Пиридилпиперидиновые антагонисты рецептора орексинов

Пиридилпиперидиновые антагонисты рецептора орексинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Орексины (гипокретины) включают два нейропептида, продуцируемых в гипоталамусе: орексин A (OX-A) (пептид, содержащий 33 аминокислоты) и орексин B (OX-B) (пептид, содержащий 28 аминокислот) (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Обнаружено, что орексины стимулируют потребление пищи у крыс, это позволяет предположить, что физиологическая роль указанных пептидов заключается в опосредовании центрального механизма обратной связи, который регулирует пищевое поведение (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Тот факт, что орексины регулируют состояния сна и бодрствования, открывает потенциально новые подходы к лечению пациентов с нарколепсией или бессонницей (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451). Также показано, что орексины участвуют в пробуждении, подкреплении, обучении и памяти (Harris, et al., Trends Neurosci., 2006, 29 (10), 571-577). Клонированы и охарактеризованы два рецептора орексина млекопитающих. Они принадлежат к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белком (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585): рецептор орексина-1 (OX или OX1R) селективен по отношению к OX-A, а рецептор орексина-2 (OX2 или OX2R) способен связываться как с OX-A, так и с OX-B. Предположительно физиологические процессы, в которых участвуют орексины, осуществляются при посредстве одного или обоих из двух подтипов рецепторов орексинов, рецептора OX1 и рецептора OX2.

Рецепторы орексинов, обнаруженные в мозге млекопитающих, могут участвовать в развитии разных патологических состояний, таких как депрессия; боязнь; привыкание; обсессивно-компульсивное расстройство; аффективный невроз; депрессивный невроз; невроз тревоги; дистимическое расстройство; поведенческое расстройство; расстройство настроения; половая дисфункция; психополовая дисфункция; расстройство половой функции; шизофрения; маниакальная депрессия; делириозный синдром; деменция; тяжелая задержка умственного развития и дискинезии, такие как болезнь Хантингтона и синдром Туретта; нарушения питания, такие как анорексия, булимия, кахексия и ожирение; зависимость от приема пищи; пищевое поведение, связанное с перееданием и приемом слабительных средств; сердечно-сосудистые заболевания; диабет; нарушения аппетита/вкусовых ощущений; рвота, тошнота; астма; рак; болезнь Паркинсона; синдром/болезнь Кушинга; базофильная аденома; пролактинома; гиперпролактинемия; опухоль/аденома гипофиза; заболевания гипоталамуса; воспалительная болезнь кишечника; дискинезия желудка; язвы желудка; синдром Фрехлиха; болезнь адреногипофиза; болезнь гипофиза; гипофункция адреногипофиза; гиперфункция адреногипофиза; гипоталамический гипогонадизм; синдром Кальмана (аносмия, гипосмия); функциональная или психогенная аменорея; недостаточность функции гипофиза; гипоталамический гипотиреоз; гипоталамическая - надпочечная дисфункция; идиопатическая гиперпролактинемия; связанный с гипоталамическими нарушениями дефицит гормонов роста; идиопатическая недостаточность роста; низкорослость; гигантизм; акромегалия; нарушения биологических и циркодианных ритмов; нарушения сна, связанные с такими заболеваниями, как неврологические нарушения, невропатическая боль и синдром усталых ног; болезни сердца и легких, острая и застойная сердечная недостаточность; гипотензия; гипертензия; задержка мочевыделения; остеопороз; стенокардия; инфаркт миокарда; ишемический или геморрагический инсульт; субарахноидальное кровотечение; язвы; аллергии; доброкачественная гипертрофия простаты; хроническая почечная недостаточность; болезнь почек; нарушение толерантности к глюкозе; мигрень; гипералгезия; боль; повышенная или преувеличенная чувствительность к боли, такая как гипералгезия, каузалгия и аллодиния; острая боль; жгучая боль; атипичная лицевая боль; невропатическая боль; боль в пояснице; комплексный регионарный болевой синдром I и II; артритическая боль; боль при спортивных травмах; боль, связанная с инфекцией, например ВИЧ, боль после химиотерапии; боль после инсульта; послеоперационная боль; невралгия; рвота, тошнота; состояния, связанные с внутренней болью, такие как синдром раздраженного кишечника и стенокардия; мигрень; недержание мочевого пузыря, например неотложное недержание мочи; устойчивость к наркотикам или воздержание от наркотиков; нарушения сна; апноэ во сне; нарколепсия; бессонница; парасомния; синдром десинхронизации физиологических циклов; и нейродегенеративные нарушения, включающие нозологические расстройства, такие как комплекс растормаживания-деменции-паркинсонизма-амиотрофии; паллидопонтонигральная дегенерация; эпилепсия; судорожные нарушения и другие заболевания, связанные с дисфункцией общей системы орексинов.

Некоторые антагонисты рецепторов орексинов раскрыты в патентных публикациях PCT WO 99/09024, WO 99/58533, WO 00/47576, WO 00/47577, WO 00/47580, WO 01/68609, WO 01/85693, WO 01/96302, WO 2002/044172, WO 2002/051232, WO 2002/051838, WO 2002/089800, WO 2002/090355, WO 2003/002559, WO 2003/002561, WO 2003/032991, WO 2003/037847, WO 2003/041711, WO 2003/051368, WO 2003/051872, WO 2003/051873, WO 2004/004733, WO 2004/026866, WO 2004/033418, WO 2004/041807, WO 2004/041816, WO 2004/052876, WO 2004/083218, WO 2004/085403, WO 2004/096780, WO 2005/060959, WO 2005/075458, WO2005/118548, WO 2006/067224, WO 2006/110626, WO 2006/127550, WO 2007/019234, WO 2007/025069, WO 2007/061763, WO 2007/116374, WO 2007/122591, WO 2007/126934, WO 2007/126935, WO 2008/008517, WO 2008/008518, WO 2008/008551, WO 2008/020405, WO 2008//026149, WO 2008/038251.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к пиридилпиперидиновым соединениям, которые представляют собой антагонисты рецепторов орексина и могут использоваться для лечения или предотвращения неврологических и психиатрических нарушений и заболеваний, в развитии которых участвуют рецепторы орексинов. Кроме того, данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, а также к применению указанных соединений и композиций для предотвращения или лечения заболеваний, в развитии которых участвуют рецепторы орексина.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:

где

A выбран из группы, включающей фенил, нафтил и гетероарил;

R^1a, R^1b и R^1c могут отсутствовать, если валентность A¹ не допускает такое замещение, а в случае присутствия они могут быть независимо выбраны из группы, включающей

(1) водород,

(2) галоген,

(3) гидроксил,

(4) -(C=O)_m-O_n-C_1-6алкил, где m равен 0 или 1, n равен 0 или 1 (причем, если m равен 0 или n равен 0, присутствует связь) и где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³,

(5) -(C=O)_m-O_n-C_3-6циклоалкил, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³,

(6) -(C=O)_m-C_2-4алкенил, где алкенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³,

(7) -(C=O)_m-C_2-4алкинил, где алкинил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³,

(8) -(C=O)_m-O_n-фенил или -(C=O)_m-O_n-нафтил, где фенил или нафтил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³,

(9) -(C=O)_m-O_n-гетероцикл, где гетероцикл не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³,

(10) -(C=O)_m-NR¹⁰NR¹¹, где R¹⁰ и R¹¹ независимо выбраны из группы, включающей

(a) водород,

(b) C_1-6алкил, незамещенный или замещенный R¹³,

(c) C_3-6алкенил, незамещенный или замещенный R¹³,

(d) C_3-6алкинил, незамещенный или замещенный R¹³,

(e) C_3-6циклоалкил, незамещенный или замещенный R¹³,

(f) фенил, незамещенный или замещенный R¹³, и

(g) гетероцикл, незамещенный или замещенный R¹³,

(11) -S(O)₂-NR¹⁰R¹¹,

(12) -S(O)_q-R¹², где q равен 0, 1 или 2 и где R¹² выбран из определений R¹⁰ и R¹¹,

(13) -CO₂H,

(14) -CN и

(15) -NO₂;

R^2a, R^2b и R^2c независимо выбраны из группы, включающей:

(1) водород,

(2) галоген,

(3) гидроксил,

(4) -(C=O)_m-O_n-C_1-6алкил, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³,

(5) -(C=O)_m-O_n-C_3-6циклоалкил, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³,

(6) -(C=O)_m-C_2-4алкенил, где алкенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³,

(7) -(C=O)_m-C_2-4алкинил, где алкинил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³,

(8) -(C=O)_m-O_n-фенил или -(C=O)_m-O_n-нафтил, где фенил или нафтил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³,

(9) -(C=O)_m-O_n-гетероцикл, где гетероцикл не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³,

(10) -(C=O)_m-NR¹⁰R¹¹,

(11) -S(О)₂-NR¹⁰R¹¹,

(12) -S(O)_q-R¹²,

(13) -CO₂H,

(14) -CN и

(15) -NO₂;

R³ обозначает водород, C_1-6алкил или C_3-6циклоалкил, которые могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³;

R⁴ и R⁵ независимо выбраны из водорода и C_1-6алкила, который может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³, или R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать C_3-6циклоалкил, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹³;

R¹³ выбран из группы, включающей

(1) галоген,

(2) гидроксил,

(3) -(C=O)_m-O_n-C_1-6алкил, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁴,

(4) -O_n-(C_1-3)перфторалкил,

(5) -(C=O)_m-O_n-C_3-6циклоалкил, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁴,

(6) -(C=O)_m-C_2-4алкенил, где алкенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁴,

(7) -(C=O)_m-C_2-4алкинил, где алкинил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁴,

(8) -(C=O)_m-O_n-фенил или -(C=O)_m-O_n-нафтил, где фенил или нафтил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁴,

(9) -(C=O)_m-O_n-гетероцикл, где гетероцикл не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁴,

(10) -(C=O)_m-NR¹⁰R¹¹,

(11) -S(O)₂-NR¹⁰R¹¹,

(12) -S(O)_q-R¹²,

(13) -CO₂H,

(14) -CN и

(15) -NO₂;

R¹⁴ выбран из группы, включающей

(1) гидроксил,

(2) галоген,

(3) C_1-6алкил,

(4) -C_3-6циклоалкил,

(5) -O-C_1-6алкил,

(6) -О(C=O)-C_1-6алкил,

(7) -NH-C_1-6алкил,

(8) фенил,

(9) гетероцикл,

(10) -CO₂H и

(11) -CN;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Воплощение настоящего изобретения включает соединения формулы Ia:

где A, R^1a, R^1b, R^1c, R^2a, R^2b, R^2C, R³, R⁴ и R⁵ определены в настоящем описании; или их фармацевтически приемлемые соли.

Воплощение настоящего изобретения включает соединения формулы Ia':

Ia'

где A, R^1a, R^1b, R^1c, R^2a, R^2b, R^2c, R³, R⁴ и R⁵ определены в настоящем описании; или их фармацевтически приемлемые соли.

Воплощение настоящего изобретения включает соединения формулы Ia":

где A, R^1a, R^1b, R^1c, R^2a, R^2b, R^2c, R³, R⁴ и R⁵ определены в настоящем описании; или их фармацевтически приемлемые соли.

Воплощение настоящего изобретения включает соединения формулы Ib:

где A, R^1a, R^1b, R^1c, R^2a, R^2b, R^2c и R³ определены в настоящем описании; или их фармацевтически приемлемые соли.

Воплощение настоящего изобретения включает соединения формулы Ic:

где R^1a, R^1b, R^1c, R^2a, R^2b, R^2c и R³ определены в настоящем описании; или их фармацевтически приемлемые соли.

Воплощение настоящего изобретения включает соединения формулы Id:

где R^1a, R^1b, R^1c, R^2a и R³ определены в настоящем описании; или их фармацевтически приемлемые соли.

Воплощение настоящего изобретения включает соединения формулы Ie:

где R^1a, R^1b, R^2a и R³ определены в настоящем описании; или их фармацевтически приемлемые соли.

Воплощение настоящего изобретения включает соединения формулы If:

где R^1a, R^1b и R^2a определены в настоящем описании; или их фармацевтически приемлемые соли.

Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых A¹ обозначает фенил. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых A¹ обозначает гетероарил. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых A¹ обозначает пиразолил. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых A¹ обозначает тиазолил.

Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R^1a, R^1b и R^1c независимо выбраны из группы, включающей

(1) водород,

(2) галоген,

(3) гидроксил,

(4) C_1-6алкил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом, фенилом или нафтилом,

(5) -O-C_1-6алкил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом или фенилом,

(6) гетероарил, где гетероарил выбран из триазолила, оксазолила, пирролила, имидазолила, индолила, пиридила и пиримидинила, незамещенных или замещенных галогеном, гидроксилом, C_1-6алкилом, -O-C_1-6алкилом или -NO₂,

(7) фенил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом, C_1-6алкилом, -O-C_1-6алкилом или -NO₂,

(8) -O-фенил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом, C_1-6алкилом, -O-C_1-6алкилом или -NO₂, и

(9) -NH-C_1-6алкил или -N(C_1-6алкил)(C_1-6алкил), незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом, C_1-6алкилом, -O-C_1-6алкилом или -NO₂.

Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R^1a, R^1b и R^1c независимо выбраны из группы, включающей

(1) водород,

(2) галоген,

(3) гидроксил,

(4) C_1-6алкил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом или фенилом или нафтилом,

(5) -O-C_1-6алкил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом или фенилом,

(6) гетероарил, где гетероарил выбран из триазолила, оксазолила и пиримидинила, незамещенных или замещенных галогеном, гидроксилом или C_1-6алкилом, и

(7) фенил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом или C_1-6алкилом.

Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R^1a, R^1b и R^1c независимо выбраны из группы, включающей

(1) водород,

(2) галоген,

(3) C_1-6алкил,

(4) триазолил,

(5) оксазолил,

(6) пиримидинил и

(7) фенил.

Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R^1a, R^1b и R^1c независимо выбраны из группы, включающей

(1) водород,

(2) хлор,

(3) фтор,

(4) метил,

(5) триазолил,

(6) оксазолил,

(7) пиримидинил и

(8) фенил.

Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R^2a, R^2b и R^2c независимо выбраны из группы, включающей

(1) водород,

(2) галоген,

(3) гидроксил,

(4) C_1-6алкил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом или фенилом или нафтилом,

(5) -O-C_1-6алкил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом или фенилом,

(6) гетероарил, где гетероарил выбран из пирролила, имидазолила, индолила, пиридила и пиримидинила, незамещенных или замещенных галогеном, гидроксилом, C_1-6алкилом, -O-C_1-6алкилом или -NO₂,

(7) фенил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом, C_1-6алкилом, -O-C_1-6алкилом или -NO₂,

(8) -O-фенил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом, C_1-6алкилом, -O-C_1-6алкилом или -NO₂, и

(9) -NH-C_1-6алкил, или -N(C_1-6алкил)(C_1-6алкил), незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом, C_1-6алкилом, -O-C_1-6алкилом или -NO₂.

Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R^2a, R^2b и R^2c независимо выбраны из группы, включающей

(1) водород,

(2) галоген,

(3) гидроксил,

(4) C_1-6алкил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом или фенилом,

(5) -O-C_1-6алкил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом или фенилом, и

(6) -NH-C_1-6алкил или -N(C_1-6алкил)(C_1-6алкил), незамещенный или замещенный галогеном.

Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R^2a, R^2b и R^2c независимо выбраны из группы, включающей

(1) водород,

(2) галоген,

(3) C_1-6алкил, незамещенный или замещенный галогеном,

(4) -O-C_1-6алкил, незамещенный или замещенный галогеном, и

(5) -NH-C_1-6алкил или -N(C_1-6алкил)(C_1-6алкил), незамещенный или замещенный галогеном.

Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R^2a, R^2b и R^2c независимо выбраны из группы, включающей

(1) водород,

(2) хлор,

(3) фтор,

(4) бром,

(5) метокси,

(6) трет-бутокси,

(7) дифторметил и

(8) трифторметил.

Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R^2a, R^2b и R^2c независимо выбраны из группы, включающей

(1) водород,

(2) фтор и

(3) трифторметил.

Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R³ обозначает водород, C_1-6алкил или C_3-6циклоалкил. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R³ отличается от водорода. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R³ обозначает C_1-6алкил. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R³ обозначает C_3-6циклоалкил. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R³ обозначает метил или этил. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R³ обозначает метил. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R³ на пиперидиновом цикле находится в транс-конфигурации по отношению к пиридилоксиметильному заместителю. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R³ на пиперидиновом цикле находится в цис-конфигурации по отношению к пиридилоксиметильному заместителю. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R³ на пиперидиновом цикле находится в R-конфигурации. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых заместитель в 6-положении пиперидинового цикла находится в R-конфигурации. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых пиридилоксиметильная группа на пиперидиновом цикле находится в R-конфигурации. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых заместитель в 3-положении пиперидинового цикла находится в R-конфигурации.

Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R⁴ обозначает водород или C_1-6алкил. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R⁴ обозначает водород или метил. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R⁴ обозначает водород. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R⁵ обозначает водород или C_1-6алкил. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R⁵ обозначает водород или метил. Воплощение настоящего изобретения включает соединения, в которых R⁵ обозначает водород.

Конкретные воплощения настоящего изобретения относятся к соединению, выбранному из группы, включающей соединения приведенных в описании примеров или их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения настоящего изобретения могут содержать один или несколько асимметричных центров и, следовательно, могут встречаться в виде "стереоизомеров", включающих рацематы и рацемические смеси, смеси энантиомеров, индивидуальные энантиомеры, смеси диастереомеров и индивидуальные диастереомеры. В зависимости от природы разных заместителей в молекуле могут присутствовать другие асимметричные центры. Каждый такой асимметричный центр независимо дает два оптических изомера, причем предполагается, что в объем данного изобретения входят все возможные оптические изомеры и диастереомеры в смесях, а также в виде чистых или частично очищенных соединений. Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все такие изомерные формы указанных соединений. Если в формулах данного изобретения связи хирального атома углерода изображены в виде прямых линий, следует понимать, что хиральный атом углерода может находиться как в (R)-, так и в (S)-конфигурации, следовательно, формула охватывает оба энантиомера и их смеси. Например, формула I показывает структуру класса соединений без учета конкретной стереохимии. Если соединения настоящего изобретения содержат один хиральный центр, термин "стереоизомер" включает оба энантиомера и смеси энантиомеров, такие как, например, смесь 50:50, называемая рацемической смесью.

Независимый синтез указанных диастереомеров или их хроматографическое разделение можно осуществить, как известно в данной области, путем подходящей модификации раскрытых в описании методов. Абсолютную стереохимию диастереомеров можно определить с помощью рентгеновской кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, дериватизированных, если это необходимо, реагентом, содержащим асимметричный центр известной абсолютной конфигурации. При необходимости рацемические смеси соединений можно разделить и выделить индивидуальные энантиомеры. Разделение можно проводить с помощью хорошо известных в данной области методов, таких как получение смеси диастереомеров путем присоединения к рацемической смеси соединений энантиомерно чистого соединения и последующее разделение индивидуальных диастереомеров с помощью стандартных методов, таких как фракционная кристаллизация или хроматография. Реакция присоединения зачастую представляет собой образование солей с использованием энантиомерно чистых кислот или оснований. Затем диастереомерные производные можно превратить в чистые энантиомеры путем отщепления добавленного хирального остатка. Кроме того, рацемическую смесь соединений можно непосредственно разделить хроматографическими методами с использованием хиральных стационарных фаз, указанные методы хорошо известны в данной области. Альтернативно любой энантиомер соединения можно получить путем стереоселективного синтеза с помощью хорошо известных в данной области методов, используя оптически чистые исходные вещества или реагенты с известной конфигурацией.

В соответствии с принятой в данной области терминологией, галоген в данном описании включает фтор, хлор, бром и йод. Подобным образом, C_1-6, например, входящий в состав C_1-6алкила, определяют как группу, содержащую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, следовательно, C_1-8алкил конкретно включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил. Группа, определяемая как независимо замещенная заместителями, может иметь разное число таких заместителей. Термин "гетероцикл" в данном описании включает как ненасыщенные, так и насыщенные гетероциклические фрагменты, где ненасыщенные гетероциклические фрагменты (т.е. "гетероарил") включают бензоимидазолил, бензимидазолонил, бензофуранил, бензофуразанил, бензопиразолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотиофенил, бензоксазепин, бензоксазолил, карбазолил, карболинил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индолинил, индолил, индолазинил, индазолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтпиридинил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолин, изоксазолин, оксетанил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридопиридинил, пиридазинил, пиридил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тетразолил, тетразолопиридил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил, а также их N-оксиды, а насыщенные гетероциклические фрагменты включают азетидинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридин-2-онил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тиоморфолинил и тетрагидротиенил, а также их N-оксиды.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным с использованием фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включающих неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные с использованием неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и т.п. Конкретные воплощения включают соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Твердые соли могут существовать в виде нескольких кристаллических структур, а также в виде гидратов. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе природных замещенных аминов, циклических аминов, а также основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п.

Если соединение настоящего изобретения является основным, соли можно получить с использованием фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включающих неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоты и т.п. Конкретные воплощения включают лимонную, бромистоводородную, хлористоводородную, малеиновую, фосфорную, серную, фумаровую и винную кислоты. Следует понимать, что в данном описании упоминание соединений формулы I предполагает также включение их фармацевтически приемлемых солей.

Настоящее изобретение иллюстрируется с использованием соединений, раскрытых в примерах и в данном описании. Конкретные соединения, входящие в объем настоящего изобретения, включают соединения, выбранные из группы, включающей соединения, раскрытые в нижеследующих примерах, их фармацевтически приемлемые соли и индивидуальные энантиомеры или диастереомеры.

Рассматриваемые соединения можно использовать для регулирования активности рецептора орексина у пациента, такого как млекопитающее, нуждающегося в таком регулировании, которое достигается путем введения эффективного количества соединения. Настоящее изобретение относится к применению соединений, раскрытых в данном описании, в качестве антагонистов активности рецептора орексина. Помимо приматов, в особенности, людей, с помощью способа настоящего изобретения можно лечить ряд других млекопитающих. Настоящее изобретение относится к применению соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли в медицине. Настоящее изобретение также относится к применению соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для подавления активности рецептора орексина или лечения указанных в данном описании нарушений и заболеваний людей и животных.

Субъект, подлежащий лечению с помощью способов настоящего изобретения, как правило, представляет собой млекопитающее, такое как человек мужского или женского пола. Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству рассматриваемого соединения, которое вызывает биологический или медицинский ответ в ткани, системе, животном или человеке, определяемый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом. Обнаружено, что специалист в данной области может воздействовать на неврологические и психиатрические нарушения путем обработки пациента, пораженного такими нарушениями, или путем профилактической обработки пациента, склонного к таким нарушениям, эффективным количеством соединения настоящего изобретения. В данном описании термины "лечение" и "обработка" относятся ко всем способам, приводящим к замедлению, препятствованию, блокированию, подавлению или остановке развития неврологических и психиатрических нарушений, описанных в данном документе, однако они необязательно означают полное устранение всех симптомов нарушения, указанные термины также относятся к профилактической терапии указанных состояний, особенно у пациента, предрасположенного к такому заболеванию или нарушению. Термин "введение" соединения следует понимать как предоставление соединения данного изобретения или пролекарственной формы соединения данного изобретения субъекту, нуждающемуся в этом.

Термин "композиция" в данном описании относится к продукту, содержащему указанные ингредиенты в указанных количествах, а также к продукту, который образуется, непосредственно или косвенно, в результате объединения указанных ингредиентов в указанных количествах. В случае фармацевтической композиции такой термин охватывает продукт, содержащий активный ингредиент (активные ингредиенты) и инертный ингредиент (инертные ингредиенты), который составляет носитель, а также любой продукт, который получают в результате непосредственного или косвенного объединения, комплексирования или агрегации двух или более ингредиентов, или в результате диссоциации одного или нескольких ингредиентов, или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают все композиции, полученные путем смешивания соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого носителя. Термин "фармацевтически приемлемый" означает, что носитель, разбавитель или наполнитель, к которому относится данный термин, должен быть совместимым с другими ингредиентами композиции и не должен оказывать вредного воздействия на реципиента.

Пригодность соединений настоящего изобретения для применения в качестве антагонистов рецепторов орексина OX1R и/или OX2R можно легко определить без излишнего экспериментирования с помощью известных в данной области методов, включающих "FLIPR Ca²⁺ Flux Assay" (Okumura et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 280:976-981, 2001). Как правило, антагонистическую активность соединений настоящего изобретения в отношении рецепторов OX1 и OX2 определяют с помощью описанного ниже экспериментального метода. Чтобы измерить уровень внутриклеточного кальция, клетки яичника китайского хомячка (CHO), экспрессирующие рецептор орексина-1 или человеческий рецептор орексина-2, выращивают в среде DMEM, модифицированной по Искову, которая содержит 2 мМ L-глутамин, 0,5 г/мл G418, 1% гипоксантин-тимидиновой добавки, 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 10% инактивированной нагреванием фетальной телячьей сыворотки (FCS). Клетки высевают в количестве 20000 клеток/лунка в черные 384-луночные стерильные планшеты Бектона-Дикинсона с прозрачным дном, покрытые поли-D-лизином. Все реагенты получают от GIBCO-Invitrogen Corp. После высевания планшеты инкубируют в течение ночи при 37°C и 5% CO₂. Получают исходный 1 мМ раствор человеческого орексина-A Ala-6,12, используемого в качестве агониста, в 1% растворе бычьего сывороточного альбумина (BSA) и затем разбавляют его буфером для анализа (HBSS, содержащий 20 мМ HEPES, 0,1% BSA и 2,5 мМ пробенецид, pH 7,4) до конечной концентрации 70 пМ. Получают исходные 10 мМ растворы тестируемых соединений в DMSO, которые затем разбавляют в 384-луночных планшетах вначале DMSO, затем буфером для анализа. В день анализа клетки промывают 3 раза 100 мкл буфера для анализа и затем инкубируют в течение 60 мин (37°C, 5% CO₂) в 60 мкл буфера для анализа, содержащего 1 мкМ сложный эфир Fluo-4AM, 0,02% плюрониловой кислоты и 1% BSA. Затем раствор для загрузки красителя отсасывают и клетки промывают 3 раза 100 мкл буфера для анализа. В каждой лунке оставляют 30 мкл такого буфера. В планшет-ридере с визуализацией флуоресценции (FLIPR, Molecular Devices) в планшет добавляют растворы тестируемых соединений объемом 25 мкл, инкубируют в течение 5 мин и в конце добавляют 25 мкл раствора агониста. Флуоресценцию измеряют в каждой лунке с интервалами в 1 секунду в течение 5 минут, после чего высоту каждого пика флуоресценции сравнивают с высотой пика флуоресценции, индуцированной под действием 70 пМ раствора орексина-A Ala-6,12 с использованием буфера вместо раствора антагониста. Для каждого антагониста определяют значение IC₅₀ (концентрация соединения, необходимая для 50% ингибирования ответа агониста). Альтернативно активность соединения можно определить с помощью анализа связывания радиомеченого лиганда (описанного в Bergman et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1425-1430), в котором константу ингибирования (K_i) определяют в мембранах, полученных из клеток CHO, экспрессирующих либо рецептор OX1, либо рецептор OX2. С помощью указанных анализов можно определить антагонистическую активность соединения настоящего изобретения в отношении собственного рецептора орексина.

В частности, результаты описанных выше анализов показывают, что соединения нижеследующих примеров обладают антагонистической активностью в отношении крысиного рецептора орексина-1 и/или человеческого рецептора орексина-2, как правило, характеризующейся IC₅₀ менее чем примерно 50 мкМ. По данным описанных выше анализов многие соединения настоящего изобретения обладают антагонистической активностью в отношении крысиного рецептора орексина-1 и/или человеческого рецептора орексина-2, характеризующейся IC₅₀ менее чем примерно 100 нМ. По данным анализа связывания радиомеченого лиганда соединения настоящего изобретения также обладают активностью в отношении рецептора орексина-1 и/или орексина-2, как правило, характеризующейся K_i < 100 нМ. Дополнительные данные приведены в таблице 2. Полученные результаты показывают, что соединения обладают внутренней активностью при применении в качестве антагонистов рецептора орексина-1 и/или рецептора орексина-2. В общий объем настоящего изобретения также входят соединения, обладающие агонистической активностью в отношении рецептора орексина-1 и/или рецептора орексина-2. По сравнению с другими пиперидиновыми соединениями соединения настоящего изобретения обладают неожиданными свойствами, такими как повышенная активность, биодоступность при пероральном применении, метаболическая стабильность и/или селективность. Например, по сравнению с соединениями, которые содержат незамещенный пиперидиновый цикл, соединения настоящего изобретения, в которых R³ замещен, например, C_1-6 алкилом или C_3-6 циклоалкилом, обладают неожиданно высокой активностью в отношении рецептора орексина-1 и/или рецептора орексина-2.

Рецепторы орексинов участвуют в осуществлении широкого диапазона биологических функций. Это позволяет предположить, что указанные рецепторы могут играть роль в ряде патологических процессов у людей или животных других видов. Соединения настоящего изобретения можно использовать для лечения, предотвращения, улучшения, подавления или уменьшения риска ряда неврологических и психиатрических нарушений, ассоциированных с