявках на изобретение WO 2006/017045, WO 2006/117369 и, в особенности, как описано в приведенных в контексте примерах.

Примерами подходящих хиральных лигандов являются:

Хиральные лиганды со структурой Mandyphos:

SL-M001-1: (αR,αR)-2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (также известный как (R)-(S)-NMe2-PPh2-Mandyphos)

SL-M004-1: (αR,αR)-2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис[ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино]ферроцен (также известный как (R)-(S)-NMe2-P(3,5-Me-4-MeOPh)2-Mandyphos)

SL-M004-2: (αS,αS)-2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(R,R)-1,1'-бис[ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино]ферроцен (также известный как (S)-(R)-NMe2-P(3,5-Me-4-MeOPh)2-Mandyphos)

Хиральные лигады со структурой Josiphos:

Хиральные лиганды со структурой Walphos:

Примерами подходящих хиральных лигандов являются

Получение лиганда (S)-C4-TunaPhos описано в J. Org. Chem., 2000, 65, 6223 (пример 4). Лиганд (R)-(+)-BINAP может быть приобретен у коммерческих источников, таких как Aldrich. Все остальные упомянутые выше лиганды (Mandyphos, Josiphos, Walphos, Solphos, и т.п.) коммерчески доступны от компании Solvias AG (Базель, Швейцария).

Предпочтительными хиральными лигандами являются:

(αR,αR)-2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (=Mandyphos SL-M001-1),

(αR,αR)-2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис[ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино]ферроцен (=Mandyphos SL-M004-1),

(αS,αS)-2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(R,R)-1,1'-бис[ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино]ферроцен (=Mandyphos SL-M004-2),

(αR,αR)-2,2'-бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис(дициклогексилфосфино)ферроцен (=SL-M002-1),

(R)-N,N'-Диметил-7,7'-бис(дифенилфосфино)-3,3',4,4'-тетрагидро-8,8'-би-2H-1,4-бензоксазин (=Solphos SL-A001-1),

(R)-1-[(S)-2-Дициклогексилфосфино)ферроценил]этилдициклогексилфосфин (=SL-J003-1),

(R)-1-[(S)-2-Дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (=SL-J009-1),

(S)-1-[(S)-2-(2'-Дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилди(бис-3,5-трифторметилфенил)фосфин (=SL-W001-2),

(R)-1-[(R)-2-(2'-Дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилдициклогексилфосфин (=SL-W003-1),

(R)-1-[(S)-2-Дициклогексилфосфино)ферроценил]этилдициклогексилфосфин (=Josiphos SL-J002-1) и/или

(R)-1-[(R)-2-(2'-Дициклогексилфосфинофенил)ферроценил]этилди(бис(3,5-трифторметил)фенил)фосфин (=Walphos SL-W008-1).

Более предпочтительными хиральными лигандами являются:

(αR,αR)-2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (=Mandyphos SL-M001-1),

(αR,αR)-2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис[ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино]ферроцен (=Mandyphos SL-M004-1),

(αS,αS)-2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(R,R)-1,1'-бис[ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино]ферроцен (=Mandyphos SL-M004-2),

(R)-1-[(S)-2-Дициклогексилфосфино)ферроценил]этилдициклогексилфосфин (=Josiphos SL-J002-1) и/или

(R)-1-[(R)-2-(2'-Дициклогексилфосфинофенил)ферроценил]этилди(бис-(3,5-трифторметил)фенил)-фосфин (=Walphos SL-W008-1).

Еще более предпочтительными хиральными лигандами являются:

(αR,αR)-2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (=Mandyphos SL-M001-1),

(αR,αR)-2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис[ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино]ферроцен (=Mandyphos SL-M004-1) и/или

(αS,αS)-2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(R,R)-1,1'-бис[ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино]ферроцен (=Mandyphos SL-M004-2).

Наиболее предпочтительными хиральными лигандами являются:

(αR,αR)-2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (=Mandyphos SL-M001-1) и/или

(αR,αR)-2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис[ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино]ферроцен (=Mandyphos SL-M004-1).

Особенно предпочтительным в качестве хирального лиганда является

(αR,αR)-2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис[ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино]ферроцен (=Mandyphos SL-M004-1).

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предпочтительными являются следующие комбинации катализатора на основе переходного металла и хирального лиганда: родиевый катализатор и лиганд Mandyphos, Walphos, Josiphos или Solphos, более предпочтительно Rh(nbd)₂BF₄ и лиганд Mandyphos, Walphos, Josiphos или Solphos, еще более предпочтительно, родиевый катализатор и Mandyphos SL-M004-1, Josiphos SL-J003-1, Josiphos SL-J009-1, Walphos SL-W001-2, Walphos SL-W003-1, Walphos SL-W008-1 или Solphos SL-A001-1, еще более предпочтительно Rh(nbd)₂BF₄ и Mandyphos SL-M004-1, Josiphos SL-J003-1, Josiphos SL-J009-1, Walphos SL-W001-2, Walphos SL-W003-1, Walphos SL-W008-1 или Solphos SL-A001-1.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительными являются следующие комбинации катализатора на основе переходного металла и хирального лиганда: родиевый катализатор и Walphos SL-W008-1, еще более предпочтительно Rh(nbd)2BF4 и Walphos SL-W008-1. При задействовании данных комбинаций катализатора на основе переходного металла и хирального лиганда в результате взаимодействия соединения формулы (II-а) или его соли получают композицию, содержащую соединения согласно формулам (I-а) и (I-б) или их соли, в которой мольное соотношение между (I-а) и (I-б) составляет по крайней мере 88:12.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительными являются следующие комбинации катализатора на основе переходного металла и хирального лиганда: родиевый катализатор и Mandyphos SL-M004-1, Josiphos SL-J003-1, Josiphos SL-J009-1, Walphos SL-W001-2, Walphos SL-W003-1 или Solphos SL-A001-1, еще более предпочтительно Rh(nbd)₂BF₄ и Mandyphos SL-M004-1, Josiphos SL-J003-1, Josiphos SL-J009-1, Walphos SL-W001-2, Walphos SL-W003-1 или Solphos SL-A001-1. При задействовании данных комбинаций катализатора на основе переходного металла и хирального лиганда в результате взаимодействия соединения формулы (II-а) или его соли получают композицию, содержащую соединения согласно формулам (I-а) и (I-б) или их соли, в которой мольное соотношение между (I-б) и (I-а) составляет по крайней мере 65:35, более предпочтительно по крайней мере 73:27.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительными являются следующие комбинации катализатора на основе переходного металла и хирального лиганда: родиевый катализатор и лиганд Mandyphos или Walphos, более предпочтительно [Rh(nbd)₂BF₄] и лиганд Mandyphos или Walphos, равно как и родиевый катализатор и SL-M004-2 или SL-W008-1, наиболее предпочтительно [Rh(nbd)₂BF₄] и SL-M004-2 или [Rh(nbd)₂BF₄] и SL-W008-1.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительными являются следующие комбинации катализатора на основе переходного металла и хирального лиганда: рутениевый катализатор и лиганд Mandyphos или Josiphos, более предпочтительно [RuI₂(n-цимен)]₂ и лиганд Mandyphos или Josiphos, еще более предпочтительно рутениевый катализатор и SL-M001-1, SL-M002-1, SL-M004-1, SL-M004-2 или SL-J002-1, еще более предпочтительно [RuI₂(n-цимен)]₂ и SL-M001-1, SL-M002-1, SL-M004-1, SL-M004-2 или SL-J002-1.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительными являются следующие комбинации катализатора на основе переходного металла и хирального лиганда: рутениевый катализатор и Mandyphos SL-M004-2 или SL-M002-1, предпочтительно [RuI₂(n-цимен)]₂ и Mandyphos SL-M004-2 или SL-M002-1. При задействовании данных комбинаций катализатора на основе переходного металла и хирального лиганда в результате взаимодействия соединения формулы (II-а) или его соли получают композицию, содержащую соединения согласно формулам (I-а) и (I-б) или их соли, в которой мольное соотношение между (I-б) и (I-а) составляет по крайней мере 65:35, более предпочтительно, по крайней мере 73:27, наиболее предпочтительно, по крайней мере, 94:6.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения имеют место следующие комбинации катализатора на основе переходного металла и хирального лиганда: рутениевый катализатор и Mandyphos SL-M001-1, Mandyphos SL-M004-1 или Josiphos SL-J002-1; предпочтительно [RuI₂(n-цимен)]₂ и Mandyphos SL-M001-1, Mandyphos SL-M004-1 или Josiphos SL-J002-1. При задействовании данных комбинаций катализатора на основе переходного металла и хирального лиганда в результате взаимодействия соединения формулы (II-а) или его соли получают композицию, содержащую соединения согласно формулам (I-а) и (I-б) или их соли, в которой мольное соотношение между (I-а) и (I-б) составляет по крайней мере 88:12, более предпочтительно, по крайней мере, 98:2.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения имеют место следующие комбинации катализатора на основе переходного металла и хирального лиганда: рутениевый катализатор и Mandyphos SL-M004-1, предпочтительно [RuI₂(п-цимен)]₂ и Mandyphos SL-M004-1. При задействовании данных комбинаций катализатора на основе переходного металла и хирального лиганда в результате взаимодействия соединения формулы (II-б или его соли получают композицию, содержащую соединения согласно формулам (I-в) и (I-г) или их соли, в которой мольное соотношение между (I-в) и (I-г) составляет по крайней мере 88:12, более предпочтительно по крайней мере 92:8.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительными являются следующие комбинации катализатора на основе переходного металла и хирального лиганда: рутениевый катализатор и лиганд Mandyphos или Josiphos, более предпочтительно [RuI₂(n-цимен)]₂ и лиганд Mandyphos или Josiphos, равно как и рутениевый катализатор и SL-M001-1, SL-М004-1 или SL-J002-1, наиболее предпочтительно [RuI₂(n-цимен)]₂ и SL-M001-1, SL-M004-1 или SL-J002-1.

В частности, предпочтительным является сочетание [RuI₂(n-цимен)]₂ и Mandyphos SL-M004-1.

Условия взаимодействий в способе по настоящему изобретению предпочтительно выбирают таким образом, чтобы взаимодействие осуществлялось в режиме гомогенного катализа. Как правило, термин «гомогенный катализ» обозначает режим катализа, при котором катализатор находится в той же фазе (например, твердой, жидкой и газовой), что и реагенты.

Предпочтительно способ по настоящему изобретению не осуществляют в режиме гетерогенного катализа. Как правило, термин «гетерогенный катализ» обозначает режим катализа, при котором катализатор находится в иной фазе, нежели реагенты. При гетерогенном катализе обычно задействована поверхность для протекания на ней химических реакций.

В настоящем изобретении могут быть применены растворители, общеизвестные в соответствующей области. Предпочтительно применяют растворитель, способный к растворению катализатора на основе переходного металла и хирального лиганда. Предпочтительно применяют полярный растворитель, например, одноатомный спирт. Более предпочтительно растворитель является метанолом или этанолом. Более предпочтительно применяют этанол. Количество задействуемого растворителя может быть таким, чтобы концентрация реагента находилась в диапазоне от 1 до 30% масс./об. (масса/объем), предпочтительно от 3 до 25% масс./об., более предпочтительно от 10 до 25% масс./об., наиболее предпочтительно от 20 до 25% масс./об.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения

гидрирование осуществляют при температуре между 0°С и 80°С,

предпочтительно между комнатной температурой и 80°С, более

предпочтительно между комнатной температурой и 60°С, еще более

предпочтительно между комнатной температурой и 45°С, наиболее

предпочтительно между комнатной температурой и 35°С.

Гидрирование обычно осуществляют при температуре между 0°С и 60°С, предпочтительно между 30°С и 50°С, более предпочтительно между 35°С и 45°С.

Давление напускаемого водорода обычно находится в пределах между 5 бар и 30 бар, предпочтительно между 10 бар и 25 бар, более предпочтительно между 12 бар и 20 бар. Время взаимодействия обычно находится в пределах