Комбинация, включающая комплексон железа и противоопухолевый агент, и ее применение

Комбинация, включающая комплексон железа и противоопухолевый агент, и ее применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

В настоящем изобретении предлагается способ профилактики или лечения заболеваний, связанных с ростом и/или пролиферацией опухолевых клеток и/или тканей и/или индукцией персистирующего ангиогенеза, у млекопитающих, прежде всего у человека, с использованием комбинации фармацевтических агентов, включающей:

(а) комплексен железа, и

(б) один или более фармацевтически активных агентов. В настоящем изобретении предлагается также комбинация фармацевтических агентов, включающая:

(а) комплексен железа, и

(б) один или более фармацевтически активных агентов. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается также применение комбинации фармацевтических агентов, включающей:

(а) комплексен железа, и

(б) один или более фармацевтически активных агентов, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения пролиферативного заболевания.

В настоящем изобретении предлагаются также фармацевтические композиции, включающие:

(а) комплексен железа,

(б) фармацевтически активный агент и

(в) фармацевтически приемлемый носитель. В настоящем изобретении предлагается также коммерческая упаковка или продукт, включающие:

(а) фармацевтический состав комплексона железа, и

(б) фармацевтический состав фармацевтически активного агента для одновременного, последовательного или раздельного применения.

Компоненты комбинации (а) и (б) можно вводить одновременно, один за другим или отдельно в виде одной комбинированной лекарственной формы или двух отдельных лекарственных форм. Лекарственной формой является также фиксированная комбинация.

Химиотерапия, предназначенная для лечения пролиферативных заболеваний, описана в литературе.

Неожиданно было установлено, что, при лечении пролиферативного заболевания, прежде всего, жидких опухолей, например, множественной миеломы, миелодисплазического синдрома или солидных опухолей, например, рака печени, такого как, например, гепатоцеллюлярная карцинома, которые, например, не поддаются лечению другими химиотерапевтическими агентами, известными как противоопухолевые агенты, противоопухолевый эффект комбинации противоопухолевого агента с комплексоном железа, например, с замещенным 3,5-дифенил-1,2,4-триазолом в отдельности, например, 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислотой, является значительно выше по сравнению с лечением с использованием противоопухолевого агента или комплексона железа, например, замещенного 3,5-дифенил-1,2,4-триазола, например, 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)[1,2,4]триазол-1-ил]бензойной кислоты, каждого в отдельности.

Перечень фигур чертежей.

На Фиг.2 показаны панели от А до Е, изображающие комбинации IC670 с 5-фторурацилом, митомицином С, цисплатином, тумодексом или лейковорином в человеческих клетках рака печени SK-HEP-1. В каждой панели показаны результаты двух исследований, представляющих изоболограммы, g-значение графиков и диаграммы поверхностных откликов (Surface Response Plots).

На Фиг.3 показаны панели от А до Е, изображающие комбинации IC670 с 5-фторурацилом, митомицином С, цисплатином, тумодексом или лейковорином в человеческих клетках рака печени НЕР3 В21-7. В каждой панели показаны результаты двух исследований, представляющих изоболограммы, g-значение графиков и диаграммы поверхностных откликов (Surface Response Plots).

Комбинации

Следует понимать, что ссылка на компоненты (а) и (б) означает также фармацевтически приемлемые соли любых активных веществ. Если активные вещества, включенные в состав компонентов (а) и/или (б), содержат, например, по крайней мере один основный центр, то они образуют кислотно-аддитивные соли. При необходимости получают также соответствующие кислотно-аддитивные соли, если они содержат дополнительный основный центр. Активные вещества, содержащие кислотную группу, например СООН, образуют соли оснований. Активные вещества, включенные в состав компонентов (а) и/или (б) или их фармацевтически приемлемых солей, можно использовать также в форме гидратов или сольватов, содержащих другие растворители, использованные при кристаллизации. Наиболее предпочтительным компонентом комбинации (а) являются замещенные 3,5-дифенил-1,2,4-триазолы.

В настоящем изобретении предлагается комбинация фармацевтических агентов, включающая:

(а) комплексен железа, такой как соединение формулы II

где R₁ и R₅ одновременно или независимо друг от друга означают водород, галоген, (низш.)алкил, галоген(низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген(низш.)алкокси, карбокси, карбамоил, N-(низш.)алкилкарбамоил, N,N-ди(низш.)алкилкарбамоил или нитрил, R₂ и R₄ одновременно или независимо друг от друга означают водород, незамещенный или замещенный (низш.)алканоил или ароил, или радикал, который можно удалить в физиологических условиях, R₃ означает R₆R₇N-C(O)-(низш.)алкил, незамещенный или замещенный арил, арил(низш.)алкил, замещенный N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино или пирролидино, или незамещенный или замещенный гетероарил или гетероаралкил, при условии, что R₃ не означает фенил или фенил, замещенный группами галоген, нитро, нитрил, гидрокси, (низш.)алкил, галоген(низш.)алкил, (низш.)алкокси или (низш.)алкоксикарбонил, если R₂ и R₄ означают водород, a R₁ и R₅ означают водород, галоген, (низш.)алкил, галоген(низш.)алкил, (низш.)алкокси или нитрил, R₆ и R₇ одновременно или независимо друг от друга означают водород, (низш.)алкил, гидрокси(низш.)алкил, алкокси(низш.)алкил, гидроксиалкокси(низш.)алкил, амино(низш.)алкил, N-(низш.)алкиламино(низш.)алкил, N,N-ди-(низш.)алкиламино(низш.)алкил, N-(гидрокси(низш.)алкил)амино(низш.)алкил, N,N-ди-(гидрокси(низш.)алкил)амино(низш.)алкил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азаалициклическое кольцо или соли указанных соединений, и

(б) один или более других противоопухолевых агентов.

Термин «галоген» означает, например, хлор, бром или фтор, а также иод.

Термин «(низш.)» означает радикал, содержащий не более 7 и прежде всего не более 4 атомов углерода.

Алкил означает радикал с прямой или разветвленной цепью. Алкил сам по себе, например, (низш.)алкил, или в составе других групп, например, (низш.)алкокси, (низш.)алкиламин, (низш.)алканоил, (низш.)алкиламинокарбонил, является незамещенным или замещенным, например, группами галоген, гидрокси, (низш.)алкокси, трифторметил, цикло(низш.)алкил, азаалициклил или фенил, предпочтительно является незамещенным или замещенным группой гидрокси.

Термин «(низш.)алкил» означает, например, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, н-гексил или н-гептил, предпочтительно метил, этил и н-пропил. Термин «галоген(низш.)алкил» означает (низш.)алкил, замещенный атомом галогена, предпочтительно хлора или фтора, предпочтительно не более 3 атомами хлора или фтора.

Термин «(низш.)алкокси» означает, например, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-амилокси, изоамилокси, предпочтительно метокси и этокси. Термин «галоген(низш.)алкокси» означает (низш.)алкокси, замещенный атомом галогена, предпочтительно хлора или фтора, предпочтительно вплоть до 3 атомов хлора или фтора.

Термин «карбамоил» означает радикал H2N-C(O)-, «N-(низш.)алкилкарбамоил» означает (низш.)алкил-HN-C(O)- и термин «N,N-ди(низш.)алкилкарбамоил» означает ди(низш.)алкил-N-C(O)-.

Термин «(низш.)аканоил» означает HC(O)- и (низш.)алкил-C(О)-, например ацетил, пропаноил, бутаноил или пивалоил.

Термин «(низш.)алкоксикарбонил» означает радикал (низш.)алкил-O-C(O)-, например, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, н-амилоксикарбонил, изоамилоксикарбонил, предпочтительно метоксикарбонил и этоксикарбонил.

Арил сам по себе, например, арил, или в составе других групп, например, арил(низш.)алкил или ароил, означает, например, фенил или нафтил, который является незамещенным или замещенным. Арил предпочтительно означает фенил, который является незамещенным или замещенным одним или более, прежде всего одним или двумя, заместителями, например, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, гидрокси, нитро, амино, галоген, трифторметил, карбоксил, (низш.)алкоксикарбонил, N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, аминокарбонил, (низш.)алкиламинокарбонил, ди(низш.)алкиламинокарбонил, гетероциклоалкил, гетероарил или циано. Прежде всего, арил означает незамещенный фенил или нафтил, или фенил, замещенный группами (низш.)алкил, (низш.)алкокси, гидрокси, галоген, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, N,N-ди(низш.)алкиламино или гетероциклоалкилкарбонил.

Термин «ароил» означает радикал арил-C(O)-, например, бензоил, толуоил, нафтоил или пара-метоксибензоил.

Термин «арил(низш.)алкил» означает, например, бензил, пара-хлорфенил, орто-фторбензил, фенилэтил, пара-толилметил, пара-диметиламинобензил, пара-диэтиламинобензил, пара-цианобензил, пара-пирролидинобензил.

Термин «гетероциклоалкил» означает циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 8, прежде всего от 5 до 7, атомов в кольце, по крайней мере один из которых является гетероатомом, предпочтительно атомом кислорода, азота и серы. Термин «азаалициклил» означает насыщенный циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 8, прежде всего от 5 до 7, атомов в кольце, по крайней мере один из которых является атомом азота. Азаалициклил может также содержать в составе кольца другие гетероатомы, например атомы кислорода, азота или серы, и означает, например, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или пирролидинил. Азаалициклические радикалы являются незамещенными или замещенными группами галоген или (низш.)алкил. Предпочтительными являются азаалициклические радикалы, которые присоединяются через атом азота в составе кольца, например пиперидино, пиперазино, морфолино, пирролидино и т.п.

Гетероарил сам по себе, например, гетероарил, или в качестве заместителей других групп, например, гетероарил(низш.)алкил, означает ароматический радикал, содержащий от 3 до 7, прежде всего от 5 до 7, атомов в составе кольца, по крайней мере один из которых является гетероатомом, например пирролил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, фуранил, тиофенил, пиридил, пиразинил, оксазинил, тиазинил, пиранил или пиримидинил. Гетероарил является незамещенным или замещенным. Предпочтительным является гетероарил, незамещенный или замещенный одним или более, прежде всего одним или двумя, заместителями, например (низш.)алкил, галоген, трифторметил, карбокси или (низш.)алкоксикарбонил.

Термин «гетероарил(низш.)алкил» означает (низш.)алкил, в котором, если алкильная цепь содержит 2 или более атомов углерода, по крайней мере один атом водорода, предпочтительно у концевого атома углерода, заменен на гетероарильную группу.

Термин «N-(низш.)алкиламино» означает, например, н-пропиламино, н-бутиламино, изопропиламино, изобутиламино, гидроксиэтиламино, предпочтительно метиламино и этиламино. Алкильные заместители в составе группы N,N-ди(низш.)алкиламино являются одинаковыми или различными. Термин «N,N-ди(низш.)алкиламино» означает, например, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N,N-метилэтиламино, N-метил-N-морфолиноэтиламино, N-метил-N-гидроксиэтиламино, N-метил-N-бензиламино.

Солями соединений формулы I являются, прежде всего, фармацевтически приемлемые соли, прежде всего соли оснований, такие как соли соответствующих щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например соли натрия, калия или магния, фармацевтически приемлемые соли переходных металлов, такие как соли цинка, или соли органических аминов, таких как циклические амины, такие как моно-, ди- или три(низш.)алкиламины, такие как гидрокси(низш.)алкиламины, например, моно-, ди- или тригидрокси(низш.)алкиламины, гидрокси(низш.)алкил(низш.)алкиламины или полигидрокси(низш.)алкиламины. Циклическими аминами являются, например, морфолин, тиоморфолин, пиперидин или пирролидин. Пригодными моно(низш.)алкиламинами являются, например, этил- и трет-бутиламин, ди(низш.)алкиламинами являются, например, диэтил- и диизопропиламин, и три(низш.)алкиламинами являются, например, триметил- и триэтиламин. Соответствующими гидрокси(низш.)алкиламинами являются, например, моно-, ди- и триэтаноламины, гидрокси(низш.)алкил(низш.)алкиламинами являются, например, N,N-диметиламино- и N,N-диэтиламиноэтанол, пригодным полигидрокси(низш.)алкиламином является, например, глюкозамин. В других случаях можно получать кислотно-аддитивные соли, например, сильных неорганических кислот, таких как минеральные кислоты, например, серная кислота, фосфорная кислота или галогенводородная кислота, сильных органических карбоновых кислот, таких как (низш.)алканкарбоновые кислоты, например, уксусной кислотый, таких как насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, например, малоновая, малеиновая или фумаровая кислота, или таких как гидроксикарбоновые кислоты, например лимонная или винная кислота, или сульфоновых кислот, таких как (низш.)алкан- или замещенные или незамещенные бензолсульфоновые кислоты, например метан- или пара-толуолсульфоновая кислота. Соединения формулы I, содержащие кислотную группу, например карбоксильную группу, и основную группу, например аминогруппу, могут существовать в форме внутренних солей, например в цвиттерионной форме, или часть молекулы может существовать в форме внутренней соли, а другая часть - в форме обычной соли.

Соединение формулы I, где R₂ и R₄ каждый независимо означает водород, R₁ и R₅ означает гидрокси, а R₃ означает фенил, замещенный карбоксильной группой, то есть 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойная кислота, выпускается под торговым названием EXJADE®.

Соединения формулы I и 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)[1,2,4]триазол-1-ил]бензойная кислота и их фармацевтически приемлемые соли описаны в заявке WO 97/49395, опубликованной 31 декабря 1997 г, и в патенте US №6465504.

4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)[1,2,4]триазол-1-ил]бензойная кислота в форме свободной кислоты, ее соли и кристаллогидраты описаны в заявке WO 97/49395, включенной в настоящее описание в качестве ссылки.

Термин «противоопухолевые агенты», использованный в данном контексте, включает, без ограничения перечисленным, ингибитор ароматазы,

1. антиэстроген, антиандроген или агонист гонадорелина,

2. ингибитор топоизомеразы I или ингибитор топоизомеразы II,

3. активный агент микротрубочек, алкилирующий агент, противоопухолевый метаболит или соединение платины,

4. соединение, связывающееся с протеин- или липидкиназой/снижающее их активность или связывающееся с протеин- или липидфосфатазой/снижающее их активность, другое противоопухолевое соединение или соединение, индуцирующее процессы дифференциации клеток,

5. моноклональные антитела,

6. ингибитор циклооксигеназы, бисфосфонат, ингибитор гепараназы, модификатор биологической ответной реакции,

7. ингибитор онкогенных изоформ Ras,

8. ингибитор теломеразы,

9. ингибитор протеазы, ингибитор матричной металлопротеиназы, ингибитор метионинаминопептидазы или ингибитор протеасомы,

10. агенты, используемые при лечении злокачественных заболеваний крови, или соединения, связывающиеся с Flt-3, снижающие или ингибирующие ее активность,

11. ингибитор HSP90,

12. антипролиферативные антитела,

13. ингибитор гистондеацетилазы (HDAC),

14. соединение, связывающееся с серин/треонинкиназой mTOR, снижающее или ингибирующее ее активность/функции,

15. антагонист рецептора соматостатина,

16. соединение, обладающее противолейкозным действием,

17. агенты, вызывающие повреждение опухолевых клеток,

18. агент, связывающий EDG,

19. ингибитор рибонуклеотидредуктазы,

20. ингибитор S-аденозилметиониндекарбоксилазы,

21. моноклональные антитела VEGF или VEGFR,

22. фотодинамические агенты,

23. ангиостатический стероид,

24. имплантат, содержащий кортикостероиды,

25. антагонист рецептора ATI и

26. ингибитор АКФ.

Термин «ингибиторы ароматазы», использованный в данном контексте, означает соединения, которые ингибируют продуцирование эстрогена, т.е. превращение субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол соответственно. Данный термин включает, без ограничения перечисленным, стероиды, прежде всего атаместан, экземестан и форместан, и прежде всего нестероидные препараты, прежде всего аминоглутетимид, роглетимид, пиридоглутетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и предпочтительно летрозол. Экземестан можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием AROMASIN™. Форместан можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием LENTARON™. Фадрозол можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием AFEMA™. Анастрозол можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием ARIMIDEX™. Летрозол можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием FEMARA™ or FEMAR™. Аминоглутетимид можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием ORIMETEN™.

Термин «антиэстрогены», использованный в данном контексте, означает соединения, которые подавляют действие эстрогенов на уровне рецептора эстрогена. Данный термин включает, без ограничения перечисленным, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и гидрохлорид ралоксифена. Тамоксифен можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием NOLVADEX™. Гидрохлорид ралоксифена можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием EVISTA™. Фулвестрант получают, как описано в патенте US №4659516 или его можно вводить в форме под торговым названием FASLODEX™. Комбинацию по настоящему изобретению, включающую противоопухолевый агент, который является антиэстрогеном, прежде всего можно использовать для лечения опухолей молочной железы, положительных в отношении гормональных рецепторов.

Термин «антиандрогены», использованный в данном контексте, означает вещество, способное ингибировать биологическое действие андрогенных гормонов и включает, без ограничения перечисленным, бикалутамид (CASODEX™), который получают, например, как описано в патенте US №4636505.

Термин «агонист гонадорелина», использованный в данном контексте, включает, без ограничения перечисленным, абареликс, госерелин и ацетат госерелина. Госерелин описан в патенте US №4100274 и его можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием ZOLADEX™. Абареликс получают, например, как описано в патенте US №5843901.

Термин «ингибиторы топоизомеразы I», использованный в данном контексте, включает, без ограничения перечисленным, топотекан, гиматекан, иринотекан, камптотецин, например 9-нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптотецина PNU-166148, т.е. соединение А1, как описано в заявке WO99/17804. Иринотекан можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием CAMPTOSAR™. Топотекан можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием HYCAMTIN™.

Термин «ингибиторы топоизомеразы II», использованный в данном контексте, включает, без ограничения перечисленным: антрациклины доксорубицин, включая липосомальные составы, например, продукт CAELYX™, даунорубицин, включая липосомальные составы, например, продукт DAUNOSOME™, эпирубицин, идарубицин, митомицин С, пирарубицин и неморубицин, антрахиноны митоксантрон и лозоксантрон, подофиллотоксины этопозод и тенипозид. Этопозид можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием ETOPOPHOS™. Тенипозид можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием VM 26-BRISTOL™. Доксорубицин можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием ADRIBLASTIN™. Эпирубицин можно вводить в форме под торговым названием FARMORUBICIN™. Идарубицин можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием ZAVEDOS™. Митоксантрон можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием NOVANTRON™.

Термин «активный агент микротрубочек» означает агенты, стабилизирующие микротрубочки, агенты, дестабилизирующие микротрубочки и ингибиторы полимеризации микротрубочек и включает, без ограничения перечисленным, таксаны, например паклитаксел и доцетаксел, алкалоиды барвинка, например, винбластин, прежде всего сульфат винбластина, винкристин, прежде всего сульфат винкристина, и винорелбин и дискодермолид, колхицины и эпотилоны и их производные, например эпотилон В или его производные. Паклитаксел можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием TAXOL™, доцетаксел - под торговым названием TAXOTERE™. Сульфат винбластина можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием VINBLASTIN R.P.™. Сульфат винкристина можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием FARMISTIN™. Данный термин включает также непатентованные и другие лекарственные формы паклитакселя. Непатентованные формы паклитакселя включают, без ограничения перечисленным, гидрохлорид бетаксолола. Различные лекарственные формы паклитакселя включают, без ограничения перечисленным, наночастицы паклитакселя на основе альбумина под торговыми названиями ABRAXANE™, ONXOL™, CYTOTAX™. Дискодермолид получают, например, как описано в патентах US №4939168 и 5618487 океанографического института Harbor Branch или химическим синтезом, как описано, например, в заявках GB 2280677, WO 98/24429 и патентах US №5789605 и 6031133, которые включены в настоящее описание в качестве ссылок. Данный термин означает также производные эпотилона, которые описаны в патенте US №6194181 и заявках WO 98/10121, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 и WO 00/31247. Наиболее предпочтительными являются эпотолин А и/или В.

Термин «алкилирующий агент», использованный в данном контексте, включает, без ограничения перечисленным, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан или нитрозомочевину (продукты BCNU или Gliadel), или темозоламид (продукт TEMODAR). Циклофосфамид можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием CYCLOSTIN, а ифосфамид - под торговым названием HOLOXAN.

Термин «противоопухолевый антиметаболит» включает, без ограничения перечисленным, 5-фторурацил (5-FU), капецитабин, гемцитабин, агенты, деметилирующие ДНК, такие как 5-азацитидин и децитабин, метотрексат, эдатрексат, и антагонисты фолиевой кислоты, такие как, без ограничения перечисленным, пемретрексед и лейковорин, и ингибиторы тимидилатсинтазы, например ралтитрексед (продукт TOMUDEX). Капецитабин можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием XELODA, а гемцитабин - под торговым названием GEMZAR.

Термин «соединение платины», использованный в данном контексте, означает карбоплатин, цисплатин, сатраплатин, оксалиплатин или агенты на основе платины, такие как продукт ZD0473. Предпочтитеным соединением платины является цисплатин.

Термин «карбоплатин», использованный в данном контексте, означает противоопухолевый агент цис-диамин (1,1-циклобутандикарбоксилато)платины (II), который описан, например, в патенте US №4140707 или в статье R.C. Harrison и др., Inorg. Chim. Acta, т.46, с. L15 (1980). Данное лекарственное средство можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием CARBOPLAT™ или PARAPLATIN™.

Термин «оксалиплатин», использованный в данном контексте, означает противоопухолевый агент, известный также под названием оксалатоплатина, описанный, например, в патенте US №5716988. Данное лекарственное средство можно вводить, например, как описано в цитированном патенте US или в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием ELOXANTINE™ или 1-ОНР™.

Термин «цисплатин», использованный в данном контексте, означает противоопухолевый агент, известный также под названием цисдиаминдихлорплатина, структура и использование которой в качестве противоопухолевого агента описаны, например, в патенте Германии DE 2318020.

Термин «соединения, связывающиеся с протеин- или липидкиназой/снижающие их активность или связывающиеся с протеин- или липидфосфатазой/снижающие их активность или другие антиангиогенные соединения», использованный в данном контексте, включает, без ограничения перечисленным, ингибиторы протеинтирозинкиназы и/или серин- и/или треонинкиназы или ингибиторы липидкиназы, например:

1. соединения, связывающиеся с рецепторами эндотелиального роста сосудов (VEGF), снижающие или ингибирующие их активность, такие как соединения, которые связываются с VEGF, снижают или ингибируют его активность, прежде всего соединения, ингибирующие активность рецептора VEGF, такие как, без ограничения перечисленным, производные 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина, например, производное 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина, {6-[4-(4-этилпиперазин-1-илметил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-((R)-1-фенилэтил)амин, продукт BAY 43-9006, соединения изохолина, описанные в заявке WO 00/09495, такие как (4-трет-бутилфенил)-(4-пиридин-4-илметилизохинолин-1-ил)амин,

2. соединения, связывающиеся с рецептором тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), снижающие или ингибирующие его активность, такие как соединения, которые связываются с PDGFR, снижают или ингибируют его активность, прежде всего соединения, которые ингибируют рецептор PDGF, например, производное N-фенил-2-пиримидинамина, например иматиниб, продукт SU101, SU6668 и GFB-111,

3. соединения, связывающиеся с рецептором фактора роста фибробластов (FGFR), снижающие или ингибирующие его активность,

4. соединения, связывающиеся с рецептором 1 инсулиноподобного фактора роста (IGF-1R), снижающие или ингибирующие его активность, такие как соединения, которые связываются с IGF-1R, снижают или ингибируют его активность, прежде всего соединения, которые ингибируют рецептор IGF-1R. Соединения включают, без ограничения перечисленным, соединения, описанные в заявке WO 02/092599 и их производные, а также производные 4-амино-5-фенил-7-циклобутилпирроло[2,3-d]пиримидина,

5. соединения, связывающиеся с семейством рецептора Trk тирозинкиназ, снижающие или ингибирующие его активность,

6. соединения, связывающиеся с семейством рецептора Ахl тирозинкиназ, снижающие или ингибирующие его активность,

7. соединения, связывающиеся с рецептором c-Met, снижающие или ингибирующие его активность,

8. соединения, связывающиеся с рецептором Ret тирозинкиназ, снижающие или ингибирующие его активность,

9. соединения, связывающиеся с рецептором Kit/SCFR тирозинкиназ, снижающие или ингибирующие его активность,

10. соединения, связывающиеся с рецептором тирозинкиназ (подсемейства PDGFR), снижающие или ингибирующие его активность, такие как соединения, которые связываются с рецептором c-Kit семейства тирозинкиназ, снижают или ингибируют его активность, прежде всего соединения, которые ингибируют рецептор c-Kit, например, иматиниб,

11. соединения, связывающиеся с членами семейства с-Abl и соответствующими гибридными белками, снижающие или ингибирующие их активность, например, киназы BCR-Abl, такие как соединения, которые связываются с членами семейства с-Abl и соответствующими гибридными белками, снижают или ингибируют их активность, например, производное N-фенил-2-пиримидинамина, например, иматиниб формулы (N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, продукты PD180970, AG957, NSC 680410 или PD173955 фирмы ParkeDavis, нилотиниб или 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамид, дазатиниб (продукт BMS3 54825) или моногидрат N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, бозутиниб формулы

и продукт INNO-406 формулы

12. соединения, связывающиеся с членами семейства протеинкиназ С (РКС) и семейства серин/треонинкиназ Raf, членами семейств МЕK, SRC, JAK, FAK, PDK и Ras/MAPK или семейства киназ РI(3) или семейства киназ, родственных киназе РI(3) и/или членами циклин-зависимых киназ (CDK), снижающие или ингибирующие их активность, прежде всего производные стауроспорина, описанные в патенте US №5093330, например, мидостаурин, примеры других соединений влючают, например, UCN-01, сафингол, BAY 43-9006, бриостатин 1, перифозин, илмофозин, продукты RO 318220 и RO 320432, GO 6976, исис 3521, LY333531/LY379196, соединения изохинолина, такие как соединения, описанные в заявке WO 00/09495, продукты FTI, PD184352 или QAN697, а также ингибитор Р13K,

13. соединения, связывающиеся с протеинтирозинкиназой, снижающие или ингибирующие ее активность, тирфостин или пиримидиламинобензамид или их производные, например 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид. Тирфостин предпочтительно является низкомолекулярным соединением (ММ<1500) или его фармацевтически приемлемой солью, прежде всего соединением, которое выбирают из бензилиденмалонитрилов или S-арилбензолмалонитрилов или бисубстратов хинолинов, более предпочтительно любым соединением, которое выбирают из группы, включающей тирфостин A23/RG-50810, AG 99, тирфостин AG 213, тирфостин AG 1748, тирфостин AG 490, тирфостин В44, тирфостин В44 (+) энантиомер, тирфостин AG 555, AG 494, тирфостин AG 556, AG957 и адафостин (адамантиловый эфир (4-{[(2,5-дигидроксифенил)метил]амино}бензойной кислоты, NSC 680410, адафостин),

14. соединения, связывающиеся с семейством рецепторных тирозинкиназ эпидермальных факторов роста (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 в виде гомо- и гетеродимеров), снижающие или ингибирующие их активность семейства, такие как соединения, которые связываются с рецепторами семейства эпидермальных факторов роста, снижают или ингибируют их активность, прежде всего соединения, белки или антитела, которые ингибируют активность членов семейства рецепторов тирозинкиназ EGF, например рецептора EGF, ErbB2, ErbB3 и ErbB4, или связываются с EGF или EGF-подобными лигандами, и прежде всего соединения, белки или моноклональные антитела, описанные в заявке WO 97/02266, например соединение, описанное в примере 39, или в документах ЕР 0564409, WO 99/03854, ЕР 0520722, ЕР 0566226, ЕР 0787722, ЕР 0837063, US №5747498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 и прежде всего в заявке WO 96/30347, например соединение СР 358774, в заявке WO 96/33980, например соединение ZD 1839, и в заявке WO 95/03283, например соединение ZM105180, например трастузумаб (продукт HERCEPTIN®), цетуксимаб, иресса, продукты OSI-774, CI-1033, ЕКВ-569, GW-2016, Е1.1, Е2.4, Е2.5, Е6.2, Е6.4, Е2.11, Е6.3 или Е7.6.3, и производные 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина, которые описаны в заявке WO 03/013541, эрлотиниб и гефитиниб. Эрлотиниб можно вводить в виде коммерческого продукта, например, продукта TARCEVA, а гефитиниб в виде продукта IRESSA, моноклональных антител человека против рецептора эпидермального фактора роста, включая ABX-EGFR,

15. соединения, связывающиеся с серин/треонинкиназами mTOR, снижающие или ингибирующие их активность/функцию, прежде всего соединения, белки или антитела, которые связываются с членами семейства киназ mTOR /ингибируют их активность, например, соединения RAD, RAD001, CCI-779, ABT578, SAR543, рапамицин и их производные/аналоги, продукты АР23573 и АР23841 фирмы Ariad, эверолимус (продукт CERTICAN), сиролимус, продукт CERTICAN (эверолимус, RAD), который является новым ингибитором передачи сигнала пролиферации, который предотвращает протиферацию Т-клеток и клеток гладкой мускулатуры сосудов.

Термин «антитела» включает интактные моноклональные антитела, нанотела, поликлональные антитела, мультиспецифичные антитела, полученные по крайней мере из 2 интактных антител, и фрагменты антител достаточной длины для проявления требуемой биологической активности.

Словосочетание «соединение, которое связывается с протеин- или липидфосфатазой, снижает или ингибирует их активность», использованное в данном контексте, означает, без ограничения перечисленным, ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2А, PTEN или CDC25, например, окадаевая кислота или ее производные.

Термин «другие антиангиогенные соединения», использованный в данном контексте, означает талидомид, например продукт THALOMID™, леналидомид, например продукты Revlimid®, TNP-470 и SU5416.

Словосочетание «соединения, которые индуцируют процессы дифференциации клеток», использованное в данном контексте, включает, без ограничения перечисленным, ретиноевую кислоту, токоферол или токотриенол.

Термин «моноклональные антитела», использованный в данном контексте, включает, без ограничения перечисленным, бевацизумаб, цетуксимаб, трастузумаб, ибритумомаб тиуксетан, тозитумомаб и иод I131. Бевацизумаб можно вводить в форме коммерческого продукта, например, в виде продукта AVASTIN, цетуксимаб - в виде продукта ERBITUX, трастузумаб в виде продукта HERCEPTIN, ритуксимаб - в виде продукта MABTHERA, ибритумомаб тиуксетан - в виде продукта ZEVULIN и тозитумомаб и иод I131 - в виде продукта BEXXAR.

Термин «ингибитор циклооксигеназы», использованный в данном контексте, включает, без ограничения перечисленным, например, ингибиторы Сох-2, 5-алкилзамещенную 2-ариламинофенилуксусную кислоту и ее производные, такие как целекоксиб (продукт CELEBREX), рофекоксиб (продукт VIOXX), эторикоксиб, валдекоксиб или 5-алкил-2-ариламинофенилуксусную кислоту, например, 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту, лумиракоксиб.

Термин «бисфосфонаты», использованный в данном контексте, означает, без ограничения перечисленным, этридоновую кислоту, клодроновую кислоту, тилудроновую кислоту, памидроновую кислоту, алендроновую кислоту, ибандроновую кислоту, ризедроновую кислоту и золедроновую кислоту. Этридоновую кислоту можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием DIDRONEL™. Клодроновую кислоту можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием BONEFOS™. Тилудроновую кислоту можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием SKELID™. Памидроновую кислоту можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием AREDIA™. Аледроновую кислоту можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием FOSAMAX™. Ибадроновую кислоту можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием BONDRANAT™. Ризедроновую кислоту можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговым названием ACTONEL™. Золедроновую кислоту можно вводить, например, в виде коммерческого препарата, например, под торговым названием ZOMETA™.

Термин «ингибитор гепараназы», использованный в данном контексте, означает соединения, которые связываются с сульфатом гепарина, снижают или ингибируют его деградацию. Данный термин включает, без ограничения перечисленным, продукт PI-88.

Термин «модификатор биологической ответной реакции», использованный в данном контексте, включает, без ограничения перечисленным, лимфокины или интерфероны, например интерферон γ.

Термин «ингибитор онкогенных изоформ Ras», использованный в данном контексте, включает, без ограничения перечисленным, H-Ras, K-Ras или N-Ras, и означает соединения, которые связываются с онкогенной Ras, снижают или ингибируют онкогенную активность Ras, например ингибитор фарнезилтрансферазы (FTI), например, продукты L-744832, DK8G557 или R115777 (ZARNESTRA).

Термин «ингибитор теломеразы», использованный в данном контексте, включает, без ограничения перечисленным, соединения, которые связываются с теломеразой, снижают или ингибируют ее активность. Соединениями, которые связываются с теломеразой, снижают или ингибируют ее активность, прежде всего являются соединения, которые ингибируют рецептор теломеразы, например теломестатин.

Термин «ингибитор матричной металлопротеиназы» или «ингибитор ММР», использованный в данном контексте, включают, без ограничения перечисленным, ингибиторы коллагеновых пептидомиметиков и непептидомиметиков, производные тетрациклина, например ингибитор-пептидомиметик гидроксамат батимастата, и его пероральные биодоступные аналоги маримастат (ВВ-2516), приномастат (AG3340), метастат (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, ТАА211, MMI270B или AAJ996.

Термин «ингибитор метионинаминопептидазы», использованный в данном контексте, включает, без огра