Способ лечения или профилактики заболеваний и/или патофизиологических состояний, вызванных микроорганизмами, посредством производных алкилфосфолипидов

Способ лечения или профилактики заболеваний и/или патофизиологических состояний, вызванных микроорганизмами, посредством производных алкилфосфолипидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым производным алкилфосфолипидов с пониженной цитотоксичностью, пригодным для лечения разнообразных заболеваний и/или патофизиологических состояний у млекопитающих, вызванных микроорганизмами, в частности бактериями, грибками, протозоа и/или вирусами. Такие производные алкилфосфолипидов могут использоваться как самостоятельные лекарственные средства или в ходе комбинированной терапии, и могут также проявлять антинеопластические свойства.

Уровень техники

Алкилфосфолипиды (APL) представляют собой класс веществ, о которых уже несколько десятилетий известно, что они характеризуются такими свойствами и проявляют такую биологическую активность, которые можно использовать для лечения при различных медицинских показаниях.

Исчерпывающий обзор разнообразных эффектов и областей применения, например, алкилфосфохолинов, приводится в журнале Drugs of Today, том 34, Suppl. F, 1998.

Дополнительная информация по алкилфосфолипидам, их разнообразным способам применения и соответствующим показаниям (включая соответствующие стандартные методы лечения) содержится в следующих источниках:

В патенте ЕР 0108565 описаны алкилфосфохолины, о которых говорится, что они обладают антинеопластическими свойствами. WO 87/03478 описывает применение алкилфосфолипидов в качестве противоопухолевого лекарственного средства. В патенте US 5,219,866 рассматриваются октадецил-[2-(N-метилпиперидино)-этил]-фосфаты, полезные при лечении раков, а также процесс их приготовления. В патентах US 6,172,050, US 6,479,472 и ЕР 0579939 описаны специфические производные фосфолипидов и способы их использования в качестве лекарственных средств, в частности, при лечении опухолей. US 5,449,798 и US 5,958,906 относятся к фосфолипидным производным, содержащим более тяжелые элементы пятой группы, о которых известно, что они являются антинеопластиками. Патент US 6,093,704 описывает применение антагонистов дофаминовых рецепторов при паллиативной терапии опухолей, уменьшающее потенциальные побочные эффекты алкилфосфохолинов, таких как милтефозин. WO 2004/012744 относится к применению алкилфосфохолинов совместно с противоопухолевыми лекарственными средствами.

Патент ЕР 0108565 описывает алкилфосфохолины, которые, помимо прочего, проявляют противогрибковые свойства. Lu с соавторами рассматривают применение природного бисфосфохолина ирлбахолина и его синтетических аналогов в качестве противогрибковых агентов (Lu Q et al., J. Nat. Prod. 1999, 62 (6): 824-828). Ganendren с соавторами исследовали соединения, структурно похожие на фосфолипидные субстраты, и их использование в качестве ингибиторов фосфолипаз из дрожжевого патогена Cryptococcus neoformans (Ganendren R et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48 (5): 1561-1569).

Koufaki M с соавторами описывают алкил- и алкоксиэтилфосфолипиды и их использование в качестве антинеопластиков для лечения опухолей (Koufaki et al., J. Med. Chem. 1996, 39:2609-2614). Konstatinov с соавторами изучают апоптические эффекты некоторых алкилфосфолипидов (Konstatinov et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 1998, 41:210-216). Engel et al. обсуждают фармакологическую активность перифозина как противоопухолевого лекарственного средства (Engel et al., Drugs of the Future 2000, 25 (12): 1257-1260). WO 00/33917 содержит описание агентов, основанных на липосомах, которые могут содержать милтефозин или перифозин и могут использоваться для лечения опухолей. Патент ЕР 0284395 содержит описание новых производных глицерина и антигипертензивных агентов для снижения давления крови. Andresen с соавторами исследовали биологическое действие синтетизированных противораковых липидов эфиров, которые специфически высвобождаются фосфолипазой А2 в опухолевой ткани (Andresen TL et al., J. Med. Chem. 2005, 48:7305- 7314).

Протозойные заболевания остаются общемировой проблемой. Для большинства таких заболеваний лечение отсутствует. Двумя распространенными примерами заболеваний этого класса являются лейшманиоз и болезнь Шагаса.

Лейшманиоз находится на третьем месте в списке ВОЗ болезней, которым уделяется недостаточное внимание (список ранжирован по количеству смертей в год). Это заболевание вызывает 60000 смертей в год, и только малярия и туберкулез более смертоносны. Предполагается, что по всему миру в группе риска находятся 350 миллионов человек, в настоящее время инфицировано 12 миллионов человек. Это заболевание обнаружено в 88 странах нового и старого света, причем больше всего инфицированных живет в Индии, Бангладеше, Бразилии и Судане. Каждый год заболевает 1-1,5 миллиона человек. По данным ВОЗ и организации TDR (WHO/TDR) нагрузка DALY составляет 860000 для мужчин и 1200000 для женщин.

Лейшманиоз вызывается простейшими семейства Leishmania, передающимися песчаными блохами (Phlebotomus sp. и Lutzomyia sp.). Существует две формы заболевания. Наиболее опасной из них является внутренний или висцеральный лейшманиоз, в отсутствие лечения он приводит к смерти через 6-12 месяцев. Другая форма, так называемый кожный лейшманиоз, приводит к повреждениям кожи и в отсутствие лечения к образованию язв. Если не наблюдается спонтанного выздоровления, то в конце образуются шрамы на теле и лице. Возможные осложнения нелеченного лейшманиоза включают вторичное инфицирование язв и развитие слизисто-кожной формы, которая может приводить к разрушению кожи и слизистых оболочек на лице.

Висцеральная форма наблюдается в странах старого (виды Leishmania: L. donovani, L. infantum) и нового (L. chagasi) света. Она затрагивает также и субиндийский континент (Индию, Бангладеш и Непал), части Восточной Африки (Судан и Эфиопию) и Южной Америки (Бразилию и Колумбию). В год заболевает около 500000 человек, наблюдается высокая смертность. Течение висцерального лейшманиоза сопровождается лихорадкой, потерей веса, увеличением размеров селезенки и печени. Если болезнь не лечить, она приводит к смерти.

Кожная форма заболевания широко распространена по всему миру. В странах старого света основными патогенами являются Leishmania major и Leishmania tropica. L. major присутствует в сельскохозяйственных регионах, а L. tropica в промышленных областях. Более всего болезнь распространена в Афганистане, Пакистане и на всем Среднем Востоке, особенно в Иране, Ираке, Сирии и Саудовской Аравии.

В настоящее время существует тенденция не лечить таких пациентов, так как шрамы и болезненные язвы не считаются угрожающими для жизни. Более вероятно, однако, что такая выжидательная позиция обусловлена побочными эффектами от лечения. В новом свете складывается более угрожающая ситуация. У больных кожным лейшманиозом может развиваться кожно-слизистая форма, которая приводит к болезненным и уродливым разрушениям отдельных участков лица. Болезнь наблюдается по всей Средней и Южной Америке с фокальными точками в Венесуэле, Перу, Боливии и Гватемале.

Существующие стандартные методы терапии проводят в госпиталях, и они высокотоксичны. Риск увеличивает СПИД и другие состояния подавленного иммунитета, такие как недостаточное питание. Фактически, страны, в которых превалирует висцеральный лейшманиоз, характеризуются также значительным распространением СПИДа и недостаточным питанием населения. Возможности лечения в настоящее время ограничены. Уже 50 лет стандартным средством терапии лейшманиоза являются парентерально вводимые препараты на основе сурьмы (стибоглюканат натрия, SSG, пентостам и меглигумин стимоглюконат глюкантайм). Их использование связано с чрезвычайно серьезными побочными эффектами, включая тошному, рвоту, диаррею и анорексию. В ходе лечения необходимо следить за содержанием креатина, а также отслеживать ECG.

Альтернативным способом лечения (второй линией лечения) является амфотерицин Б. К этому препарату не вырабатывается резистентности, однако к высокой стоимости госпитализации необходимо добавить также и еще более высокую стоимость лекарственного средства. Побочные эффекты столь же серьезны, к вышеперечисленным проблемам добавляется вызванная лекарственным средством лихорадка, поэтому его использование одобрено только для висцерального лейшманиоза. Еще одной альтернативой, позволяющей преодолеть побочные эффекты, является липосомальный амфотерицин Б. Лекарственное средство паромомицин в настоящее время проходит третью фазу клинических испытаний; по данным отчетов оно эффективно в 95% случаев и, в целом, хорошо переносится. Все методы лечения являются парентеральными и требуют длительного периода госпитализации.

По сравнению с лейшманиозом ситуация с болезнью Шагаса значительно более проблематична. Эту болезнь называют также американским трипаносомозом, и вызывает ее простейший паразит Trypanosoma cruzi. Болезнь эндемична для 21 страны Южной и Латинской Америки. В настоящее время инфицировано 16-18 миллионов человек, а 100 миллионов находится в группе риска. Болезнь переносится кровососущими насекомыми, из желудочно-кишечного тракта которых паразиты попадают в кровь жертвы.

У людей болезнь начинается с острой фазы, за которой следует хроническая фаза, продолжающаяся всю жизнь. У людей острая фаза иногда характеризуется лихорадкой, опуханием лимфоузлов, увеличением печени и селезенки, а также местными воспалительными процессами. В связи с тем, что часто острую фазу диагностируют неправильно (или, вообще, не диагностируют), болезнь остается невылеченной. Как следствие, начинается хроническая фаза болезни Шагаса, при которой паразит проникает в сердечную мышцу, начинаются сильные локальные воспалительные процессы и развивается хроническое заболевание сердца. Обычно из-за этого пациенты вскоре умирают.

[Общая литература по болезни Шагаса: Guzman-Bracho С, Trends Parasitol. 2001, 17 (8): 372-376; Roberts A et al., J. Am. Acad. Nurse Pract. 2001, 13 (4): 152-153; Tarleton RL et al., Parasitol. Today. 1999, 15 (3): 94-99; Anez N et al., Mem. Inst. Oswaldo Cruz 2004, Rio de Janeiro, 99 (8): 781-787; Second Report of the WHO Expert Committee, WHO technical report series 905, WHO 2002; Behbehani K, Bull World Health Organ. 1998, 76 (Suppl. 2): 64-67; Umezawa ES et al., Lancet. 2001, 357 (9258) 797-799].

В настоящее время возможности лечения заболевания ограничены. Для лечения болезни одобрено только два лекарственных средства: бензнидазол (раданил™) и нифуртимокс (лампит™). Они чрезвычайно токсичны, и их применение ограничено только острой фазой заболевания. Доказательства эффективности хотя бы одного из них при хронической фазе очень незначительны. В настоящее время предпочитают бензнидазол, его назначают в дозе 5-7 мг на кг веса тела в течение 60 дней. Побочные эффекты могут быть очень сильными, и об их возникновении необходимо немедленно извещать лечащего врача. Распространенными побочными эффектами являются конвульсии (судороги), потеря чувствительности, колющая боль, слабость рук и ног, покраснение кожи, боли в брюшной полости или в желудке, диаррея, рвота и тошнота. Более редкими побочными эффектами являются лихорадка или озноб, появление красных пятен на коже, кожная сыпь, ангина, необычные кровотечения или кровоподтеки, спутанность мыслей, головокружение, головная боль, беспокойство, временная потеря памяти, проблемы со сном, трудности с концентрацией, необычная напряженность или слабость.

Более старый препарат нифуртимокс используется значительно реже, чем бензидазол. Его необходимо назначать в течение 50 дней в дозе от 8 до 10 мг на кг веса тела. Известные побочные эффекты включают боли в желудке или в брюшной полости, головокружение, головную боль, потерю аппетита, тошноту, рвоту, потерю веса, сыпь на коже, лихорадку или ангину, неповоротливость или неустойчивость, спутанность мыслей, конвульсии (судороги), снижение сексуальных желаний и способности их осуществить, лихорадку, забывчивость, раздражительность, изменения настроения и ментальных способностей, мышечную слабость, онемение, потерю чувствительности, боль, слабость рук и ног, тремор, проблемы со сном, неконтролируемые движения зрачков вперед-назад и вращательные движения, необычное возбуждение, нервозность и беспокойство.

[Литература по (стандартному) лечению болезни Шагаса: Coura JR et al., Mem. Inst. Oswaldo. Cruz 2002, Rio de Janeiro, 97 (1): 3-24; Docampo R, Curr. Pharm. Des.2001, 7 (12): 1157-1164; Kayser O et al., Pharm. Unserer Zeit. 1999, 28 (4): 177-185; Cerecetto H et al., Curr. Top. Med. Chem. 2002, 2 (11): 1187-1213; Urbina JA, Curr. Opin. Infect. Dis. 2001, 14(6):733-741; Paulino M et al., Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 2005, 5: 499-519; Campos RF et al., Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 2005, 38 (2): 142-146; Garcia S et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49 (4): 1521-1528; Schenone H et al., Rev. Med. Chile 2003; 131: 1089-1090; Marcondes MC et al., Microbes Infect. 2000, 2 (4): 347-352; Corrales M et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49 (4): 1556-1560; Urbina JA et al., Int. J. Antimicrob. Agents 2003, 21 (1): 39-48; Maya JD et al., Biochem. Pharmacol. 2003, 65 (6): 999-1006; Lockman JW et al., Curr. Med. Chem. 2005, 12 (8): 945-959].

Отмечено использование алкилфосфолипидов для лечения протозойных болезней, в особенности лейшманиоза и болезни Шагаса. Показано, что милтефозин так же эффективен при лечении лейшманиоза, как и используемый в настоящее время амфотерицин Б. Он был зарегистрирован в нескольких странах как первое оральное лекарство для лечения кожной и висцеральной форм лейшманиоза. Однако, по-прежнему, существует потребность улучшить схемы лечения и эффективность курса терапии лейшманиоза. Существует возрастающая опасность возникновения резистентности в связи с длительным метаболическим периодом полужизни препарата и длительным курсом терапии - 28 дней, который может не полностью выполняться пациентом. В предклинических исследованиях in vivo и in vitro показано, что алкилфосфолипиды активны в острой фазе при борьбе с Trypanosoma cruzi.

[Литература по использованию APL для лечения лейшманиоза и болезни Шагаса: Croft SL et al., Mol. Biochem. Parasitol. 2003, 126 (2): 165-172; Saraiva VB et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46 (11): 3472-3477; de Castro SL et al., Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 2004, 4:141-151; Berman J, Expert Opin. Pharmacother. 2005, 6 (8): 1381-1388; Bhattacharya SK et al., Clin. Infect. Dis. 2004, 38 (2): 217-221; Jha TK et al., N. Engl. J. Med. 1999, 341 (24): 1795-1800; Jacobs S, N. Engl. J. Med. 2002, 347 (22): 1737-1738; Sundar S et al., N. Engl. J. Med. 2002, 347 (22): 1739-1746; Sindermann H et al., Clin. Infect. Dis. 2004, 39 (10): 1520-1523; Soto J et al., Clin. Infect. Dis. 2004, 38 (9): 1266-1272; Soto J et al., Clin. Infect. Dis. 2001, 33 (7): E57-61; Sundar S et al., Pediatr. Infect. Dis. J. 2003, 22 (5): 434-438; Croft SL et al., J. Antimicrob. Chemother. 1996, 38 (6): 1041-1047; Santa-Rita RM et al., Acta Trop. 2000, 75 (2): 219-228; Sundar S et al., Lancet. 1998, 352 (9143): 1821-1823; Sundar S et al., Ann. Trop. Med. Parasitol. 1999, 93 (6): 589-597; Sundar S et al., Clin. Infect. Dis. 2000, 31 (4): 1110-1113; Lux H et al., Mol. Biochem. Parasitol. 2000, 111 (1): 1-14; US 5,980,915, US 6,521,879, US 6,506,393; US 2003/0216355; US 2004/0242543; Verma NK et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48 (8): 3010-3015; Walochnik J et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46 (3): 695-701; Seifert К et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50 (1): 73-79].

О применении комбинированной терапии при лечении протозойных болезней, в особенности лейшманиоза и болезни Шагаса, сообщалось только изредка. Gupta с соавторами упоминали об эффективности пикролива совместно с милтефозином (Gupta S et al., Acta Trop. 2005, 94 (1): 41-47). Потенциальная антипролиферативная синергия аналогов лизофосфолипида, а также кетоконазола, против Trypanosoma cruzi рассматривается в работах Santa-Rita и соавторов (Santa-Rita RM et al., J. Antimicrob. Chemother. 2005, 55 (5): 780-784). Механизм действия антипролиферативных аналогов лизофосфолипидов против Trypanosoma cruzi обсуждается в работе Lira и соавторов, которые постулировали усиление активности in vitro ингибитора биосинтеза стерола кетоконазола (Lira R et al., J. Antimicrob. Chemother. 2001, 47 (5): 537-546). Araujo с соавторами показали, что комбинация бензнидазола и кетоконазола усиливает эффективность химиотерапии при лечении экспериментальной болезни Шагаса (Araujo MS et al., J. Antimicrob. Chemother. 2000, 45 (6): 819-824).

Авторы Kanetani/Kanaya F с соавторами описывают синтез, физико-химические и противомикробные свойства алкилфосфорилхолинов с длинной цепью. Авторы показывают, что изученные соединения практически не демонстрируют протимомикробных свойств против Escherichia coli и Staphylococcus aureus. Однако два таких соединения показывают противогрибковый эффект против Aspergillus oryzae (Kanetani/Kanaya F et al., Nippon Kagaku Zasshi 1984, 9:1452-1458). Berger с соавторами исследовали влияние дексадецилфосфохолина на регрессию опухолей и на инфицирование вирусом клетки (Berger MR et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1993, 119:541-548). Ng с соавторами изучили корреляцию противогрибковой активности с ингибированием грибковой фосфолипазы при использовании серии бис-четвертичных аммонийных солей (Ng et al., J. Med. Chem 2006, 49:811-816). Widmer с соавторами исследовали фунгицидальную активность дексадецилфосфохолина на модели криптококкоза у мышей (Widmer Fet al., Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50 (2): 414-421).

Однако известные в уровне техники производные фосфолипидов и их применение характеризуются свойственными им недостатками. Так, стандартное медикаментозное лечение (APL и другие препараты) бактериальных, грибковых, протозойных и/или вирусных заболеваний приводит к нескольким побочным эффектам, таким как резистентность целевых микроорганизмов, а также серьезные последствия высокой токсичности применяемых соединений и длительного характера лечения.

Раскрытие изобретения

Целью настоящего изобретения является получение новых производных алкилфосфолипидов, которые могут применяться для лечения заболеваний или патофизиологических состояний у млекопитающих, вызванных микроорганизмами, в особенности бактериями, грибками, простейшими и/или вирусами. Другой целью изобретения является получение новых производных алкилфосфолипидов, которые проявляют антинеопластические свойства и могут использоваться для лечения опухолей у животных. Еще одной целью изобретения является разработка новых способов комбинированной терапии алкилфосфолипидными производными и известных лекарственных средств, подходящих для лечения заболеваний или патофизиологических состояний у млекопитающих, вызванных микроорганизмами, в особенности простейшими.

Цель настоящего изобретения была неожиданно достигнута, в соответствии с одним своим вариантом осуществления, с получением производных алкилфосфолипидов, соответствующих общей формуле (I):

где:

W, X, Y независимо означают атом кислорода или атом серы;

R1 представляет собой -[(CR3R4)_m-Z]_n-R5;

R2 представляет собой -(CR6R7)_p-R8;

R3 и R4 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей атом водорода, замещенный или незамещенный С1-С12алкил, замещенный или незамещенный (С1-С12алкил)_q-А-(С1-С18алкил)_r, -ОН, замещенный или незамещенный -С(O)-(С8-С30алкил), замещенный или незамещенный -ОС(O)-(С8-С30алкил), замещенный или незамещенный -NHCO-(С1-С12алкил), замещенный или незамещенный -N(С1-С12алкил)СО-(С1-С12алкил);

или, необязательно, R3 и R4 вместе формируют замещенную или незамещенную, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую гетероциклическую систему, содержащую 3, 4, 5, 6, 7 и 8 атомов углерода, по меньшей мере один из которых является гетероатомом, выбранным из группы, включающей атом кислорода и атом серы;

R5 независимо выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный С8-С30алкил, замещенный или незамещенный -С(O)-(С8-С30алкил), замещенную или незамещенную стероидную группу;

R6 и R7 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей атом водорода, -ОН, атом галогена, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, С1-С6алкил, -CF₃, -N₃, -NH₂, -NO₂, -OCF₃, -SH;

или, необязательно, R6 и R7 вместе формируют замещенную или незамещенную, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую циклическую систему, содержащую 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода;

или, необязательно, если р=1, то -(CR6R7)_p - также может представлять собой замещенную или незамещенную насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую циклическую систему, содержащую 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода, формируемую совместно группами R6 и R7;

R8 выбран из группы, включающей -VR9R10R11, замещенный или незамещенный гетероцикл, где гетероцикл представляет собой

(i) 5-, 6- или 7-членную насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую моноциклическую углеродную систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей атом азота, атом кислорода, атом серы, атом мышьяка, причем по меньшей мере один гетероатом представляет собой четвертичный атом азота или четвертичный атом мышьяка; или

(ii) 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую бициклическую углеродную систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей атом азота, атом кислорода, атом серы, атом мышьяка, причем по меньшей мере один гетероатом представляет собой четвертичный атом азота или четвертичный атом мышьяка; или

(iii) группу тропина,

по меньшей мере два атома гетероцикла можно дополнительно соединить через алкиленовые мостики, и где если гетероцикл является замещенным, то он замещен по меньшей мере одним радикалом R12, которые, в случае по меньшей мере двух радикалов R12, независимо друг от друга идентичны, частично идентичны или различны.

R9, R10, R11, R12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей атом водорода, замещенный или незамещенный С1-С18алкил, замещенный или незамещенный С3-С8циклоалкил, замещенный или незамещенный (С1-С12алкил)_s-В-(С1-С12алкил)_t-С-(С1-С12алкил)_u, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкокси, -ОН, галоген, -F, -Cl, -Br, -I, =O, -C(O)O-(C1-С12алкил), -С(O)O-(С3-С8циклоалкил), -С(O)O-арил, -С(O)O-гетероарил, -С(O)O-гетероциклил, -С(O)-(С1-С12алкил), С(O)-(С3-С8циклоалкил), -С(O)-арил, -С(O)-гетероарил, -С(O)-гетероциклил, и, необязательно,

два заместителя R12 могут совместно формировать замещенную или незамещенную насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую циклическую систему из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода;

Z независимо выбран из группы, включающей атом кислорода и атом серы;

V независимо выбран из группы, включающей атом азота и атом мышьяка;

А, В, С независимо друг от друга выбраны из группы, включающей атом кислорода, атом серы и S(O₂);

m независимо представляет собой 1, 2 или 3;

n независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, и предпочтительно 0, 1, 2 или 3;

р независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и предпочтительно 0, 1, 2 или 3;

q, r, s, t, u независимо друг от друга соответствуют 0 или 1;

которые могут применяться для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний и/или патофизиологических состояний у млекопитающих, вызванных микроорганизмами.

Если R1 соответствует -[(CR3R4)_m-Z]_n-R5 и n не менее 2, то для каждого остатка -[(CR3R4)_m-Z] группы Z, R3 и R4 могут быть идентичны, частично идентичны или различны, например, -CH₂-O-СНСН₃-S-СН₂-О-.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к производным алкилфосфолипидов, соответствующим приведенной выше формуле (I), где р=0,

R2 соответствует R8,

R8 представляет собой замещенный или незамещенный гетероцикл,

которые могут применяться для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний и/или патофизиологических состояний у млекопитающих, вызванных микроорганизмами.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к производным алкилфосфолипидов, соответствующим приведенной выше формуле (I), где р независимо может быть 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и, предпочтительно, соответствует 2 или 3;

R8 представляет собой замещенный или незамещенный гетероцикл;

которые могут применяться для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний и/или патофизиологических состояний у млекопитающих, вызванных микроорганизмами.

В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к производным алкилфосфолипидов, соответствующим приведенной выше формуле (I), где р независимо может быть 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и, предпочтительно, соответствует 2 или 3;

R8 представляет собой -VR9R10R11,

которые могут применяться для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний и/или патофизиологических состояний у млекопитающих, вызванных микроорганизмами.

В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к производным алкилфосфолипидов, соответствующим приведенной выше формуле (I), где

R1 соответствует R5,

n=0,

которые могут применяться для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний и/или патофизиологических состояний у млекопитающих, вызванных микроорганизмами.

В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к производным алкилфосфолипидов, соответствующим приведенной выше формуле (I), где

m может быть 2 или 3,

n может быть 1 или 2,

которые можно использовать для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний и/или патофизиологических состояний у млекопитающих, вызванных микроорганизмами.

В соответствии с другим вариантом осуществления цель изобретения была неожиданно достигнута с помощью новых производных алкилфосфолипидов, выбранных из группы, включающей:

Эти производные алкилфосфолипидов (Соединения 1-317) можно применять для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний и/или патофизиологических состояний у млекопитающих, вызванных микроорганизмами.

Во избежание сомнений, если химическое название и химическая структура проиллюстрированных выше соединений по ошибке не соответствуют друг другу, следует считать, что соединение однозначно описано его структурой.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления все указанные выше общие или явно определенные производные алкилфосфолипидов, включая предпочтительные соединения формулы (I) и Соединения 1-317, далее называемые соединениями (настоящего) изобретения, могут применяться для получения лекарственных средств для лечения или профилактики заболеваний и/или патофизиологических состояний у млекопитающих, вызванных микроорганизмами, где микроорганизм выбран из группы, включающей бактерии, грибки, простейшие и/или вирусы.

Термины, используемые для разъяснения приведенных выше соединений изобретения, всегда, если в описании или формуле изобретения не указано иначе, имеют следующие значения:

Термин "незамещенный" означает, что соответствующий радикал или группа не содержат заместителей.

Термин "замещенный" означает, что соответствующий радикал или группа содержат по меньшей мере один заместитель. Если радикал может содержать несколько заместителей, и заданы все заместители, которые могут присутствовать, то заместители выбираются независимо друг от друга, и они необязательно идентичны.

Термин "алкил" в контексте настоящего изобретения означает ациклические и циклические насыщенные, ненасыщенные или частично ненасыщенные углеводороды, которые могут содержать прямую, разветвленную цепь или также включать циклические углеводороды в составе прямой или разветвленной углеводородной системы, и которые могут содержать по меньшей мере одну двойную и/или тройную связь. В этой связи углеводороды С1-С6алкил, С1-С12алкил, С1-С18алкил, С8-С30алкил и подобные им соответствуют приведенному определению, они содержат от 1 до 6, от 1 до 12, от 1 до 18 и от 8 до 30 атомов углерода, соответственно.

Примеры подходящих алкильных радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 2- или 3-метил-пентил, н-гексил, 2-гексил, изогексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, н-тетрадецил, н-гексадецил, н-октадецил, н-икосанил, н-докосанил, этиленил (винил), пропенил (-CH₂CH=CH₂; -СН=СН-СН₃, -C(=CH₂)-CH₃), бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, октадиенил, октадеценил, октадец-9-енил, икосенил, икос-11-енил, (Z)-икос-11-енил, докоснил, докос-13-енил, (Z)-докос-13-енил, этинил, пропинил, (-СН₂-С≡СН, -С≡С-СН₃), бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклогексенил, циклопентенил, циклооктадиенил.

Термин "С3-С8циклоалкил" означает насыщенный или частично ненасыщенный неароматический циклический углеводородный радикал/группу, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, который может присоединяться через алкильную группу, где термин "алкил" соответствует приведенному здесь определению, предпочтительно это (С3-С8)-циклоалкил-(С1-С4)-алкильныи радикал. Такие "С3-С8циклоалкильные" радикалы могут прикрепляться через любого участника цикла.

Примеры подходящих циклоалкильных радикалов представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклогексенил, циклопентенил, циклооктадиенил, циклопропилметил, циклогексилметил, циклопентилэтил или циклогексенилэтил.

Термин "стероидная группа" в контексте настоящего изобретения означает базовую стероидную структуру, например, представленную на странице 131 руководства "Organische Chemie" автора К. Peter С. Vollhardt (VCH Weinheim, 1. korrigierter Nachdruck, 1990, der 1. Auflage 1988, ISBN 3-527-26912-6). Такая стероидная группа может прикрепляться через любой свой атом.

Термин "арил" означает ароматическую углеводородную систему, содержащую от 3 до 14, предпочтительно от 5 до 14, атомов углерода. Термин также включает системы, в которых ароматический цикл входит в состав би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, например, в которой ароматический цикл сопряжен с арилом, "С3-С8циклоалкилом", "гетероарилом" или "гетероциклилом" в соответствии с приведенными здесь определениями через любой желательный и возможный атом цикла радикала арила. Такие "арилы" могут присоединяться к основной молекуле через любого участника цикла. Примеры арилов, помимо прочего, включают фенил, бифенил, нафтил и антраценил, а также инданил, инденил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил. Термин "арил" означает также радикалы, в которых арильный радикал связан посредством группы, включающей С 1-С18алкил, предпочтительно С1-С12алкил. Наиболее предпочтительны радикалы арил-С1-С4алкил, а из них - бензил или фенилэтил.

Термин "гетероарил" означает 5-, 6- или 7-членный циклический ароматический радикал, содержащий по меньшей мере один, а возможно 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, предпочтительно азот, кислород и/или серу, где гетероатомы идентичны или различны. Число атомов азота, предпочтительно, составляет 0, 1, 2 или 3, а число атомов кислорода и серы - независимо друг от друга равно 0 или 1. Термин "гетероарил" включает также системы, в которых ароматический цикл входит в состав би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, например, в которой ароматический цикл сопряжен с арилом, С3-С8циклоалкилом, гетероарилом или гетероциклилом в соответствии с приведенными здесь определениями через любой желательный и возможный атом цикла радикала гетероарила. Такие гетероарилы могут присоединяться к основной молекуле через любого участника цикла. Примеры гетероарилов включают пирролил, тиенил, фурил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, имидазолил, тиазолил, тетразолил, пиридазинил, фталазинил, индазолил, индолизинил, хиноксалинил, хиназолинил, птеридинил, карбазолил, феназинил, феноксазинил, фенотиазинил, акридинил. Термин "гетероарил" означает также радикалы, в которых гетероарильный радикал связан посредством группы, включающей С1-С18алкил, предпочтительно С1-С12алкил. Наиболее предпочтительны радикалы гетероарил-С1-С4алкил, а из них - 1Н-индол-3-ил-метил или 2-(1Н-индол-3-ил)-этил.

Термин "гетероциклил" означает моно- или полициклическую систему из 3-20, предпочтительно 5- или 6-14 атомов в цикле, включающих атомы углерода и 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, в частности, азота, кислорода и/или серы, которые могут быть идентичны или различны. Циклическая система может быть насыщенной, моно- или полиненасыщенной, но не может быть ароматической. Если циклическая система содержит по меньшей мере два цикла, то они могут быть сопряжены или соединены через спиро-связь или любым другим способом. Такие гетероциклильные радикалы можно связать через любого участника цикла. Термин "гетероциклил" включает также системы, в которых гетероцикл входит в состав би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, например, в которой ароматический цикл сопряжен с арилом, С3-С8циклоалкилом, гетероарилом или гетероциклилом в соответствии с приведенными здесь определениями через любой желательный и возможный атом цикла радикала гетероциклила. Примеры гетероциклилов включают пирролидинил, тиапирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксапиперазинил, оксапиперидинил, оксадиазолил, тетрагидрофурил, имидазолидинил, тиазолидинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тетрагидротиофенил, дигидропиранил. Термин "гетероциклил" означает также радикалы, в которых гетероциклильный радикал связан посредством группы, включающей С1-С18алкил, предпочтительно С1-С12алкил. Наиболее предпочтительны радикалы гетероциклил-С1-С4алкил.

Термин "алкокси" означает радикалы, в которых алкил, С3-С8циклоалкил, арил, гетероарил, и/или гетероциклил присоединены посредством атома кислорода (группа -O-), где алкил, С3-С8циклоалкил, арил, гетероарил, и/или гетероциклил определены в настоящей заявке.

Термин "галоген", "атом галогена" или "галогензамещенный" (Hal-) означает по меньшей мере один атом фтора (F), брома (Br), хлора (Cl) или иода (I). Термины "дигалоген", "тригалоген" и "пергалоген" означают, соответственно, два, три или четыре заместителя, где каждый заместитель может быть независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительно, термин "галоген" означает атомы фтора, хлора или брома.

Термин "замещенный", применительно к стероидной группе, алкилу, в особенности С1-С6алкилу, С1-С12алкилу, С1-С18алкилу, С8-С30алкилу, арилу, гетероарилу, гетероциклилу, гетероциклу и алкокси, если в описании конкретных пунктов формулы изобретения не указано иначе, означает независимую замену одного или более атомов водорода заместителем, независимо выбранным из группы, включающей -NO₂, -NO, -CN, -ОН, галоген, F, Cl, Br, I, -NH₂, -NHNH₂, -N₃, -SH, -SO₃H, -СООН, -CONH₂, -СНО, -CHNOH, -NH-C(NH₂)=NH, -С(NH₂)=NH, -CF₃, -OCF₃, -OSO₃H, -ОР(O)(ОН)₂, -Р(O)(ОН)₂, -NH-(С1-С12алкил), -N(С1-С12алкил)₂, NH-арил, -N(арил)₂, -N-A5A6, -NH-С(NH₂