Композиции, полезные в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов

Композиции, полезные в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям, полезным в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов. Изобретение также предлагает фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединения изобретения, и способы применения таких композиций для лечения различных заболеваний.

Уровень техники изобретения

Натриевые каналы занимают центральное место в генерировании потенциалов действия во всех возбудимых клетках типа нейронов и миоцитов. Они играют ключевую роль в возбудимых тканях, включая головной мозг, гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта, скелетные мышцы, периферическую нервную систему, спинной мозг и дыхательные пути. Как таковые они играют ключевую роль при разных болезненных состояниях, например при эпилепсии (см. Moulard, B. and D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Qpin. Ther. Patents 12(1):85-91)), при боли (см. Waxman, S.G., S. Dib-Hajj, et al. (1999) "Sodium channels and pain" Proc Natl. Acad. Sci USA 96(14):7635-9 и Waxman, S.G., T.R. Cummins, et al. (2000) "Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain: a review" J Rehabil Res Dev 37(5): 517-28), при миотонии (см. Meola, G. and V. Sansone (2000) "Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies" Neurol Sci 21(5):S953-61 и Mankodi, A. and C. A. Thornton (2002) "Myotonic syndromes" Curr Opin Neurol 15(5): 545-52), при атаксии (см. Meisler, M.H., J.A. Kearney, et al. (2002) "Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy" Novartis Found Symp 241:72-81), при рассеянном склерозе (см. Black, J.A., S. Dib-Hajj, et al. (2000) "Sensory neuron-specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with multiple sclerosis" Proc Natl. Acad. Sci USA 97(21):11598-602, и Renganathan, M., M. Gelderblom, et al. (2003) "Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells" Brain Res 959(2):235-42), при раздраженном кишечнике (см. Su, X., R.E. Wachtel, et al. (1999) "Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia" Am J Physiol. 277(6 Pt 1): G11180-8, и Laird, J.M., V. Souslova, et al. (2002) "Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Navl.8 (SNS/PN3)-null mice" J Neurosci 22(19):8352-6), при недержании мочи и болях во внутренних органах (см. Yoshimura, N., S. Seki, et al. (2001) "The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.8 (PN3/SNS) in a rat model of visceral pain" J Neurosci 21(21):8690-6), а также при ряде психиатрических дисфункций, например при страхе и депрессии (см. Hurley, S.C. (2002) "Lamotrigine update and its use in mood disorders" Ann Pharmacother 36(5):860-73).

Потенциалзависимые натриевые каналы включают семейство генов, состоящее из девяти различных подтипов (NaV1.1-NaV1.9). Как показано в таблице 1, эти подтипы демонстрируют тканеспецифическую локализацию и функциональные различия (см. Goldin, A.L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63:871-94). Три члена этого генного семейства (NaVl.8, 1.9, 1.5) устойчивы к блокирующему воздействию хорошо известного блокатора натриевых каналов TTX (тетродототоксина), демонстрируя специфичность подтипов в пределах этого семейства генов. Мутационный анализ позволил идентифицировать глутамат 387 как критический остаток для связывания TTX (см. Noda, M., H. Suzuki, et al. (1989) "A single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel II" FEBS Lett 259(1):213-6).

Таблица 1
Изоформа натрия	Ткань	IC50 для TTX	Показания
NaV1.1	CNS, PNS, сома нейронов	10 нМ	Боль, эпилепсия, нейродегенерация
NaV1.2	CNS, высокое содержание в аксонах	10 нМ	Нейродегенерация, эпилепсия
NaV1.3	CNS, эмбриональная, поврежденные нервы	15 нМ	Боль
NaV1.4	Скелетные мышцы	25 нМ	Миотония
NaV1.5	Сердце	2 мкМ	Аритмия, удлинение интервала QT
NaV1.6	CNS, широкое распространение, в основном обильное содержание	6 нМ	Боль, двигательные расстройства
NaV1.7	PNS, DRG, нейроэндокринные окончания	25 нМ	Боль, нейроэндокринные расстройства
NaV1.8	PNS, мелкие нейроны в DRG и TG	>50 мкМ	Боль
NaV1.9	PNS, мелкие нейроны в DRG и TG	1 мкМ	Боль
CNS = центральная нервная система, PNS = периферическая нервная система, DRG = ганглий дорсального корешка, TG = ганглий тройничного нерва)

Как правило, потенциалзависимые натриевые каналы (NaV) ответственны за инициацию и быстрый подъем потенциалов действия в возбудимой ткани нейронной системы, которая передает электрические сигналы, компонующие и кодирующие нормальные и аномальные болевые ощущения. Антагонисты каналов NaV могут ослаблять эти болевые сигналы, что делает их полезными для лечения разнообразных болевых состояний, включая, но не ограничиваясь ими, острую, хроническую, воспалительную и невропатическую боль. На человеке и животных моделях была продемонстрирована польза в ослаблении болей таких известных антагонистов NaV, как TTX, лидокаин (см. Mao, J. and L. L. Chen (2000) "Systemic lidocaine for neuropathic pain relief Pain 87(1):7-17.), бупивакаин, фенитоин (см. Jensen, T.S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Pain 6 (Suppl A):61-8), ламотригин (см. Rozen, T.D. (2001) "Antiepileptic drugs in the management of cluster headache and trigeminal neuralgia" Headache 41 Suppl 1: S25-32 и Jensen, T.S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Pain 6 (Suppl A):61-8.), а также карбамазепин (см. Backonja, M.M. (2002) "Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain" Neurology 59(5 Suppl 2): S 14-7).

Гипералгезия (повышенная чувствительность к болевым стимулам), которая развивается при повреждении тканей или воспалении, отражает, по меньшей мере, отчасти, увеличение возбудимости первичных высокопороговых афферентных нейронов, иннервирующих участок повреждения. Активация потенциалзависимых натриевых каналов критически важна для генерирования и распространения нейронных потенциалов действия. Появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что модуляция потоков NaV представляет собой эндогенный механизм, роль которого заключается в управлении нейронной возбудимостью (см. Goldin, A.L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol. 63:871-94). В нейронах ганглия дорсального корешка (DRG) найдено несколько кинетически и фармакологически различных потенциалзависимых натриевых каналов. TTX-резистентный поток нечувствителен к микромолярным концентрациям тетродототоксина, демонстрируя медленную кинетику активации и инактивации, а также более высокий порог деполяризованной активации по сравнению с другими потенциалзависимыми каналами натрия. TTX-резистентные потоки натрия, прежде всего, ограничены субпопуляцией сенсорных нейронов, по-видимому, вовлеченных в ноцицепцию. Говоря более конкретно, TTX-резистентные потоки натрия экспрессируются почти исключительно в нейронах, имеющих малый диаметр клеточного тела, и дают начало аксонам небольшого диаметра с медленным проведением, которые чувствительны к капсаицину. Больной массив экспериментальных данных свидетельствует о том, что TTX-резистентные натриевые каналы экспрессируются на C-волокнах и для проведения ноцицептивной информации в спинной мозг.

Интратекальное введение антисмысловых олигодезоксинуклеотидов, нацеленных на уникальный регион TTX-резистентного канала натрия (NaV 1.8) приводило к значительному ослаблению PGE₂-индуцированной гипералгезии (см. Khasar, S.G., M.S. Gold, et al. (1998) "A tetrodotoxin-resistant sodium current mediates inflammatory pain in the rat" Neurosci Lett 256(1):17-20). Относительно недавно группой исследователей Wood с соавторами была создана линия нокаутных мышей с утратой функционального канала NaV1.8. Такая мутация проявляет обезболивающий эффект в тестах, оценивающих реакцию животных на воспалительный агент каррагенан (см. Akopian, A.N., V. Souslova, et al. (1999) "The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways" Nat Neurosci 2(6):541-8). В дополнение, у таких животных наблюдается дефицит как механо-, так и терморецепции. Анальгезия, продемонстрированная нокаутными мутантами Nav1.8, согласуется с наблюдениями, свидетельствующими о роли TTX-резистентных потоков в ноцицепции.

Иммуногистохимическая гибридизация in-situ и электрофизиологические эксперименты in-vitro согласованно показали, что канал натрия NaV1.8 избирательно локализован в мелких сенсорных нейронах ганглия дорсального корешка и ганглия тройничного нерва (см. Akopian, A.N., V. Souslova, et al. (1996) "A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons" Nature 379(6562):257-62). Основной ролью этих нейронов является обнаружение и проведение ноцицептивных стимулов. Антисмысловые и иммуногистохимические данные также подтверждают роль NaV1.8 в невропатической боли (см. Lai, J., M.S. Gold, et al. (2002) "Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaV1.8" Pain 95(1-2):143-52, а также Lai, J., J.C. Hunter, et al. (2000) "Blockade of neuropathic pain by antisense targeting of tetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons" Methods Enzymol. 314:201-13). В неповрежденных C-волокнах, прилегающих к участку нервного повреждения, белок NaV1.8 активируется (регулируется повышающим образом). Антисмысловое лечение предупреждает перераспределение NaV1.8 вдоль нерва и способствует обратному развитию невропатической боли. Взятые вместе данные о генетическом нокауте и антисмысловой терапии подтверждают роль NaV1.8 в обнаружении и проведении сигналов воспалительной и невропатической боли.

При невропатических болевых состояниях происходит трансформация распределения и подтипов натриевых каналов. В поврежденном нерве экспрессия NaV1.8 и NaV1.9 весьма ограничена, тогда как экспрессия TTX-чувствительной субъединицы NaV1.3 регуляторно повышена в 5-10 раз (см. Dib-Hajj, S.D., J. Fjell, et al. (1999) "Plasticity of sodium channel expression in DRG neurons in the chronic constriction injury model of neuropathic pain." Pain 83(3):591-600). Зависимость повышения NaV1.3 от времени ведет себя параллельно с появлением аллодинии в животных моделях последствий нервного повреждения. Биофизика канала NaV1.3 имеет характерную особенность, которая состоит в том, что здесь наблюдается очень быстрое возобновление функции после инактивации, следующей за потенциалом действия. Это учитывает установившуюся скорость передачи высоких возбуждающих импульсов, что часто наблюдается в поврежденном нерве (см. Cummins, T.R., F. Aglieco, et al. (2001) "Nav1.3 sodium channels: rapid repriming and slow closed-state inactivation display quantitative differences after expression in a mammalian cell line and in spinal sensory neurons" J Neurosci 21(16):5952-61). Канал NaV1.3 экспрессируется в центральной и периферической нервной системе человека. Канал NaV1.9 похож на NaV1.8 тем, что он избирательно локализован в мелких сенсорных нейронах ганглия дорсального корешка и ганглия тройничного нерва (см. Akopian, A.N., V. Souslova, et al. (2002). "The presence and role of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.9 (NaN) in nociceptive primary afferent neurons". J Neurosci 22(17):7425-33). Он имеет небольшую скорость инактивации и зависимость активации от потенциала со сдвигом влево (см. Dib-Hajj, S., J.A. Black, et al. (2002) "Nav1.3 sodium channels: a sodium channel with unique properties" Trends Neurosci 25(5):253-9). Эти две биофизические особенности дают возможность каналу NaV1.9 играть роль в установлении мембранного потенциала покоя для ноцицептивных нейронов. Потенциал мембранного покоя для клеток, экспрессирующих NaV1.9, находится в диапазоне от -55 до -50 мВ по сравнению с потенциалом -65 мВ для большинства других периферических и центральных нейронов. Эта персистирующая деполяризация, по большей части, обусловлена длительной низкоуровневой активацией каналов NaV1.9. Такая деполяризация позволяет нейронам проще и быстрее достигать порога для генерирования потенциалов действия в ответ на ноцицептивные стимулы. Соединения, способные блокировать канал NaV1.9, могут играть существенную роль в установлении заданного значения для обнаружения болевых стимулов. При хронических болевых состояниях нервы и нервные окончания могут становиться припухлыми и гиперчувствительными, с высокой частотой генерируя потенциалы действия при незначительной стимуляции или полном отсутствии стимуляции. Такие патологические припухлости нервов называются невромами, причем в невромах, прежде всего, экспрессируются такие натриевые каналы, как NaV1.8 и NaV1.7 (см. Kretschmer, T., L.T. Happel, et al. (2002) "Accumulation of PN1 and PN3 sodium channels in painful human neuroma-evidence from immunocytochemistry" Acta Neurochir (Wien) 144(8):803-10; обсуждение 810). Каналы NaV1.6 и NaV1.7 также экспрессируются в нейронах ганглия дорсального корешка и вносят вклад в небольшой компонент чувствительности к TTX, наблюдаемый в этих клетках. Следовательно, канал NaV1.7, в частности, может быть потенциальным целевым каналом боли в дополнение к его роли в нейроэндокринной возбудимости (см. Klugbauer, N., L. Lacinova, et al. (1995) "Structure and functional expression of a new member of the tetrodotoxin-sensitive voltage-activated sodium channel family from human neuroendocrine cells" Embo J 14(6): 1084-90).

Каналы NaV1.1 (см. Sugawara, T., E. Mazaki-Miyazaki, et al. (2001) "Nav1.1 mutations cause febrile seizures associated with afebrile partial seizures." Neurology 57(4):703-5.) и NaV1.2 (см. Sugawara, T., Y. Tsurubuchi, et al. (2001) "A missense mutation of the Na+ channel alpha II subunit gene Na(v)1.2 in a patient with febrile and afebrile seizures causes channel dysfunction" Proc Natl Acad Sci USA 98(11):6384-9) были связаны с эпилептическими состояниями, включая фебрильные судороги. Известно более 9 генетических мутаций в NaV1.1, ассоциированных с фебрильными судорогами (см. Meisler, M.H., J.A. Kearney, et al. (2002) "Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy" Novartis Found Symp 241:72-81).

Были разработаны антагонисты NaV1.5, которые нашли применение в лечении сердечных аритмий. Генный дефект в канале NaV1.5, который приводит к выработке большого неактивирующего компонента потока, был связан с удлинением интервала QT у человека, а для лечения этого состояния был использован пероральный анестетик местного действия мексилитин (см. Wang, D.W., K. Yazawa, et al. (1997) "Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels." J Clin Invest 99(7):1714-20).

В настоящее время несколько блокаторов каналов Na уже применяются или проходят клинические испытания для лечения эпилепсии (см. Moulard, B. and D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin. Ther. Patents 12(1):85-91.), острой боли (см. Wiffen, P., S. Collins, et al. (2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain" Cochrane Database Syst Rev 3), хронической боли (см. Wiffen, P., S. Collins, et al. (2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain" Cochrane Database Syst Rev 3, and Guay, D.R. (2001) "Adjunctive agents in the management of chronic pain" Pharmacotherapy 21(9):1070-81), воспалительной боли (см. Gold, M.S. (1999) "Tetrodotoxin-resistant Na+ currents and inflammatory hyperalgesia." (1999) "Sodium channels and pain" Proc Natl Acad Sci USA 96(14):7645-9) и невропатической боли (см. Strichartz, G.R., Z. Zhou, et al. (2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain" Novartis Found Symp 241:189-201, а также Sandner-Kiesling, A., G. Rumpold Seitlinger, et al. (2002) "Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia after nerve section" Acta Anaesthesiol Scand 46(10):1261-4); при сердечных аритмиях (см. An, R.H., R. Bangalore, et al. (1996) "Lidocaine block of LQT-3 mutant human Na+ channels" Circ Res 79(1):103-8, а также Wang, D.W., K. Yazawa, et al. (1997) "Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels" J Clin Invest 99(7):1714-20), в качестве нейропротекторов (см. Taylor, C.P. and L.S. Narasimhan (1997) "Sodium channels and therapy of central nervous system diseases" Adv Pharmacol 39:47-98) и анестетиков (см. Strichartz. G.R., Z. Zhou, et al. (2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain" Novartis Found Symp 241:189-201).

Для изучения модуляторов натриевых каналов при многих и разнообразных болевых состояниях были разработаны различные животные модели, имеющие клиническую значимость. В качестве примеров можно привести хроническую боль при злокачественных процессах (см. Kohase, H., et al., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48(3):382-3), боль при раке бедра (см. Kohase, H., et al., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48(3):382-3), хроническую костную боль, не связанную со злокачественными заболеваниями (см. Ciocon, J.O. et al., J Am Geriatr Soc. 1994; 42(6):593-6), ревматоидный артрит (см. Calvino, B. et al., Behav Brain Res. 1987; 24(1):11-29), остеоартрит (см. Guzman, R.E., et al., Toxicol Pathol. 2003; 31(6):619-24), спинальный стеноз (см. Takenobu, Y. et al., J Neurosci Methods. 2001; 104(2):191-8), невропатическую боль в нижней части спины (см. Hines, R., et al., Pain Med. 2002; 3(4):361-5; Massie, J.B., et al., J Neurosci Methods. 2004; 137(2):283-9), миофасциальный болевой синдром (см. Dalpiaz & Dodds, J Pain Palliat Care Pharmacother. 2002; 16(1):99-104; Sluka K.A. et al., Muscle Nerve. 2001; 24(1):37-46), фибромиалгию (см. Bennet & Tai, Int J Clin. Pharmacol. Res. 1995; 15(3):115-9), боль в височно-нижнечелюстном суставе (см. Ime H, Ren K, Brain Res Mol Brain Res. 1999; 67(1):87-97), хроническую висцеральную боль, включая абдоминальную (см. Al-Chaer, E.D., et al., Gastroenterology. 2000; 119(5):1276-85), тазовую/промежностную боль (см. Wesselmann et al., Neurosci Lett. 1998; 246(2):73-6), панкреатическую боль (см. Vera-Portocarrero, L.B., et al., Anesthesiology. 2003; 98(2):474-84); боль при синдроме раздраженного кишечника (см. Verne, G.N., et al., Pain. 2003; 105(1-2):223-30; La J.H. et al., World Gastroenterol. 2003; 9(12):2791-5), хроническую головную боль (см. Willimas & Stark, Cephalalgia. 2003; 23(10):963-71), мигрень (см. Yamamura, H., et al., J Neurophysiol. 1999; 81(2):479-93), тензионную головную боль, включая сильную кластерную головную боль с периодическими рецидивами (см. Costa, A., et al., Cephalalgia. 2000; 20(2):85-91), хроническую невропатическую боль, включая постгерпетическую невралгию (см. Attal, N., et al., Neurology. 2004; 62(2):218-25; Kim & Chung 1992, Pain 50:355), диабетическую невропатию (см. Beidoun A et al., Clin J Pain. 2004; 20(3): 174-8; Courteix, C, et al., Pain. 1993; 53(1):81-8), ВИЧ-ассоциированную невропатию (см. Portegies & Rosenberg, Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145(15):731-5; Joseph E.K. et al., Pain. 2004; 107(1-2):147-58; Oh, S.B., et al., J Neurosci. 2001; 21(14):5027-35), невралгию тройничного нерва (см. Sato, J., et al., Oral Surg Oral Med Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 2004; 97(1):18-22; Imamura Y et al., Exp Brain Res. 1997; 116(1):97-103), невропатию при синдроме Charcot-Marie Tooth (см. Sereda, M., et al., Neuron. 1996; 16(5):1049-60), наследственные сенсорные невропатии (см. Lee, M.J., et al., Hum Mol. Genet. 2003; 12(15):1917-25), повреждения периферических нервов (см. Attal, N., et al., Neurology. 2004; 62(2):218-25; Kim & Chung 1992, Pain 50:355; Bennett & Xie, 1988, Pain 33:87; Decostered, I. & Woolf, C.J., 2000, Pain 87:149; Shir, Y. & Seltzer, Z. 1990; Neurosci Lett 115:62), болезненные невромы (см. Nahabedian & Johnson, Ann Plast Surg. 2001; 46(1):15-22; Devor & Raber, Behav Neural Biol. 1983; 37(2):276-83), эктопические проксимальные и дистальные разряды (см. Liu, X. et al., Brain Res. 2001; 900(1):119-27), радикулопатию (см. Devers & Galer, Clin J Pain. 2000; 16(3):205-8; Hayashi N et al., Spine. 1998; 23(8):877-85), невропатическую боль, индуцированную химиотерапией (см. Aley, K.O., et al., Neuroscience. 1996; 73(1):259-65), невропатическую боль, индуцированную лучевой терапией, боль после мастэктомии (см. Devers & Galer, Clin J Pain. 2000; 16(3):205-8), центральную боль (Cahana, A., et al., Anesth Analg. 2004; 98(6):1581-4), боль при повреждении спинного мозга (см. Hains, B.C, et al., Exp Neurol. 2000; 164(2):426-37), боль после удара, таламическую боль (см. LaBuda, C.J., et al., Neurosci Lett. 2000; 290(1):79-83), синдром сложной региональной боли (см. Wallace, M.S., et al., Anesthesiology. 2000; 92(1):75-83; Xantos D et al., J Pain. 2004; 5(3 Suppl 2):S1), фантомную боль (см. Weber, W.E., Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145(17):813-7; Levitt & Heyback, Pain. 1981; 10(1):67-73), неустранимую боль (см. Yokoyama, M., et al., Can J Anaesth. 2002; 49(8):810-3); острую боль, острую послеоперационную боль (см. Koppert, W., et al., Anesth Analg. 2004; 98(4):1050-5; Brennan, T.J., et al., Pain. 1996; 64(3):493-501), острую мышечно-скелетную боль, суставную боль (см. Gotoh, S., et al., Ann Rheum Dis. 1993; 52(11):817-22), механическую боль в нижней части спины (см. Kehl, L.J., et al., Pain. 2000; 85(3):333-43), боль в шее, тендинит, боль при травмах/физической нагрузке (см. Sesay, M., et al., Can J Anaesth. 2002; 49(2):137-43), острую висцеральную боль, включая абдоминальную боль, пиелонефрит, аппендицит, холецистит, кишечную непроходимость, грыжи и т.д. (см. Giambernardino, M.A., et al., Pain. 1995; 61(3):459-69), боль в груди, включая сердечную боль (см. Vergona, R.A., et al., Life Sci. 1984; 35(18): 1877-84), тазовую боль, боль при почечной колике, острую акушерскую боль, включая боль при родах (см. Segal, S., et al., Anesth Analg. 1998; 87(4):864-9), боль в связи с кесаревым сечением, острую воспалительную и травматическую боль в области ягодиц и заднего прохода, острую перемежающуюся боль, включая эндометриоз (см. Cason, A.M., et al., Horm Behav. 2003; 44(2): 123-31), острую боль при опоясывающем лишае, серповидно-клеточной анемии, остром панкреатите (см. Toma, H; Gastroenterology. 2000; 119(5):1373-81), прорывающуюся боль, орофациальную боль, включая боль при синусите, зубную боль (см. Nusstein, J., et al., J Endod. 1998; 24(7):487-91; Chidiac, J.J., et al., Eur J Pain. 2002; 6(1):55-67), боль при рассеянном склерозе (MS) (см. Sakurai & Kanazawa, J Neurol Sci. 1999; 162(2):162-8), боль при депрессии (см. Greene B, Curr Med Res Opin. 2003; 19(4):272-7), боль при проказе, боль при болезни Бехчета, адипозалгию (см. Devillers & Oranje, Clin. Exp. Dermatol. 1999; 24(3):240-1), боль при флебите, боль при синдроме Гийена-Барре (Guillain-Barre), болезненные движения ног и пальцев, синдром Хоглунда (Haglund), боль при эритромелагии (см. Legroux-Crespel, E., et al., Ann Dermatol. Venereol. 2003; 130(4):429-33), боль при болезни Фабри (Fabry) (см. Germain, D.P., J Soc Biol. 2002; 196(2):183-90), боль при заболеваниях мочевого пузыря и мочеполовых расстройствах, включая недержание мочи (см. Berggren, T., et al., J Urol. 1993; 150(5 Pt 1):1540-3), гиперактивность мочевого пузыря (см. Chuang, Y.C, et al., Urology. 2003; 61(3):664-70), синдром болезненного мочевого пузыря (см. Yoshimura, N., et al., J Neurosci. 2001; 21(21):8690-6), интерстициальный цистит (IC) (см. Giannakopoulos& Campilomatos, Arch Ital Urol Nefrol Androl. 1992; 64(4):337-9; Boucher, M., et al., J Urol. 2000; 164(1):203-8), а также простатит (см. Mayersak, J.S., Int Surg. 1998; 83(4):347-9; Keith I.M., et al., J Urol. 2001; 166(1):323-8).

К сожалению, как описано выше, эффективность используемых в настоящее время блокаторов натриевых каналов при указанных выше болезненных состояниях в значительной мере ограничена множеством побочных эффектов. Такие побочные эффекты включают различные нарушения в ЦНС, например затуманенное зрение, головокружение, тошноту и седативный эффект, а также такие осложнения, потенциально угрожающие жизни пациента, как сердечные аритмии и сердечная недостаточность. Таких нежелательных побочных эффектов можно избежать, применяя блокатор канала Na, который проявляет определенную степень избирательности в своей активности против того или иного подтипа каналов Na. Однако выпускаемые в настоящее время на фармацевтический рынок блокаторы каналов Na не обладают такой избирательностью. По-видимому, в связи с отсутствием такой молекулярной избирательности лекарственные средства, поступающие в настоящее в продажу, проявляют блокаду, зависящую от обстоятельств применения и, как правило, демонстрируют более высокую аффинность при деполяризации потенциалов, что приводит к их преимущественному нацеливанию на активно возбужденные нейроны, и это считается ключевым фактором в терапевтических рамках применения современных лекарственных средств, блокирующих каналы Na. Хотя каждое лекарство обладает собственным уникальным терапевтическим профилем, современные блокаторы каналов Na, обычно, ассоциированы с побочными эффектами в центральной нервной системе (ЦНС) и сердечно-сосудистой системе, включая изменения кровяного давления, что часто приводит к необходимости ограничения дозы. Головокружение, седативный эффект, тошнота, атаксия и затуманенное сознание, это лишь некоторые из специфических побочных эффектов, наблюдаемых при лечении фенитоином (phenytoin™), мексилетином (mexiletine™) и лидокаином (lidocaine™).

В связи с этим сохраняется потребность в разработке дополнительных антагонистов каналов Na, предпочтительно, с большей эффективностью и менее выраженными побочными эффектами.

Сущность изобретения

Недавно было обнаружено, что соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые композиции полезны в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов. Такие соединения имеют общую формулу I:

или их фармацевтически приемлемые производные.

Такие соединения и фармацевтически приемлемые композиции на их основе полезны для лечения или уменьшения тяжести заболеваний, расстройств или болезненных состояний, включая, но не ограничиваясь ими, острую, хроническую, невропатическую или воспалительную боль, артрит, мигрень, кластерную головную боль, невралгию тройничного нерва, герпетическую невралгию, общие невралгии, эпилепсию или эпилептические состояния, нейродегенеративные заболевания, психиатрические расстройства, такие как тревога и депрессия, миотонию, аритмию, двигательные расстройства, нейроэндокринные расстройства, атаксию, рассеянный склероз, синдром раздраженного кишечника и недержание.

Подробное описание изобретения

I. Общее описание соединений изобретения:

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:

или к их фармацевтически приемлемым солям, где

X представляет O, S, NR, C(O) или C(R)₂;

кольцо A представляет собой фенильное или 5-7-членное гетероарильное кольцо, где кольцо A необязательно замещено до y заместителями R⁵;

R¹ и R², каждый независимо, представляет собой водород или C_1-6алифатическую группу, где до двух атомов углерода, несвязанных с атомом азота, необязательно заменены на O, S, NR или C(O);

x равен 0-4;

y равен 0-4;

z равен 0-4;

каждый из R³, R⁴ и R⁵ независимо представляет собой Q-R^x;

Q представляет собой связь или C_1-6алифатическую цепь, где до двух не прилегающих друг к другу метиленовых звеньев Q необязательно заменены на CO, CO₂, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO₂, NRCONR, SO, SO₂, NRSO₂, SO₂NR, NRSO₂NR, O, S или NR;

каждый из R^x независимо выбран из R', галогена, NO₂, CN, OR', SR', N(R')₂, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')₂, NR'CO₂R', C(O)R', CO₂R', OC(O)R', C(O)N(R')₂, OC(O)N(R')₂, SOR', SO₂R', SO₂N(R')₂, NR'SO₂R', NR'SO₂N(R')₂, C(O)C(O)R' или C(O)CH₂C(O)R';

каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной C_1-6алифатической группы, и

каждый R' независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из C_1-8алифатической группы, C_6-10арила, гетероарильного кольца, имеющего 5-10 атомов в кольце, или гетероциклильного кольца, имеющего 3-10 атомов в кольце, либо R и R', взятые вместе с атомом(ами), с которыми они связаны, или два R', взятые вместе с атомом(ами), с которыми они связаны, образуют 5-8-членное циклоалкильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

В одном из вариантов осуществления следующие соединения исключены из соединений формулы I:

(i) если R² означает водород, X означает O, y равен 1, R⁵ представляет собой OMe, то R³ не может представлять собой NO₂; и

(ii) если R² означает водород или этил, X означает C(O), x равен 0, то R⁵ не может представлять собой NO₂.

В другом варианте осуществления следующие соединения исключены из соединений формулы I:

(i) если R² означает водород, X означает O, y равен 1, R⁵ представляет собой OMe, то R³ не может представлять собой NO₂;

(ii) если R² означает водород или этил, X означает C(O), x равен 0, то R⁵ не может представлять собой NO₂;

(iii) если R² означает водород, X означает C(O), x равен 0, y равен 0, то кольцо A не может быть фенилом; и

(iv) N-[3-[(циклопропиламино)сульфонил]фенил]-2-феноксибензамид;

N-[3-[[(3,4-дигидро-2H-пиррол-5-ил)амино]сульфонил]фенил]-2-феноксибензамид;

N-[3-[(диметиламино)сульфонил]фенил]-2-феноксибензамид;

N-[5-[(диметиламино)сульфонил]-2-метоксифенил]-2-феноксибензамид;

N-[3-(аминосульфонил)фенил]-2-(4-фетоксифенокси)-5-нитробензамид;

N-[3-[(циклопропиламино)сульфонил]фенил]-2-(фенилметил)бензамид;

2-[(2-цианофенил)тио]-N-[5-[(диметиламино)сульфонил]-2,3-диметилфенил]бензамид;

2-[(2-цианофенил)тио]-N-[5-[(диэтиламино)сульфонил]-2,3-диметилфенил]бензамид;

N-[5-[(диметиламино)сульфонил]-2-метилфенил]-2-(фенрилметил)бензамид;

2-[(2-цианофенил)тио]-N-[5-[(диэтиламино)сульфонил]-2-метилфенил]бензамид;

N-[5-[(диметиламино)сульфонил]-2-метилфенил]-2-[[2-нитро-4-(трифторметил)фенил]тио]бензамид;

2-[(2-цианофенил)тио]-N-[5-[(диэтиламино)сульфонил]-2-метоксифенил]бензамид;

N-[3-(аминосульфонил)-4-метоксифенил]-2-[4-(метилтио)-3-нитробензоил]бензамид;

2-(4-хлор-3-нитробензоил)-N-[5-[(этиламино)сульфонил]-2-метоксифенил]бензамид и

2-[[4-[(дифторметил)тио]фенил]амино]-N-[3-[[(2-фуранилметил)амино]сульфонил]фенил]бензамид.

2. Соединения и определения:

Соединения данного изобретения включают соединения, в целом подробно описанные выше, которые далее будут проиллюстрированы классами, подклассами и конкретными соединениями, раскрытыми в данном описании. Как использовано в данном описании, будут применимы следующие определения, если специально не указано иное. В целях настоящего изобретения химические элементы идентифицированы в соответствии с периодической системой элементов, версия CAS, руководство по химии и физике, издание 75-е. Общие принципы органической химии дополнительно описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.

Как описано в данном описании, соединения изобретения необязательно замещены одним или более заместителями, такими как в целом проиллюстрировано выше или разъясняется на примерах конкретных классов, подклассов и представителей изобретения. Необходимо принять во внимание, что фраза "необязательно замещенный" может быть использована взаимозаменяемо с фразой "замещенный или незамещенный". Как правило, термин "замещенный", независимо от того, предшествует ли ему термин "необязательно", относится к замене водородных радикалов в данной структуре радикалами указанного заместителя. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может содержать заместитель в каждом замещаемом положении группы, и если в любой данной структуре замещено более одного положения более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, то заместитель в каждом положении может быть или одним и тем же, или другим. Предпочтительные комбинации заместителей, предусматриваемые данным изобретением, приводят к образованию стабильных или химически осуществимых соединений. Термин "стабильный", как использовано в данном описании, относится к соединениям, которые не подвергаются существенным изменениям, если попадают в условия, способствующие их получению, выявлению и, предпочтительно, их выделению, очистке и применению с одной или более целей, раскрытых в данном изобретении. В некоторых вариантах осуществления стабильное соединение или химически осуществимое соединение является таким соединением, которое не подвергается существенным изменениям, если хранится при температуре 40°C или менее при отсутствии влаги или других химически реактивных условий по меньшей мере в течение недели.

Термин "алифатический" или "алифатическая группа", как использовано в данном описании, означает прямую (то есть неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая полностью насыщена, либо содержит один или более звеньев ненасыщенности, или моноциклический углеводород, или бициклический углеводород, который полностью насыщен, либо содержит один или более звеньев ненасыщенности, но при этом не является ароматическим (что также может приводиться в данном описании как "карбоциклический", "циклоалифатический" или "циклоалкильный"), который имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. Есть такие варианты осуществления, в которых алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода, и такие варианты, в которых алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления понятие "циклоалифатический" (или "карбоциклический" или "циклоалкильный") относится к моноциклическому C₃-C₈ углеводороду или бициклическому C₈-C₁₂ углеводороду, который полностью насыщен, либо содержит один или более звеньев ненасыщенности, но не является ароматическим, который имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы, причем любое индивидуальной кольцо в указанной бициклической кольцевой системе состоит из 3-7 членов. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваясь ими, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, например (циклоалкил)алкилы, (циколалкенил)алкилы или (циклоалкил)алкенилы.

Термин "гетероалифатический", как использовано в данном описании, означает алифатические группы, в которых один или два атома углерода независимо друг от друга заменены одним или более атомом кислорода, серы, азота, фосфора или кремния. Гетероалифатические группы могут быть замещенными или незамещенными, разветвленными или неразветвленными, циклическими или ациклическими и могут включать "гетероциклы", "гетероциклильные", "гетероциклоалифатические" или "гетероциклические" группы.

Термин "гетероцикл", "гетероциклильный", "гетероциклоалифатический" или "гетероциклический", как использовано в данном описании, означает неароматические, моноциклические, бициклические или трициклические кольцевые системы, в которых один или более членов кольца являются независимо выбранными гетероатомами. В некоторых вариантах осуществления "гетероцикл", "гетероциклильная", "гетероциклоалифатическая" или "гетероциклическая" группа имеет от трех до четырнадцати членов кольца, в которой один или более членов кольца являются гетероатомами, независимо выбираемыми из кислорода, серы, азота или фосфора, и каждое кольцо в системе содержит от трех до семи членов в кольце.

Термин "гетероатом" означает один или более из кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния, четвертичную форму любого азотистого основания или замещаемый азот в гетероциклическом кольце, например N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

Термин "ненасыщенный", как использовано в данном описании, означает, что фрагмент имеет один или более звеньев ненасыщенности.

Термин "алкокси" или "тиоалкил", как использовано в данном описании, относится к алкильной группе, как определено выше, присоединенной к основной углеродной цепи через атом кислорода ("алкокси") или серы ("тиоалкил").

Термины "галоалкил", "галоалкенил" и "галоалкокси" в зависимости от обстоятельств означают алкил, алкенил или алкокси, замещенные одним или более атомами галогена. Термин "галоген" означает F, Cl, Br или I.

Термин "арил", используемый самостоятельно или как часть более крупного фрагмента, например такого как "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, имеющим, в общей сложности, от пяти до четырнадцати членов кольца, где по меньшей мере одно кольцо в системе ароматическое, и каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов кольца. Термин "арил" может быть использован взаимозаменяемо с термином "арильное кольцо". Термин "арил" также относится к гетероарильным кольцевым системам, определение которых будет дано ниже.

Термин "гетероарил", используемый самостоятельно или как часть более крупного фрагмента, например такого, как "гетероаралкил" или "гетероарилалкокси", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, имеющим, в общей сложности, от пяти до четырнадцати членов кольца, где по меньшей мере одно кольцо в системе ароматическое, по меньшей мере одно кольцо в системе содержит один или более гетероатомов, и каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов кольца. Термин "гетероарил" может использоваться взаимозаменяемо с термином "гетероарильное кольцо" или с термином "гетероатоматический".

Арил (включая аралкил, аралкокси, арилоксиалкил и т.п.) или гетероарил (включая гетероаралкил, гетероарилалкокси и т.п.) может содержать один или более заместителей. Подходящие заместители в арильной или гетероарильной группе для атома ненасыщенного углерода могут быть выбраны из галогена; -R⁰; -OR⁰; -SR⁰; 1,2-метилендиокси; 1,2-этилендилокси; фенила (Ph), необязательно замещенного R⁰; -O(Ph), необязательно замещенного R⁰; -(CH₂)_1-2(Ph), необязательно замещенного R⁰; -CH=CH(Ph), необязательно замещенного R⁰; -NO₂; -CN; -N(R⁰)₂; -NR⁰C(O)R⁰; -NR⁰C(O)N(R⁰)₂; -NR⁰CO₂R⁰; -NR⁰NR⁰C(O)R⁰; -NR⁰NR⁰C(О)N(R⁰)₂; -NR⁰NR⁰CO₂R⁰; -C(O)C(O)R⁰; -C(O)CH₂C(O)R⁰; -CO₂R⁰; -C(O)R⁰; -C(O)N(R⁰)₂; -OC(O)N(R⁰)₂; -S(O)₂R⁰; -SO₂N(R)₂; -S(O)R⁰; -NR⁰SO₂N(R⁰)₂; -NR⁰SO₂R⁰; -C(=S)N(R⁰)₂; -C(=NH)-N(R⁰)₂ или -(CH₂)_O-2NHC(O)R⁰, где каждый независимый R⁰ выбран из водорода, необязательно замещенного C_1-6алифатической группой, незамещенного 5-6-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, фенила, -O(Ph) или -CH₂(Ph) или несмотря на вышеуказанные определения два независимых R⁰ на том же заместителе или на разных заместителях, взятые вместе с атомом(ами), к которым присоединена каждая группа R⁰, образуют 3-8-членное циклоалкильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Необязательные заместители для алифатической группы R⁰ выбраны из NH₂, NH(C_1-4алифатической группы), N(C_1-4алифатической группы)₂, галогена, C_1-4алифатической группы, OH, O(C_1-4алифатической группы), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4алифатической группы), O(галогенC_1-4алифатической группы) или галогенC_1-4алифатической группы, где каждая из предшествующих C_1-4алифатических групп группы R⁰ является незамещенной.

Алифатическая или гетероалифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо могут содержать один или более заместителей. Подходящие заместители на насыщенном углероде в алифатической или гетероалифатической группе или в неароматическом гетероциклическом кольце выбраны из таких заместителей, которые перечислены выше для ненасыщенного углеро