2469037 - Замещенные соединения тетрагидропироллопиразина и их применение в лекарственных средствах (имеющих свою торговую марку gra 3 363)

Замещенные соединения тетрагидропироллопиразина и их применение в лекарственных средствах (имеющих свою торговую марку gra 3 363)

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к замещенным тетрагидропироллопиразинам общей формулы

, где R¹, R² и R³ в каждом случае независимо друг от друга обозначают водород или группы R¹ и R² или R² и R³ образуют общий цикл ; R⁴ и R⁵ в каждом случае независимо друг от друга обозначают Н; R⁶ обозначает разветвленный или неразветвленный, насыщенный, незамещенный C_1-6-алкил, или незамещенный гетероарил, где гетероарил является 5- или 6-членным ароматическим остатком, содержащим 1 гетероатом, который выбирают из группы, состоящей из N, О и S, или обозначает фенил, где фенил незамещен или однократно замещен или двукратно замещен 1 или 2 заместителями, которые в каждом случае выбирают независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, C_1-6-алкил, O-C_1-6-алкил, и , или обозначает незамещенный фенил, присоединенный через C_1-3-алкильную цепь; R^4a, R^5a и R^6a в каждом случае независимо друг от друга обозначают Н; R⁷ обозначает (CH₂)_tC(=O)R⁸, где t равно 1, (С=О)(СH₂)_mNR¹¹R¹², где m равно 1 или 2, С(=O)(СН₂)_n(С=O)R⁸, где n равно 1, 2 или 3, (CH₂)_sNHC(=O)R⁸, где s равно 1 или 2; R⁸обозначает NR⁹R¹⁰ или насыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный С_1-6-алкил; где R⁹ и R¹⁰ в каждом случае независимо друг от друга обозначают Н, насыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный C_1-6-алкил, или незамещенный и насыщенный С_3-8-циклоалкил, или фенил, или фенил, присоединенный через C_1-3-алкил, где алкильная цепь является насыщенной, разветвленной или неразветвленной и где фенил в каждом случае является ненасыщенным или однократно или двукратно замещенным 1 или 2 заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, C_1-6-алкил, O-C_1-6-алкил, пиридил, и , или присоединенный через C_1-3-алкил незамещенный гетероарил, где гетероарил является 5-членным ароматическим остатком, 1 гетероатом которого выбирают из группы, состоящей из О и S, и где алкильная цепь является насыщенной, разветвленной или неразветвленной, или гетероциклил, или гетероциклил, присоединенный через C_1-3-алкил, где алкильная цепь является насыщенной, разветвленной или неразветвленной, и где гетероциклил в каждом случае является насыщенным, незамещенным или однократно замещенным бензилом, и гетероциклил включает циклоалкил, содержащий от 5 до 6 атомов в цикле, в котором 1 или 2 атома углерода заменены на 1 или 2 гетероатома, которые выбирают из группы, состоящей из N; или обе группы R⁹ и R¹⁰ обозначают (CH₂)_3-6, СН₂СН₂OСН₂СН₂ или CH₂CH₂NR¹⁴CH₂CH₂; где R¹⁴ обозначает фенил или фенил, присоединенный через C_1-3-алкил, где фенил в каждом случае является ненасыщенным или однократно замещенным заместителем, который выбирают из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, O-C_1-6-алкила, и , или R¹⁴ обозначает C(=O)R¹³; где R¹³ обозначает насыщенный и неразветвленный C_1-6-алкил или обозначает фенил, конденсированный с гетероарилом, где гетероарил является 6-членным ароматическим остатком, 1 гетероатом которого выбирают из группы, состоящей из N; R¹¹ и R¹² в каждом случае независимо друг от друга обозначают Н, насыщенный, разветвленный или неразветвленный C_1-6-алкил, или незамещенный, насыщенный С_3-8-циклоалкил, C(=O)R²⁰ или S(=O)₂R¹³; где R²⁰ обозначает NR²¹NR²², или R²⁰обозначает насыщенный, разветвленный или неразветвленный C_1-6-алкил, или обозначает насыщенный С_3-8-циклоалкил, незамещенный или однократно замещенный фенилом, или обозначает ненасыщенный гетероарил, где гетероарил является 5-членным ароматическим остатком, 1 гетероатом которого выбирают из группы, состоящей из О, или обозначает фенил, где фенил незамещен или однократно замещен C_1-6-алкилом, или обозначает фенил, присоединенный через C_1-5-алкил, который незамещен или однократно замещен заместителем, который выбирают из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I и СF₃, где алкильная цепь является насыщенной или ненасыщенной, разветвленной или неразветвленной; где R²¹ и R²² в каждом случае независимо друг от друга обозначают Н или насыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный C_1-6-алкил; в форме оснований и/или солей физиологически приемлемых кислот. Изобретение также относится к способам их получения, к лекарственным средствам для лечения расстройств или болезней, связанных с по меньшей мере частично KCNQ2/3 K⁺ каналами, содержащими такие соединения. Технический результат - получены новые соединения и лекарственные средства на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения боли, эпилепсии, мигрени, панических состояний и недержания мочи. 7 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 табл., 91 пр.

Реферат

Данное изобретение касается замещенных соединений тетрагидропироллопиразина, способов их получения, лекарственных средств, содержащих такие соединения, а также применения этих соединений в получении лекарственных средств.

Лечение боли, в частности неврологической боли, имеет большое значение в медицине. Существует всемирная потребность в эффективной обезболивающей терапии. Безотлагательная потребность в лечении соответствующего пациента и лечения, ориентированного на боли хронического и нехронического характера, где под этим понимается успешное и удовлетворительное обезболивающее лечение для пациента, проявляется в последнее время в большом количестве научных работ, которые появились в области применения анальгетиков и соответствующих фундаментальных исследований фундаментального исследования ноцицепции.

Патологопсихологическим признаком хронической боли является перерегулировка нейронов. На нейронную возбудимость существенно влияет активность K⁺ каналов, так как она определяет потенциал покоя мембраны клетки и, таким образом, порог возбудимости. Гетеромеры K⁺ каналов молекулярного подтипа KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3). существующие в нейронах различных регионов центральной (гиппокампе, амигдале) и периферической (нервных узлах спинно-мозгового корешка) нервной системы, экспрессируют и регулируют ее возбудимость. Активизация KCNQ2/3 K⁺ каналов приводит к гиперполяризации (повышению мембранного потенциала клеточной мембраны) и вместе с тем одновременно к уменьшению электрической возбудимости этого нейрона. Экспрессированные KCNQ2/3 нейроны нервных узлов заднего спинно-мозгового корешка участвуют в передаче ноцицептивных возбуждений периферий в спинной мозг (Passmore et al., J Neurosci. 2003; 23(18):7227-36). В соответствии с этим может подтверждаться анальгетическая активность для KCNQ2/3 агонистов Ретигабина в доклинических нейропатических воспалительноболевых моделях. (Blackburn-Munro and Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3): 109-16; Dost et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390). KCNQ2 / 3 K⁺ канал, таким образом, представляет собой общую исходную мишень для лечения болей, выбранных из группы: хронические боли, невропатические боли, воспалительные боли и мышечные боли (Nielsen et al., Eur J Рhаrmасоl. 2004; 487(1-3): 93-103), особенно невропатических и воспалительных болей.

Исходя из этого, KCNQ2/3 K⁺ канал является надлежащим объектом для терапии множества следующих заболеваний, как, например, мигрень (US2002/0128277), конгитивные заболевания (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748), состояния тревоги (Korsgaard et al., J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92), эпилепсия (Wickenden et al., Expert Opin Ther Рат 2004; 14(4): 457-469) и недержание мочи (Streng et al., J Urol 2004;172: 2054-2058).

Поэтому задача данного изобретения состояла в определении новых соединений, пригодных, в частности, в качестве фармакологических веществ в лекарственных средствах, преимущественно в лекарственных средствах, предназначенных для лечения расстройств или болезней, связанных с, по меньшей мере, частично KCNQ2/3 K⁺ каналами.

На данный момент неожиданным образом было обнаружено, что замещенные соединения тетрагидропироллопиразина ниже указанной общей формулы I пригодны для лечения болей и обнаруживают также отличное сродство к KCNQ2/3 K⁺ каналу и поэтому являются подходящими для лечения расстройств или болезней, связанных с по меньшей мере частично KCNQ2/3 K⁺ каналами.

Из литературы, а также из баз данных уже известны замещенные тетрагидропироллопиразины. Так, из US 4188389 известны тетрагидропироллопиразины для лечения депрессий. WO 9429315 раскрывает тетрагидропироллопиразины с анксиолитическими свойствами, которые незамещены в пиперазиновом кольце на азоте по пиперазину. WO 2003024967 раскрывает тетрагидропироллопиразины, имеющие (С=Z)_-NH2-заместители в R³ и предназначенные для лечения рака. Кроме того, тетрагидропироллопиразины без указания на их биологическую активность содержатся в базах данных, например в CAS (Chemical Abstracts Service).

Поэтому предметом данного изобретения являются замещенные соединения тетрагидропироллопиразина общей формулы I

где

R¹, R² и R³ независимо означают Н, C_1-6-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или замещенный однократно или замещенный неоднократно; F, Cl, Br, I, CN, NH₂, NH-C_1-6-алкил, NH-C_1-6-алкил-ОН, N(С_1-6алкил)₂, N(С_1-6-алкил-ОН)₂, NH-арил; NH-алкиларил; NH-гетероарил; NO₂, SH, S-C_1-6-алкил, ОН, O-C_1-6-алкил, О-С_1-6алкил-ОН, C(=O)C_1-6-алкил, NHSO₂C_1-6-алкил, NНСОарил; NHCOC_1-6-алкил, CO₂H, CH₂SO₂-фенил, CO₂-C_1-6-алкил, OCF₃, SCF₃, CF₃, бензилокси, морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперизинил, фенокси, фенил, пиридил, алкиларил, тиенил или фурил; или группы R¹ и R² или R² и R³ образуют общее кольцо или ;

R⁴ и R⁵ независимо являются Н, F, Cl, Br, I, -CN, NH₂, NH-C_1-6-алкилом, NH-C_1-6-алкилом-ОН, C_1-6-алкилом, N(С_1-6-алкилом)₂, N(С_1-6-алкилом-ОН)₂, NO₂, SH, S-C_1-6-алкилом, S-бензилом, O-C_1-6-алкилом, ОН, O-C_1-6-алкилом-ОН, O-бензилом, С(=O)С_1-6-алкилом, CO₂H, CO₂-С_1-6-алкилом или бензилом;

R⁶ является C_1-6-алкилом, насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; арилом или гетероарилом, незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; или более одной C_1-3-алькильными группами, связанными арил- или гетероарильной группой, незамещенной или замещенной однократно или неоднократно;

R^4a, R^5a и R^6a независимо являются Н или С_1-6-алкилом;

R⁷ является (CH₂)_tC(=O)R⁸; (C=O)(CH₂)_mNR¹¹R¹²; C(=O)(CH₂)_n(C=O)R⁸; (CH₂)_sNHC(=O)R⁸,

где m=1, 2 или 3

n=1, 2, 3 или 4

t=1, 2, 3 или 4

s=1, 2, 3 или4

R⁸ означает C_1-6-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или замещенный однократно или неоднократно; арил, гетероарил, гетероциклил или С_3-8-циклоалкил, незамещенный или замещенный однократно или неоднократно; или больше одной C_1-5-алкильных групп, связанных с арилом, гетероарилом, гетероциклилом или С_3-8-циклоалкилом, соответственно незамещенным или замещенным однократно или неоднократно, причем алкильные группы могут разветвляться или не разветвляться, быть насыщенными или ненасыщенными; NR⁹R¹⁰;

R⁹ и R¹⁰ независимо являются Н; C_1-6-алкилом, соответственно насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; арилом или гетероарилом, соответственно незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; гетероциклилом или С_3-8-циклоалкилом, соответственно насыщенным или ненасыщенным, незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; C(=O)R²⁰; SO₂R¹³; или более чем одним С_1-3-алкилом, связанным арилом, С_3-8-циклоалкилом, гетероциклилом или гетероарилом, соответственно незамещенным или замещенным однократно или неоднократно, причем алкильные группы могут разветвляться или не разветвляться, быть насыщенными или ненасыщенными;

или обе группы R⁹ и R¹⁰ являются CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR¹⁴CH₂CH₂ или (СН₂)_3-6,

R¹¹ и R¹² независимо являются Н; C_1-6-алкилом, соответственно насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; гетероциклилом или С_3-8-циклоалкилом, соответственно насыщенным или ненасыщенным, замещенным однократно или неоднократно или незамещенным; C(=O)R²⁰; SO₂R¹³; или больше чем одним С_1-3-алкилом, связанным арилом, С_3-8-циклоалкилом, гетероциклилом или гетероарилом, соответственно замещенным однократно или неоднократно или незамещенным, причем алкильные группы могут разветвляться или не разветвляться, быть насыщенными или ненасыщенными;

или обе группы R¹¹ и R¹² являются CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR¹⁴CH₂CH₂ или(СН₂)_3-6,

где R¹⁴ означает Н; C_1-6-алкил, соответственно насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, замещенный однократно или неоднократно или незамещенный; С_3-8-циклоалкил, соответственно насыщенный или ненасыщенный, замещенный однократно или неоднократно или незамещенный; арил-, или гетероарил, соответственно замещенный однократно или неоднократно или незамещенный; C(=O)R¹³; или более одного C_1-3-алкила, связанного арилом, С_3-8-циклоалкилом, или гетероарилом, соответственно замещенным однократно или неоднократно или незамещенным;

R¹³ означает C_1-6-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; арил, гетероарил или С_3-8-циклоалкил, соответственно незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; или более одной C_1-5-алкильных групп, связанных с арилом, гетероарилом или С_3-8-циклоалкилом, соответственно незамещенным или однократно или неоднократно замещенным, причем алкильные группы могут разветвляться или не разветвляться, быть насыщенными или ненасыщенными;

R²⁰ означает C_1-6-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; арил, гетероарил или С_3-8-циклоалкил, соответственно незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; NR²¹R²²; или более одной C_1-5-алкильных групп, связанных с арилом, гетероарилом или С_3-8-циклоалкилом, соответственно незамещенным или однократно или неоднократно замещенным, где алкильные группы могут разветвляться или не разветвляться, быть насыщенными или ненасыщенными;

R²¹ и R²² независимо означают C_1-6-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; арил, гетероарил или С_3-8-циклоалкил, соответственно незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; или более одной С_1-5-алкильных групп, связанных с арилом, гетероарилом или С_3-8-циклоалкилом, соответственно незамещенным или однократно или неоднократно замещенным, где алкильные группы могут разветвляться или не разветвляться, быть насыщенными или ненасыщенными,

в форме рацемата; энантиомеров, диастереомеров, смеси энантиомеров или диастереомеров или отдельного энантиомера или диастереомера; оснований и/или солей физиологически приемлемых кислот.

Понятия "фенил", "фенилокси", "бензил", „бензилокси", "арилалкил" используются для описания незамещенной структуры, тогда как, соответственно, F, Cl, ОСН₃, CF₃, OCF₃, SCF₃ и СН₃ используются для замещенной структуры.

Выражения „C_1-3-алкил", „C_1-5-алкил" и „C_1-6-алкил" охватывают согласно этому изобретению ациклические насыщенные или ненасыщенные углеводородные группы, которые могут быть разветвленными или неразветвленными, а также замещенными однократно или неоднократно или незамещенными, с от 1 до 3 атомами С и, соответственно, от 1 до 5 атомами С и, соответственно, от 1 до 6 атомов С, т.е. С_1-3-алканилы, С_2-3-алкенилы и С_2-3-алкинилы и соответственно C_1-5-алканилы, С_2-5-алкенилы и С_2-5-алкинилы и соответственно С_1-6-алканилы, C_2-6-алкенилы и С_2-6-алкинилы. При этом видно, что алкенилы имеют как минимум одну двойную связь С-С-, а алкилины - как минимум одну тройную связь С-С-. Преимущественно алкилы выбраны из группы, которая включает: метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, тетра-бутил, н-пентил, изо-пентил, нео-пентил, гексил, этиленил (винил), этинил, пропенил (-СН2СН=СН2, -СН=СН-СН3, -С(=СН2)-СН3), пропинил (-СН-С≡СН,-С≡С-СН3), бутенил, бутинил, пентенил, пентинил, гексенил и гексинил. Особенно предпочтительными являются метил, этил, н-пропил и изо-пропил.

Выражения "циклоалкил" или "С_3-8-циклоалкил" означают для целей этого изобретения циклические углеводороды с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода, причем углеводороды могут быть насыщенными или ненасыщенными (при этом не ароматическими), быть замещенными однократно или неоднократно или незамещенными.

Преимущественно С_3-8-циклоалкил выбран из группы, содержащей: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил.

Понятие "гетероциклил" охватывает насыщенный или ненасыщенный (но не ароматический) циклоалкил с 3 до 8 циклами, в которых один или два атомов углерода заменены гетероатомом S, N или О. Преимущественными являются гетероциклилы из группы тетрагидропиранила, диоксанила, диоксоланила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, пиразолинолина и пирролидинила.

Кроме всего прочего, согласно этому изобретению выражение "арил" означает ароматические углеводороды, содержащие до 14-ти циклов, в т.ч. фенил и нафтил. Арильные группы могут быть связаны также с насыщенными, (частично) ненасыщенными или ароматическими циклами. Каждая арильная группа может быть замещена однократно или неоднократно или незамещенной, причем арилы могут быть одинаково или по-разному замещены в любой и возможной позиции. Преимущественно следует выбрать арил из группы, содержащей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, которые могут быть замещенными однократно или неоднократно или незамещенными.

Выражения „гетероарил" приемлемы для 5-, 6 - или 7- членных цикличных ароматичных групп, содержащих минимум 1, при необходимости также 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, причем гетероцикл замещен однократно или неоднократно или незамещен; в случае замещения в гетероцикле заместители могут быть в одинаковых или любых возможных позициях. Гетероцикл может быть также частью двухциклической или полициклической системы, содержащей до 14 циклов. Предпочтительные гетероатомы - это азот, кислород и сера. Предпочтительно, чтобы гетероарильная группа была выбрана из группы, содержащей пироллил, индолил, фурил (фуранил), бензофуранил, тиенил (тиофенил), бензотиенил, бензотиадиазолол, бензотиазололил, бензотриазолил, бензодиоксоланил, бензодиксанил, фталазинил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксадиазолил, изоксазоил, пиридил, пиридазолин, пиримидинил, пиразинил, индазолил, пуринил, индолизинил, хинолизилин, изохинолинил, хиназолинил, карбазолил, феназинил или оксадиазолил, причем в соединении общей формулы I в каждом любом и возможном цикле гетероарильной группы может происходить замещение. Пиридил, фурил и тиенил особенно предпочтительны.

Выражения "высший C_1-3-алкил, связанный с арилом, гетероарилом, гетероциклилом или циклоалкилом " и " высший C_1-5-алкил связанный с арилом, гетероарилом или циклоалкилом " означают для целей данного изобретения, что C_1-3-алкил и арил и, соответственно, гетероарил и, соответственно, гетероциклил и, соответственно, циклоалкил имеют верхние определенные значения, и арил- и, соответственно, гетероарил- и, соответственно, гетероциклил- и, соответственно, циклоалкильная группа с более одной C_1-3-алкил-группами или C_1-5-алкил-группами связаны с соединением общей структуры I. Алкильная группа может быть насыщенной и ненасыщенной, разветвленной и не разветвленной, однократно или неоднократно замещенной или не замещенной. Является предпочтительным, чтобы алкильная группа была незамещена или замещена метильной группой. Особо предпочтительными согласно этому изобретению являются фенил, бензил и фенэтил.

В связи с "алкилом", „гетероциклилом" и „циклоалкилом" под понятием "замещает" следует понимать согласно этому изобретению замещение группы водорода на Cl, Br, I, -CN, NH₂, NH-С_1-6-алкил, NH-C_1-6-алкил-ОН, С_1-6-алкил, N(С₁-₆-алкил)₂, N(C_1-6-алкил-ОН)₂, NO₂, SH, S-С_1-6-алкил, S-бензил, O-C_1-6-алкил, ОН, O-C_1-6-алкил-ОН, =O, O-бензил, С(=O)С_1-6-алкил, СО₂Н, CO₂-С_1-6-алкил, фенил или бензил, причем под неоднократно замещенными группами нужно понимать такие группы, которые либо на различных, либо на одинаковых атомах неоднократно, например дважды или трижды, замещены, например трижды на одинаковых атомах С, как CF3 или -CH₂CF₃ или в различных местах, как в случае -CH(OH)-CH=CH-CHCl₂. Неоднократное замещение может происходить одинаковыми или разными заместителями.

Относительно "арила" и „гетероарила" согласно этому изобретению понимают под "однократно или неоднократно замещенный" однократное или неоднократное, например 2, 3 или 4-кратное, замещение одних или нескольких атомов водорода циклической системы на F, Cl, Br, I, CN, NH₂, NH-С_1-6-алкил, NH-C_1-6-алкил-ОН, N(С_1-6алкил)₂, N(С_1-6-алкил-ОН)₂, NO₂, SH, S-C_1-6-алкил, ОН, O-C_1-6-алкил, O-C_1-6алкил-ОН, С(=O)С_1-6-алкил, С(=O)NHC_1-6-алкил; С(=O)-арил; С(=O)-N-морфолин; С(=O)-пиперидин; (С=O)-пирролидин; (С=O)-пиперазин; NHSO₂C_1-6-алкил, NHCOC_1-6-алкил, CO₂H, CH₂SO₂-фенил, СО₂-С_1-6-алкил, OCF₃, SCF₃, CF₃, , , C_1-6-алкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, бензилокси, фенокси, фенил, пиридил, алкиломарил, тиенил или фурил; на одном или, при необходимости, на разных атомах, причем сам заместитель может быть замещен при необходимости, однако не последующим арилом или гетероарильным кольцом. При этом неоднократное замещение происходит различными или одинаковыми заместителями. Для "арила" или „гетероарила" предпочтительны как заместители F, Cl, ОСН₃, CF₃, OCF₃, SCF₃ и СН₃.

Под понятием образованной с физиологически приемлемой кислотой соли понимают согласно этому изобретению соль соответствующих биологически активных веществ с неорганическими и соответственно органическими кислотами, которые являются физиологически приемлемыми, в частности, при применении для человека и/или млекопитающего. Особенно предпочтителен гидрохлорид.

Примерами физиологически приемлемых кислот являются: соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, метансульфокислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, глютаминовая кислота, 1,1-диоксо-1,2-дигидро1λ⁶-бензо[d]изотиазол-3-он (глюконовые кислоты), монометилсебациновая кислота, 5-оксо-пролин, гексан-1-сульфокислота, никотиновая кислота, 2-, 3- или 4-аминобензокислота, 2,4,6-триметил-бензокислота, α-липоевая кислота, ацетилглицин, гиппуровая кислота, фосфорная кислота и/или аспарагиновая кислота. Лимонная кислота и соляная кислота особенно предпочтительны.

Предпочтительными согласно данному изобретению являются замещенные соединения тетрагидропирролопиразина общей формулы I

где

R¹, R² и R³ независимо означают водород, C_1-6-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или замещенный однократно или замещенный неоднократно; F, Cl, Br, I, CN, NH₂, NH-C_1-6-алкил, NH-C_1-6-алкил-ОН, N(С_1-6алкил)₂, N(С_1-6-алкил-ОН)₂, NНарил; NH-алкиларил; NH-гетероарил; NO₂, SH, S-C_1-6-алкил, ОН, О-С_1-6-алкил, О-С_1-6алкил-ОН, С(=O)С_1-6-алкил, NHSO₂C_1-6-алкил, NНСОарил; NHCOC_1-6-алкил, CO₂H, CH₂SO₂-фенил, CO₂-С_1-6-алкил, OCF₃, SCF₃, CF₃, бензилокси, морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперизинил, фенокси, фенил, пиридил, алкиларил, тиенил или фурил; или группы R¹ и R² или R² и R³ образуют общее кольцо или ;

R⁴ и R⁵ независимо являются Н, F, Cl, Br, I, -CN, NH₂, NH-C_1-6-алкилом, NH-C_1-6-алкилом-ОН, C_1-6-алкилом, N(C_1-6-алкилом)₂, N(C_1-6-алкилом-OH)₂, NO₂, SH, S-C_1-6-алкилом, S-бензилом, O-C_1-6-алкилом, ОН, O-C_1-6-алкилом-ОН, O-бензилом, С(=O)С_1-6-алкилом, CO₂H, CO₂-С_1-6-алкилом или бензилом;

R⁶ является С_1-6-алкилом, насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; арилом или гетероарилом, незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; или более одной C_1-3-алкильными группами, связанными с арильной или гетероарильной группой, незамещенной или замещенной однократно или неоднократно;

R^4a, R^5a и R^6a независимо являются Н или С_1-6-алкилом;

R⁷ является (CH₂)_tC(=O)R⁸; (C=O)(CH₂)_mNR¹¹R¹²; C(=O)(CH₂)_n(C=O)R⁸; (CH₂)_sNHC(=O)R⁸,

где m=1, 2 или 3

n=1, 2, 3 или 4

t=1, 2, 3 или 4

s=1, 2, 3 или 4

R⁸ означает С_1-6-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или замещенный однократно или неоднократно; арил, гетероарил, гетероциклил или С_3-8-циклоалкил, незамещенный или замещенный однократно или неоднократно; или более одной С_1-5-алкильных групп, связанных с арилом, гетероарилом, гетероциклилом или С_3-8-циклоалкилом, соответственно незамещенным или замещенным однократно или неоднократно, причем алкильные группы могут разветвляться или не разветвляться, быть насыщенными или ненасыщенными; NR⁹R¹⁰;

R⁹ и R¹⁰ независимо являются Н; C_1-6-алкилом, соответственно насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; арилом или гетероарилом, соответственно незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; гетероциклилом или С_3-8-циклоалкилом, соответственно насыщенным или ненасыщенным, незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; C(=O)R²⁰; SO₂R¹³; или более чем одним C_1-3-алкилами, связанными арилом, С_3-8-циклоалкилом, гетероциклилом или гетероарилом, соответственно незамещенным или замещенным однократно или неоднократно, причем алкильные группы могут разветвляться или не разветвляться, быть насыщенными или ненасыщенными;

или обе группы R⁹ и R¹⁰ являются CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR¹⁴CH₂CH₂ или (CH₂)_3-6,

R¹¹ и R¹² независимо являются Н; C_1-6-алкилом, соответственно насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; гетероциклилом или С_3-8-циклоалкилом, соответственно насыщенным или ненасыщенным, замещенным однократно или неоднократно или незамещенным; C(=O)R²⁰; SO₂R¹³; или более чем одним С_1-3-алкилом, связанным арилом, С_3-8-циклоалкилом, гетероциклилом или гетероарилом, соответственно замещенным однократно или неоднократно или незамещенным, причем алкильные группы могут разветвляться или не разветвляться, быть насыщенными или ненасыщенными;

или обе группы R¹¹ и R¹² являются CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR¹⁴CH₂CH₂или (СН₂)_3-6,

где R¹⁴ означает Н; С_1-6-алкил, соответственно насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, замещенный однократно или неоднократно или незамещенный; С_3-8-циклоалкил, соответственно насыщенный или ненасыщенный, замещенный однократно или неоднократно или незамещенный; арил-, или гетероарил, соответственно замещенный однократно или неоднократно или незамещенный; C(=O)R¹³; или более одного C_1-3-алкилов, связанных арилом, С_3-8-циклоалкилом, или гетероарилом, соответственно замещенным однократно или неоднократно или незамещенным;

R¹³ означает C_1-6-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; арил, гетероарил или С_3-8-циклоалкил, соответственно незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; или более одной С_1-5-алкильных групп, связанных арилом, гетероарилом или С_3-8-циклоалкилом, соответственно незамещенным или однократно или неоднократно замещенным, причем алкильные группы могут разветвляться или не разветвляться, быть насыщенными или ненасыщенными;

R²¹ и R²² независимо означают С_1-6-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; арил, гетероарил или С_3-8-циклоалкил, соответственно незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; или более одной C_1-5-алкильных групп, связанных с арилом, гетероарилом или С_3-8-циклоалкилом, соответственно незамещенным или однократно или неоднократно замещенным, где алкильные группы могут разветвляться или не разветвляться, быть насыщенными или ненасыщенными,

"замещенный алкил ", „ замещенный гетероциклил" и „ замещенный циклоалкил" являются замещением водорода на F, Cl, Br, I, -CN, NH₂, NH-С_1-6-алкил, NH-C_1-6-алкил-ОН, C_1-6-алкил, N(С_1-6-алкил)₂, N(С_1-6-алкил-ОН)₂, NO₂, SH, S-C_1-6-алкил, S-бензил, O-C_1-6-алкил, ОН, O-C_1-6-алкил-ОН, =O, O-бензил, С(=O)С_1-6-алкил, CO₂H, CO₂-С_1-6-алкил, фенил или бензил,

и "замещенный арил" и „замещенный гетероарил" является однократным или неоднократным, например 2, 3 или 4-кратным, замещением одного или нескольких атомов водорода циклической системы на F, Cl, Br, I, CN, NH₂, NH-С_1-6-алкил, NH-C_1-6-алкил-ОН, N(С_1-6алкил)₂, N(С_1-6-алкил-ОН)₂, NO₂, SH, S-C_1-6-алкил, ОН, O-C_1-6-алкил, O-C_1-6алкил-ОН, С(=O)-арил; С(=O)С_1-6-алкил, С(=O)NHC_1-6-алкил; C(=O)-N-морфолин; С(=O)-пиперидин; (С=O)-пирролидин; (С=O)-пиперазин; NHSO₂C_1-6-алкил, NHCOC_1-6-алкил, CO₂H, CH₂SO₂-фенил, CO₂-C_1-6-алкил, OCF₃, CF₃, , , C_1-6-алкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, бензилокси, фенокси, фенил, пиридил, алкиларил, тиенил или фурил;

Предпочтительны замещенные соединения тетрагидропирролопиразина формулы I, где R⁷ является CH2C(=O)R⁸; (С=O)(СН₂)_mNR¹¹R¹²или C(=O)(CH₂)_n(C=O)R⁸,

где m равно 1, 2 или 3 и

n равно 1, 2, 3 или 4.

Также предпочтительны замещенные соединения тетрагидропирролопиразина общей формулы I, где R¹, R² и R³ независимо являются разветвленными или неразветвленными водородом или С_1-6-алкилом, в частности Н.

Более предпочитительны замещенные тетрагидропирролопиразины общей формулы I, где R⁴ и R⁵ независимо являются Н или С_1-6-алкилом, в частности Н.

Также предпочтительны замещенные тетрагидропирролопиразины общей формулы I, где R⁶ означает фенил, тиенил, фурил, пиридил или бензил, незамещенный или замещенный однократно или многократно ОСН₃, F, Cl, СН₃, изопропил или ; метил или трет-бутил.

Исходя из этого, являются предпочтительными замещенные тетрагидропирролопиразины общей формулы I, где R⁷ является CH₂CH₂C(=O)R⁸, CH₂CH₂CH₂C(=O)R⁸ или CH₂CH₂CH₂CH₂C(=O)R⁸, преимущественно CH₂CH₂CH₂C(=O)R⁸.

Особенно предпочтительны замещенные тетрагидропирролопиразины общей формулы I, где R⁷ является CH₂CH₂C(=O)R⁸, CH₂CH₂CH₂C(=O)R⁸ или CH₂CH₂CH₂CH₂C(=O)R⁸, преимущественно CH₂CH₂CH₂C(=O)R⁸.

Также предпочитаемы замещенные тетрагидропирролопиразины общей формулы I, R⁸ является NR⁹R¹⁰, R⁹ является Н и

R¹⁰ при необходимости является более чем одной С_1-3-алкильной группой, связанной с арилом, гетероарилом, гетероциклилом или С_3-8-циклоалкилом, соответственно незамещенным или однократно или неоднократно замещенным, причем алкильная группа может быть соответственно насыщенной или ненасыщенной, разветвленной или неразветвленной; C1-6-алкилом, насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным,

или обе группы R⁹ и R¹⁰ являются CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR¹⁴CH₂CH₂, СН₂СН₂СН₂СН₂ или СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂,

где R¹⁴ означает Н; бензил или фенил, соответственно незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; С(=O)R¹³.

Особенно предпочтительны замещенные тетрагидропирролопиразины общей формулы I, где

R⁸ является NR⁹R¹⁰, R⁹ является Н и

R¹⁰ является фенилом, бензилом, фенетилом, метилтиенилом, метилфурилом, метилпиридилом, этилтиенилом, этилфурилом или этилпиридилом, соответственно однократно или неоднократно замещенным; пиперидилом, пирролидинилом, метилпиперидилом, метилпирролидинилом, этилпиперидилом или этилпирролидинилом, соответственно однократно или неоднократно замещенным; циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом; пропилом, бутилом или пентилом,

или

или обе группы R⁹ и R¹⁰ являются CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR¹⁴CH₂CH₂, СН₂СН₂СН₂СН₂ или СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂,

где R¹⁴ означает Н; бензил или фенил, соответственно незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; С(=O)СН₃.

Также предпочтительны замещенные производные тетрагидропирролопиразина общей формулы I, где

R⁷ означает (C=O)CH₂NR¹¹R¹², (C=O)CH₂CH₂NR¹¹R¹² или (C=O)CH₂CH₂CH₂NR¹¹R¹²,

R¹¹ означает C(=O)R²⁰, и R¹² означает Н; C_1-6-алкил, разветвленный или неразветвленный; С_3-8-циклоалкил, в частности, Н; метил, этил, пропил, бутил или циклопропил,

причем

R²⁰ означает NR²¹R²²; фенил, фурил, бензил, фенэтил, фенетенил, пропилфенил или циклопропил, незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; метил, этил, пропил или бутил,

в частности

NR²¹R²²; фенил, бензил, фенэтил или пропилфенил, незамещенный или однократно или неоднократно замещенный CF₃, или СН₃;

циклопропил, незамещенный или замещеный фенилом; фурил,

причем

R²¹ и R²² предпочтительно независимо являются Н или C_1-6-алкилом, преимущественно Н, СН₃, трет-бутилом или изопропилом.

Наиболее предпочтительны производные тетрагидропирролопиразина из группы

1 4-[1-(4-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-4-оксо-N-(3-трифторметил-бензил)-бутирамид

2 4-оксо-4-(1-фенил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-N-(3-трифторметил-бензил)-бутирамид

3 N-втор-бутил-2-[1-(2-метокси-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-ацетамид

4 N-циклопропил-3-[1-(3-фтор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-3-оксо-пропионамид

5 4-оксо-4-(1-м-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-N-(3-трифторметил-бензил)-бутирамид

6 3-{2-[1-(2-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}-1,1-диметил-мочевина

7 4-[1-(4-фтор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-изобутил-4-оксо-бутирамид

8 2-[1-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-(3-трифторметил-бензил)-ацетамид

9 2-[1-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]пиразин-2-ил]-N-п-толил-ацетамид

10 3-трет-бутил-1-{2-[1-(2,4-дифтор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}-1-изопропил-мочевина

11 2-[1-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-изопропил-ацетамид

12 3-трет-бутил-1-изопропил-1-[2-оксо-2-(1-м-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-этил]-мочевина

13 N-циклопропил-N-[2-(1-фуран-3-ил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-2-оксо-этил]-4-метил-бензамид

14 циклопропанкарбокислота-{2-[1-(3,4-дихлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}-изопропил-амид

15 1-циклопропил-1-{2-[1-(2,4-дифтор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}-3-изопропил-мочевина

16 1-(4-ацетил-пиперазин-1-ил)-2-[1-(2,4-дифтор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-этанон

17 фуран-2-карбонкислота-циклопропил-{2-[1-(3,4-дихлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}-амид

18 N-трет-бутил-N-[2-оксо-2-(1-п-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-этил]-изобутирамид

19 N-циклопропил-N-{2-[1-(3,4-дихлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}-изобутирамид

20 2-(1-(3-метоксифенил)-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-N-(3-(трифторметил)бензил)ацетамид

21 1-этил-3,3-диметил-1-[2-оксо-2-(1-фенил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-этил]-мочевина

22 амид 2-[1-(2,4-дифтор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}-этил-хинолин-8-кислоты

23 N-циклопропил-2-(1-п-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-ацетамид

24 амид трет-бутил-[2-оксо-2-(1-п-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-этил]-циклопропанкарбоновой кислоты

25 амид трет-бутил-{2-[1-(3,4-дихлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}-фуран-2-карбоновой кислоты

26 2-[1-(2-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-1-пиперидин-1-ил-этанон

27 2-фенил-циклопропанкарбонкислота-этил-[2-оксо-2-(1-фенил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-этил]-амид

29 N-(4-фтор-фенил)-4-[1-(3-метокси-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-4-оксо-бутирамид

30 N-этил-N-[2-оксо-2-(1-фенил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-этил]-бутирамид

31 N-(1,2-диметил-пропил)-2-(1-п-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-ацетамид

32 N-втор-бутил-2-(1-п-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-ацетамид

33 N-{2-[1-(3,4-дихлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}-N-этил-изобутирамид

34 4-[1-(3-метокси-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-4-оксо-N-пиридин-4-илметил-бутирамид

35 амид изопропил-{2-[1-(4-изопропил-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}фуран-2-карбоновой кислоты

36 1-[1-(3-метокси-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-3-морфолин-4-ил-пропан-1,3-дион

37 2-(1-п-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-N-(3-трифторметил-бензил)-ацетамид

38 N-пиридин-3-илметил-2-(1-п-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-ацетамид

39 2-[1-(2,4-дифтор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]пиразин-2-ил]-N-фуран-2-илметил-ацетамид

41 N-бензил-2-(1-п-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-ацетамид

42 N-(3,4-диметил-фенил)-3-[1-(3-метокси-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-3-оксо-пропионамид

43 4-[1-(3-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-изопропил-4-оксо-бутирамид

44 N-(1-бензил-пиперидин-4-ил)-2-(1-п-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-ацетамид

45 2-[1-(4-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-1-[4-(2-хлор-фенил)-пиперазин-1-ил]-этанон

46 N-(1-бензил-пиперидин-4-ил)-2-[1-(4-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-ацетамид

48 1-(4-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-пиперазин-1-ил)-2-[1-(4-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-этанон

49 N-фенэтил-2-(1-п-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-ацетамид

50 2-[1-(3,4-дихлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-(2-пиридин-2-ил-этил)-ацетамид

51 1-(4-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-пиперазин-1-ил)-2-(1-п-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-этанон

52 2-[1-(3,4-дихлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-пиридин-3-илметил-

Замещенные соединения тетрагидропироллопиразина и их применение в лекарственных средствах (имеющих свою торговую марку gra 3 363)

Патент 2469037