Комбинация ингибитора гда и антиметаболита

Комбинация ингибитора гда и антиметаболита

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область, к которой относится изобретение

Изобретение относится к комбинации, включающей:

(a) ингибитор гистондеацетилазы (ГДА), и

(b) антиметаболит,

для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения, прежде всего, для применения при лечении пролиферативных заболеваний, более подробно, миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелобластного лейкоза (ОМЛ). Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим указанную комбинацию, а также способу лечения млекопитающих, прежде всего, человека, страдающих от МДС или ОМЛ, с использованием указанной комбинации. В настоящем изобретении также предлагается коммерческая упаковка или продукт, включающий указанную комбинацию.

Предпосылки создания изобретения

Обратимое ацетилирование гистонов является главным регулятором генной экспрессии, который изменяет доступность ДНК для факторов транскрипции. В нормальных клетках гистондеацетилаза (ГДА) и гистон-ацетилтрансфераза совместно контролируют степень ацетилирования гистонов и таким образом поддерживают равновесие. Ингибирование ГДА приводит к накоплению сверхацетилированных гистонов, что в свою очередь инициирует ряд ответных реакций в клетках. В ряде работ исследовали терапевтическое действие ингибиторов ГДА на раковые клетки. В результате последних исследований были выявлены высокоэффективные и стабильные активные соединения, которые пригодны для лечения опухолей.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что эффективность применения ингибиторов ГДА существенно возрастает при использовании указанных соединений в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами, при этом наблюдаются синергетические и аддитивные эффекты, как в отношении эффективности, так и в отношении безопасности. Терапевтическое действие комбинаций хемотерапевтических агентов с ингибитором ГДА позволяет вводить каждый компонент комбинации в более низком безопасном диапазоне доз.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, прежде всего, фармацевтическим композициям для применения в комбинации с антиметаболитом для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания, прежде всего, солидной опухоли.

Неожиданно было установлено, что определенные ингибиторы ГДА в комбинации с антиметаболитом проявляют эффективность при замедлении развития или лечении пролиферативного заболевания, прежде всего, МДС или ОМЛ.

Подробное описание фигур

На фиг.1 представлены данные, свидетельствующие о том, что при введении LBH589 в комбинации с продуктом 5-AzaC наблюдаются более высокие уровни р21 и расщепление PARP, по сравнению с каждым из указанных соединений в отдельности.

На фиг.2 представлены данные об индуцировании апоптоза при введении LBH589, 5-азацитидина или комбинации LBH589 + 5-азацитидин в клетках ОМЛ линии U937.

Подробное описание вариантов осуществления изобретения

В настоящем изобретении предлагается способ замедления развития или лечения субъекта, страдающего от МДС или ОМЛ, который заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество ингибитора ГДА формулы (I),

где

R₁ обозначает Н, галоген или C₁-С₆алкил с прямой цепью, прежде всего, метил, этил или н-пропил, при этом метил, этил и н-пропил незамещены или замещены одним или более заместителями, значения которых описаны ниже для алкильных заместителей,

R₂ выбран из Н, C₁-С₁₀алкила, предпочтительно С₁-С₆алкила, например, метила, этила или -СН₂СН₂-ОН, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкилалкила, циклоалкилалкила, например, циклопропилметила, арила, гетероарила, арилалкила, например, бензила, гетероарилалкила, например, пиридилметила, -(СН₂)_nC(O)R₆, -(СН₂)_nOC(O)R₆, аминоацила, HON-С(O)-СН=С(R₁)арилалкила- и -(СН₂)_nR₇,

R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными, и независимо обозначают Н, C₁-С₆алкил, ацил или ациламиногруппу, или

R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С=O, C=S или C=NR₈, или

R₂ вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и R₃, вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, образуют С₄-С₉ гетероциклоалкил, гетероарил, полигетероарил, неароматический полигетероцикл, или смешанный арильный и неарильный полигетероциклический цикл,

R₅ выбран из Н, C₁-С₆алкила, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкила, ацила, арила, гетероарила, арилалкила, например, бензила, гетероарилалкила, например, пиридилметила, ароматических полициклов, неароматических полициклов, смешанных арильных и неарильных полициклов, полигетероарила, неароматических полигетероциклов, и смешанных арильных и неарильных полигетероциклов,

n, n₁, n₂ и n₃ являются одинаковыми или различными и независимо равны 0-6, если n₁ равно 1-6, то каждый атом углерода необязательно и независимо замещен группами R₃ и/или R₄,

X и Y являются одинаковыми или различными заместителями, и независимо выбраны из Н, галогена, С₁-С₄алкила, таких как СН₃ и CF₃, NO₂, C(O)R₁, OR₉, SR₉, CN и NR₁₀R₁₁.

R₆ выбран из Н, С₁-С₆алкила, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкила, циклоалкилалкила, например, циклопропилметила, арила, гетероарила, арилалкила, например, бензила и 2-фенилэтенила, гетероарилалкила, например, пиридилметила, OR₁₂ и NR₁₃R₁₄,

R₇ выбран из OR₁₅, SR₁₅, S(O)R₁₆, SO₂R₁₇, NR₁₃R₁₄ и NR₁₂SO₂R₆,

R₈ выбран из H, OR₁₅, NR₁₃R₁₄, C₁-С₆алкила, С₄-С₉циклоалкила, C₄-С₉гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, например, бензила и гетероарилалкила, например, пиридилметила,

R₉ выбран из С₁-С₄алкила, например, СН₃ и CF₃, С(O)алкила, например, С(O)СН₃ и C(O)CF₃,

R₁₀ и R₁₁ являются одинаковыми или различными заместителями, которые независимо выбраны из Н, С₁-С₄алкила и -С(O)алкила,

R₁₂ выбран из Н, C₁-С₆алкила, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкилалкила, арила, смешанного арильного и неарильного полицикла, гетероарила, арилалкила, например, бензила и гетероарилалкила, например, пиридилметила,

R₁₃ и R₁₄ являются одинаковыми или различными заместителями, которые независимо выбраны из Н, C₁-С₆алкила, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, например, бензила, гетероарилалкила, например, пиридилметила, аминоацила или

R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С₄-С₉гетероциклоалкил, гетероарил, полигетероарил, неароматический полигетероцикл или смешанный арильный и неарильный полигетероцикл,

R₁₅ выбран из Н, С₁-С₆алкила, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и (СН₂)_mZR₁₂,

R₁₆ выбран из C₁-С₆алкила, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкила, арила, гетероарила, полигетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и (СН₂)_mZR₁₂,

R₁₇ выбран из C₁-С₆алкила, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкила, арила, ароматических полициклов, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, полигетероарила и NR₁₃R₁₄,

m равно целому числу от 0 до 6, а

Z выбран из О, NR₁₃, S и S(O),

или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с антиметаболитом.

Термин "незамещенный" обозначает отсутствие заместителя или, что единственными заместителями являются атомы водорода.

Галогеновые заместители выбирают из фтора, хлора, брома и иода, предпочтительными являются фтор или хлор.

Алкильные заместители включают C₁-С₆алкил с прямой или разветвленной цепью, если не указано иное. Примеры пригодных заместителей C₁-С₆алкил с прямой или разветвленной цепью включают метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п. Если не указано иное, алкильная группа включает незамещенные алкильные группы и алкильные группы, замещенные одним или более пригодными заместителями, включающими ненасыщенные группы (т.е. группы, содержащие одну или более двойных или тройных С-С связей), ацил, циклоалкил, галоген, оксиалкил, алкиламиногруппу, аминоалкил, ациламиногруппу и OR₁₅, например, алкоксигруппу. Предпочтительные заместители алкильной группы включают галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, оксиалкил, алкиламиногруппу и аминоалкил.

Циклоалкильные заместители включают С₃-С₉циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п., если не указано иное. Если не указано иное, циклоалкильные заместители включают незамещенные циклоалкильные группы и циклоалкильные группы, замещенные одним или более пригодными заместителями, включающими C₁-С₆алкил, галоген, гидроксигруппу, аминоалкил, оксиалкил, алкиламиногруппу и ОR₁₅, такой как алкоксигруппа. Предпочтительными заместителями циклоалкильных групп являются галоген, гидроксигруппа, алкоксигруппа, оксиалкил, алкиламиногруппа и аминоалкил.

Все вышеизложенное относительно алкильных и циклоалкильных заместителей относится также к алкильным группам в составе других заместителей, таких как (не ограничиваясь ими) алкоксигруппа, алкиламины, алкилкетоны, арилалкил, гетероарилалкил, алкилсульфонил, а также алкиловые сложноэфирные группы и т.п.

Гетероциклоалкильные заместители включают 3-9-членные алифатические циклы, такие как 4-7-членные алифатические циклы, содержащие 1-3 гетероатома, которые выбирают из азота, серы, кислорода. Примеры пригодных гетероциклоалкильных заместителей включают пирролидил, тетрагидрофурил, тетрагидротиофуранил, пиперидил, пиперазил, тетрагидропиранил, морфилиногруппу, 1,3-диазепин, 1,4-диазепин, 1,4-оксазепан и 1,4-оксатиапан. Если не указано иное, циклы являются незамещенными или замещенными по атомам углерода одним или более пригодными заместителями, включающими C₁-С₆алкил, С₄-С₉циклоалкил, арил, гетероарил, арилалкил, например, бензил, гетероарилалкил, например, пиридилметил, галоген, аминогруппу, алкиламиногруппу и OR₁₅, например, алкоксигруппу. Если не указано иное, гетероатомы азота являются незамещенными или замещенными водородом, C₁-С₄алкилом, арилалкилом, например, бензилом, гетероарилалкилом, например, пиридилметилом, ацилом, аминоацилом, алкилсульфонилом и арилсульфонилом.

Циклоалкилалкильные заместители включают соединения формулы -(СН₂)_n5-циклоалкил, где n5 равно 1-6. Пригодные алкилциклоалкильные заместители включают циклопентилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил и т.п. Такие заместители являются незамещенными или замещенными в алкильном или циклоалкильном фрагменте пригодным заместителем, включающим группы, указанные выше для заместителей для алкила и циклоалкила.

Арильные заместители включают незамещенный фенил и фенил, замещенный одним или более пригодными заместителями, включающими С₁-С₆алкил, циклоалкилалкил, например, циклопропилметил, O(СО)алкил, оксиалкил, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, аминоалкил, алкилкетоны, нитрил, карбоксиалкил, алкилсульфонил, аминосульфонил, арилсульфонил и OR₁₅, такой как алкоксигруппа. Предпочтительные заместители включают C₁-С₆алкил, циклоалкил, например, циклопропилметил, алкоксигруппу, оксиалкил, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, аминоалкил, алкилкетоны, нитрил, карбоксиалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил и аминосульфонил. Примеры пригодных арильных групп включают С₁-С₄алкилфенил, С₁-С₄алкоксифенил, трифторметилфенил, метоксифенил, гидроксиэтилфенил, диметиламинофенил, аминопропилфенил, карбэтоксифенил, метансульфонилфенил и толилсульфонилфенил.

Ароматические полициклы включают нафтил, а также нафтил, замещенный одним или более пригодными заместителями, включающими C₁-С₆алкил, алкилциклоалкил, например, циклопропилметил, оксиалкил, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, аминоалкил, алкилкетоны, нитрил, карбоксиалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аминосульфонил и OR₁₅, такой как алкоксигруппа.

Гетероарильные заместители включают соединения, содержащие 5-7-членный ароматический цикл, включающий один или более гетероатомов, например, 1-4 гетероатома, которые выбирают из N, О и S. Типичные гетероарильные заместители включают фурил, тиенил, пиррол, пиразол, триазол, тиазол, оксазол, пиридин, пиримидин, изоксазолил, пиразин и т.п. Если не указано иное, гетероарильные заместители являются незамещенными или замещенными по атому углерода одним или более пригодными заместителями, включающими алкил, алкильные заместители, описанные выше, а также другой гетероарильный заместитель. Атомы азота являются незамещенными или замещенными, например, группой R₁₃, прежде всего, пригодные заместители по атому азота включают Н, С₁-С₄алкил, ацил, аминоацил и сульфонил.

Арилалкильные заместители включают группы формулы -(СН₂)_n5арил, -(СН₂)_n5-1(СН-арил)(СН₂)_n5арил или -(СН₂)_n5-1СН(арил)(арил), где арил и n₅ имеют значения, как указано выше. Указанные арилалкильные заместители включают бензил, 2-фенилэтил, 1-фенилэтил, толил-3-пропил, 2-фенилпропил, дифенилметил, 2-дифенилэтил, 5,5-диметил-3-фенилпентил и т.п. Арилалкильные заместители являются незамещенными или замещенными в алкильном или арильном фрагменте или обоих фрагментах, как описано выше для алкила и арила.

Гетероарилалкильные заместители включают группы формулы -(СН₂)_n5 гетероарил, где гетероарил и n₅ имеют значения, указанные выше, а мостиковая группа соединена с атомом углерода или атомом азота в составе гетероарильного фрагмента, такого как 2-, 3- или 4-пиридилметил, имидазолилметил, хинолилэтил и пирролилбутил. Гетероарильные заместители являются незамещенными или замещенными, как описано выше для гетероарила и алкила.

Аминоацильные заместители включают группы формулы -С(O)-(СН₂)_n-C(H)(NR₁₃R₁₄)-(СН₂)_n-R₅, где n, R₁₃, R₁₄ и R₅ имеют значения, указанные выше. Пригодные аминоацильные заместители включают природные и синтетические аминокислоты, такие, как глицил, D-триптофанил, L-лизил, D- или L-гомосерил, 4-аминобутироил и ±-3-амино-4-гексеноил.

Неароматические полициклические заместители включают бициклические и трициклические конденсированные циклические системы, где каждый цикл включает 4-9 атомов и может содержать 0, 1 или более двойных и/или тройных связей. Пригодные примеры неароматических полициклических систем включают декалин, октагидроинден, пергидробензоциклогептен и пергидробензо[f]азулен. Указанные заместители являются незамещенными или замещенными, как описано выше для циклоалкила.

Смешанные арильные и неарильные полициклические заместители включают бициклические и трициклические конденсированные циклические системы, где каждый цикл включает 4-9 атомов и, по крайней мере, один цикл является ароматическим. Пригодные примеры смешанных арильных и неарильных полициклических систем включают метилендиоксифенил, бис-метилендиоксифенил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, дибензосуберан, дигидроантрацен и 9Н-флуорен. Указанные заместители являются незамещенными или замещенными нитрогруппой или, как описано выше для циклоалкила.

Полигетероарильные заместители включают бициклические и трициклические конденсированные циклические системы, где каждый цикл независимо включает 5 или 6 атомов и содержит один или более гетероатомов, например, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей О, N или S, а конденсированная циклическая система является ароматической. Пригодные примеры полигетероарильных циклических систем включают хинолин, изохинолин, пиридопиразин, пирролопиридин, фуропиридин, индол, бензофуран, бензотиофуран, бензиндол, бензоксазол, пирролохинолин и т.п. Если не указано иное, полигетероарильные заместители являются незамещенными или замещенными по атому углерода одним или более пригодными заместителями, включающими алкил, алкильные заместители, описанные выше и заместитель формулы -O-(СН₂СН=СН(СН₃)(СН₂))_1-3Н. Атомы азота являются незамещенными или замещенными, например, группой R₁₃, прежде всего, пригодные заместители по атому азота включают Н, С₁-С₄алкил, ацил, аминоацил и сульфонил.

Неароматические полигетероциклические заместители включают бициклические и трициклические конденсированные циклические системы, где каждый цикл включает 4-9 атомов и содержит один или более гетероатомов, например, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, которые выбирают из О, N или S, и содержит 0 или 1 или более двойных или тройных С-С связей. Пригодные примеры неароматических полигетероциклических систем включают гекситол, цис-пергидроциклогепта[b]пиридинил, декагидробензо[f][1,4]оксазепинил, 2,8-диоксабицикло[3.3.0]октан, гексагидротиено[3,2-b]тиофен, пергидропирроло[3,2-b]пиррол, пергидронафтиридин, пергидро-1Н-дициклопента[b,е]пиран. Если не указано иное, неароматические полигетероциклические заместители являются незамещенными или замещенными по атому углерода одним или более заместителями, включающими алкил и алкильные заместители, описанные выше. Атомы азота являются незамещенными или замещенными, например, группой R₁₃, прежде всего, предпочтительные заместители по атому азота включают Н, С₁-С₄алкил, ацил, аминоацил и сульфонил.

Смешанные арильные и неарильные полигетероциклические заместители включают бициклические и трициклические конденсированные циклические системы, где каждый цикл включает 4-9 атомов и содержит один или более гетероатомов, которые выбирают из О, N или S, при этом, по крайней мере, один из циклов является ароматическим циклом. Пригодные примеры смешанных арильных и неарильных полигетероциклических систем включают 2,3-дигидроиндол, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 5,11-дигидро-10Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин, 5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин, 1,2-дигидропирроло[3,4-b][1,5]бензодиазепин, 1,5-дигидропиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4-он, 1,2,3,4,6,11-гексагидробензо[b]пиридо[2,3-е][1,4]диазепин-5-он. Если не указано иное, смешанные арильные и неарильные полигетероциклические системы являются незамещенными или замещенными по атому углерода одним или более пригодными заместителями, включающими -N-ОН,=N-OH, алкил, а также алкильные заместители, описанные выше. Атомы азота являются незамещенными или замещенными, например, группой R₁₃, прежде всего, предпочтительные заместители по атому азота включают Н, C₁-С₄алкил, ацил, аминоацил и сульфонил.

Аминозаместители включают первичные, вторичные и третичные амины и солевую форму четвертичных аминов. Примеры аминозаместителей включают моно- и диалкиламиногруппы, моно- и диариламиногруппы, моно- и диарилалкиламиногруппы, ариларилалкиламиногруппы, алкилариламиногруппы, алкиларилалкиламиногруппы и т.п.

Сульфонильные заместители включают алкилсульфонил и арилсульфонил, например, метансульфонил, бензенсульфонил, тозил и т.п.

Ацильные заместители включают группы формулы -C(O)-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W или -C(O)NR₁₃R₁₄, где W обозначает R₁₆, Н или циклоалкилалкил.

Ациламинозаместители включают группы формулы -N(R₁₂)C(O)-W, -N(R₁₂)C(O)-O-W и -N(R₁₂)C(O)-NHOH, где R₁₂ и W имеют значения, указанные выше.

Заместитель R₂, НОN-С(O)-СН=С(R₁)арилалкил-, обозначает группу формулы

Предпочтительными в каждом случае являются следующие заместители:

R₁ обозначает Н, галоген или С₁-С₄алкил с прямой цепью,

R₂ выбран из Н, C₁-С₆алкила, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкил, -(СН₂)_nC(O)R₆, аминоацила и -(СН₂)_nR₇,

R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из Н и С₁-С₆алкила, или

R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C=О, C=S или C=NR₈,

R₅ выбран из Н, С₁-С₆алкила, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, ароматического полицикла, неароматического полицикла, смешанного арильного и неарильного полицикла, полигетероарила, неароматического полигетероцикла, а также смешанного арильного и неарильного полигетероцикла,

n, n₁, n₂ и n₃ являются одинаковыми или различными, и независимо равны 0-6, если n равно 1-6, каждый атом углерода незамещен или независимо замещен группами R₃ и/или R₄,

X и Y являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, галогена, С₁-С₄алкила, CF₃, NO₂, C(O)R₁, OR₉, SR₉, CN и NR₁₀R₁₁,

R₆ выбран из Н, C₁-С₆алкила, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉ гетероциклоалкила, алкилциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, OR₁₂ и NR₁₃R₁₄,

R₇ выбран из OR₁₅, SR₁₅, S(O)R₁₆, SO₂R₁₇, NR₁₃R₁₄ и NR₁₂SO₂R₆,

R₈ выбран из H, OR₁₅, NR₁₃R₁₄, C₁-С₆алкила, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉ гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила и гетероарилалкила,

R₉ выбран из С₁-С₄алкила и С(O)алкила,

R₁₀ и R₁₁ являются одинаковыми или различными заместителями, которые независимо выбраны из Н, С₁-С₄алкила и -С(O)алкила,

R₁₂ выбран из Н, C₁-С₆алкила, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила и гетероарилалкила,

R₁₃ и R₁₄ являются одинаковыми или различными заместителями, независимо выбраны из Н, C₁-С₆алкила, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и аминоацила,

R₁₅ выбран из Н, C₁-С₆алкила, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и (СН₂)_mZR₁₂,

R₁₆ выбран из C₁-С₆алкила, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и (СН₂)_mZR₁₂,

R₁₇ выбран из C₁-С₆алкила, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и NR₁₃R₁₄,

m равно целому числу от 0 до 6, а

Z выбран из О, NR₁₃, S и S(O),

или их фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительные соединения формулы (I) включают соединения, где каждый R₁, X, Y, R₃ и R₄ обозначает Н, включая соединения, где один n₂ и n₃ равен 0, а другой равен 1, прежде всего, где R₂ обозначает Н или -СН₂-СН₂-ОН.

Один пригодный класс соединений гидроксамата включает соединения формулы (Iа),

где

n₄ равно 0-3,

R₂ выбран из Н, С₁-С₆алкил, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, -(СН₂)_nC(O)R₆, аминоацила и -(СН₂)_nR₇, а

R₅ обозначает гетероарил, гетероарилалкил, например, пиридилметил, ароматические полициклы, неароматические полициклы, смешанные арильные и неарильные полициклы, полигетероарильные или смешанные арильные и неарильные полигетероциклы,

или их фармацевтически приемлемую соль.

Другой пригодный класс соединений гидроксамата включает соединения формулы (Iа),

где

n₄ равно 0-3,

R₂ выбран из Н, С₁-С₆алкила, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, -(СН₂)_nC(O)R₆, аминоацила и -(СН₂)_nR₇,

R₅ обозначает арил, арилалкил, ароматические полициклы, неароматические полициклы и смешанные арильные и неарильные полициклы, прежде всего, арил, такой как пара-фторфенил, пара-хлорфенил, пара-О-С₁-С₄алкилфенил, такой как пара-метоксифенил, и пара-С₁-С₄алкилфенил, а также арилалкил, такой как бензил, орто-, мета- или пара-фторбензил, орто-, мета- или пара-хлорбензил, орто-, мета- или пара- моно-, ди- или три-O-С₁-С₄алкилбензил, такой как орто-, мета- или пара-метоксибензил, мета,пара-диэтоксибензил, орто, мета,пара-триметоксибензил и орто-, мета- или пара- моно-, ди- или три-C₁-С₄алкилфенил, такой как пара-метил, мета,мета-диэтилфенил, или их фармацевтически приемлемую соль.

Другим, представляющим интерес классом, являются соединения формулы (Ib),

где

R₂ выбран из Н, C₁-С₆алкила, С₄-С₆циклоалкила, циклоалкилалкила, например, циклопропилметила, (СН₂)_2-4ОR₂₁ где R₂₁ обозначает Н, метил, этил, пропил, изопропил, и

R₅ обозначает незамещенный 1Н-индол-3-ил, бензофуран-3-ил или хинолин-3-ил или замещенный 1H-индол-3-ил, такой как 5-фтор-1Н-индол-3-ил или 5-метокси-1H-индол-3-ил, бензофуран-3-ил или хинолин-3-ил,

или их фармацевтически приемлемую соль.

Другим, представляющим интерес классом соединений гидроксамата являются соединения формулы (Iс),

где

цикл, содержащий Z₁, является ароматическим или неароматическим, при этом неароматические циклы являются насыщенными или ненасыщенными,

Z₁ обозначает О, S или N-R₂₀,

R₁₈ обозначает Н, галоген, C₁-С₆алкил (метил, этил, трет-бутил), С₃-С₇циклоалкил, арил, например, незамещенный фенил или фенил, замещенный группами 4-ОСН₃ или 4-CF₃, или гетероарил, такой как 2-фуранил, 2-тиофенил или 2-, 3- или 4-пиридил,

R₂₀ обозначает Н, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкил(С₃-С₆)циклоалкил, например, циклопропилметил, арил, гетероарил, арилалкил, например, бензил, гетероарилалкил, например, пиридилметил, ацил, например, ацетил, пропионил и бензоил, или сульфонил, например, метансульфонил, этансульфонил, бензенсульфонил и толуолсульфонил,

A₁ обозначает 1, 2 или 3 заместителя, которые независимо обозначают Н, C₁-С₆алкил, -OR₁₉, галоген, алкиламиногруппу, аминоалкил, галоген или гетероарилалкил, например, пиридилметил,

R₁₉ выбран из Н, C₁-С₆алкила, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, например, бензила, гетероарилалкила, например, пиридилметила и -(СН₂СН=СН(СН₃)(СН₂))_1-3Н,

R₂ выбран из Н, С₁-С₆алкила, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, -(СН₂)_nC(O)R₆, аминоацила и -(СН₂)_nR₇,

v равно 0, 1 или 2,

р равно 0-3,

q равно 1-5, а r равно 0, или

q равно 0, а r равно 1-5,

или их фармацевтически приемлемую соль.

Другие заместители имеют значения, указанные выше.

Пригодными соединениями формулы (Iс) являются, прежде всего, соединения, где R₂ обозначает Н или -(СН₂)рСН₂OН, где р равно 1-3, прежде всего, соединения, где R₁ обозначает Н, соединения, где R₁ обозначает Н, а каждый X и Y обозначают Н, и где q равно 1-3, а r равно 0 или где q равно 0, а r равно 1-3, прежде всего, соединения, где Z₁ обозначает N-R₂₀. Предпочтительными соединениями являются соединения, где R₂ обозначает Н или -СН₂-СН₂-ОН, а сумма q и r предпочтительно равна 1.

Другим, представляющим интерес классом соединений гидроксамата являются соединения формулы (Id),

где

Z₁ обозначает О, S или N-R₂₀,

R₁₈ обозначает Н, галоген, С₁-С₆алкил (метил, этил, трет-бутил), С₃-С₇циклоалкил, арил, например, незамещенный фенил или фенил, замещенный группами 4-ОСН₃ или 4-СF₃, или гетероарил,

R₂₀ обозначает Н, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкил(С₃-С₉)циклоалкил, например, циклопропилметил, арил, гетероарил, арилалкил, например, бензил, гетероарилалкил, например, пиридилметил, ацил, например, ацетил, пропионил и бензоил или сульфонил, например, метансульфонил, этансульфонил, бензенсульфонил, толуолсульфонил,

А₁ обозначает 1, 2 или 3 заместителя, которые независимо обозначают Н, C₁-С₆алкил, -OR₁₉ или галоген,

R₁₉ выбран из Н, C₁-С₆алкила, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, например, бензила, и гетероарилалкила, например, пиридилметила,

р равно 0-3, и

q равно 1-5, а r равно 0 или

q равно 0, а r равно 1-5,

или их фармацевтически приемлемая соль.

Другие заместители имеют значения, указанные выше.

Пригодными соединениями формулы (Id) являются, прежде всего, соединения, где R₂ обозначает Н или -(СН₂)_pСН₂ОН, где р равно 1-3, прежде всего, соединения, где R₁ обозначает Н, соединения, где R₁ обозначает Н, и каждый X и Y обозначает Н, и где q равно 1-3, а r равно 0 или, где q равно 0, а r равно 1-3. Предпочтительными соединения являются соединения, где R₂ обозначает Н или -СН₂-СН₂-ОН, а сумма q и r предпочтительно равна 1.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (Iе):

или их фармацевтически приемлемой соли.

Другие заместители имеют значения, указанные выше.

Пригодными соединениями формулы (Iе) являются, прежде всего, соединения, где R₁₈ обозначает Н, фтор, хлор, бром, С₁-С₄алкил, замещенный С₁-С₄алкил, С₃-С₇циклоалкил, незамещенный фенил, фенил, замещенный в пара-положении, или гетероарил, например, пиридил.

Другой группой пригодных соединений являются соединения формулы (Iе), где R₂ обозначает Н или -(СН₂)_рСН₂ОН, где р равно 1-3, прежде всего, соединения, где R₁ обозначает Н, соединения, где R₁ обозначает Н, и каждый X и Y обозначает Н, и где q равно 1-3, а r равно 0 или, где q равно 0, а r равно 1-3. Предпочтительными соединения являются соединения, где R₂ обозначает Н или -СН₂-СН₂-ОН, а сумма q и r предпочтительно равна 1. Наиболее предпочтительными являются соединения, где р равно 1, a R₃ и R₄ предпочтительно обозначают Н.

Другой группой пригодных соединений формулы (Iе) являются соединения, где R₁₈ обозначает Н, метил, этил, трет-бутил, трифторметил, циклогексил, фенил, 4-метоксифенил, 4-трифторметилфенил, 2-фуранил, 2-тиофенил или 2-, 3- или 4-пиридил, при этом 2-фуранил, 2-тиофенил и 2-, 3- или 4-пиридил являются незамещенными или замещенными, как описано для гетероарила, R₂ обозначает Н или -(СН₂)_рСН₂ОН, где р равно 1-3, прежде всего, соединения, где R₁ обозначает Н, и каждый X и Y обозначает Н, и где q равно 1-3, а r равно 0 или, где q равно 0, а r равно 1-3. Предпочтительными соединениями являются соединения, где R₂ обозначает Н или -СН₂-СН₂-ОН, а сумма q и r предпочтительно равна 1.

Указанные соединения формулы (Iе), где R₂₀ обозначает Н или C₁-С₆алкил, прежде всего Н, являются предпочтительным членами каждого из подклассов соединений формулы (Iе), описанных выше.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы (Iе) являются N-гидрокси-3-[4-[[(2-гидроксиэтил)[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид, N-гидрокси-3-[4-[[[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид и N-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид или их фармацевтически приемлемая соль.

В одном варианте осуществления изобретения ингибитором ГДА является N-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-7Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (If),

или их фармацевтически приемлемой соли.

Другие заместители имеют значения, указанные выше.

Пригодными соединениями формулы (If) являются соединения, где R₂ обозначает Н или -(СН₂)_рСН₂ОН, где р равно 1-3, прежде всего, соединения, где R₁ обозначает Н, соединения, где R₁ обозначает Н, и каждый X и Y обозначает Н, и, где q равно 1-3, а r равно 0 или, где q равно 0, а r равно 1-3. Предпочтительными соединения являются соединения, где R₂ обозначает Н или -СН₂-СН₂-ОН, а сумма q и r предпочтительно равна 1.

Наиболее предпочтительным соединением формулы (If) является N-гидрокси-3-[4-[[[2-(бензофур-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемая соль.

Соединения, описанные выше, обычно используют в виде фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемые соли включают, если они образуются, фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли и кислотно-аддитивные соли, например, соли металлов, такие как соли щелочных и щелочноземельных металлов, соли аммония, аддитивные соли органических аминов и аминокислот, а также сульфонаты. Кислотно-аддитивные соли включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат и фосфат, а также кислотно-аддитивные соли органических кислот, такие как алкилсульфонат, арилсульфонат, ацетат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат и лактат. Примеры солей металлов включают соли щелочных металлов, таких как натрий и калий, соли щелочноземельных металлов, таких как магний и кальций, соль алюминия и соль цинка. Примеры солей аммония включают соль аммония и соль тетраметиламмония. Примеры аддитивных солей органических аминов включают соли морфолина и пиперидина. Примеры аддитивных солей аминокислот включают соли глицина, фенилаланина, глутаминовой кислоты и лизина. Сульфонаты включают мезилаты, тозилаты и бензенсульфонаты.

Дополнительные соединения ингибиторов ГДА формулы формулы (I), а также способы их получения описаны в заявке WO 02/22577. Согласно заявке WO 02/22577 предпочтительными соединениями являются два соединения: N-гидрокси-3-[4-[(2-гидрокиэтил){2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид формулы (II):

или его фармацевтически приемлемая соль, и N-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид формулы (III):

или его фармацевтически приемлемая соль.

Термин "антиметаболит", использованный в данном контексте, обозначает соединение, ингибирующее или прерывающее синтез ДНК, что приводит к гибели клеток. Примеры антиметаболитов включают (не ограничиваясь ими) 6-меркаптопурин, цитарабин, флударабин, флексуридин, фторурацил, капецитабин, ралтитрексед, метотрексат, кладрибин, гемцитабин, гидрохлорид гемцитабина, тиогуанин, гидроксимочевина, агенты, деметилирующие ДНК, такие как 5-азацитидин и децитабин, эдатрексат, и антагонисты фолиевой кислоты, такие как (не ограничиваясь ими) пеметрексед. Капецитабин можно вводить, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговым названием XELODA, а гемцитабин в виде препарата под торговым названием GEMZAR.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения антиметаболитом является 5-азацитидин.

Кроме того, в изобретении предлагается применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства (в виде сложного эфира) для получения лекарственного сре