Производные с азотсодержащим шестичленным ароматическим кольцом и содержащие их фармацевтические продукты

Производные с азотсодержащим шестичленным ароматическим кольцом и содержащие их фармацевтические продукты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к _новому соединению и его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают способностью стимулировать аксональный рост в сочетании со способностью стимулировать ангиогенез и, таким образом, являются эффективными в уменьшении или лечении поражений центральной нервной системы, таких как поражение головного мозга и поражение спинного мозга, ишемический инсульт, ишемические заболевания сердца, такие как инфаркт миокарда и стенокардия, обусловленная органическим поражением, периферические окклюзионные поражения артерий, такие как критическая ишемия конечностей, или последствий данных заболеваний или других заболеваний, против которых соединения настоящего изобретения считаются эффективными.

Уровень техники

В опубликованной японской заявке на патент под номером 2005-239711 (патентный документ 1) изложено следующее:

"Достижения в исследовании регуляторных факторов ангиогенеза привели к терапевтическому применению данных факторов. Среди факторов, известных как стимулирующие ангиогенез, находятся фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), основной фактор роста фибробластов (bFGF) и фактор роста гепатоцитов (HGF). Данные факторы роста и их гены применяются в настоящее время для лечения заболеваний, при которых необходимо улучшение в кровообращении (таких как облитерация при артериосклерозе и ишемические заболевания сердца).

Однако данные факторы роста являются белками и поэтому являются трудными для введения перорально. Они также приводят к другим проблемам, связанным с анафилактическими реакциями, вызванными повторным введением, защите вирусных векторов, применяемых в генной терапии, и побочным эффектам, таким как отек. Следовательно, существует необходимость в развитии новых способов лечения".

Известно, что некоторые заболевания вызываются органическим нарушением, связанным с ретракцией (втягиванием) аксона и потерей синапсов, хотя их этиология может варьироваться от заболевания к заболеванию. Такие заболевания включают болезнь Альцгеймера, мультиинфарктную деменцию, цереброваскулярную деменцию, старческое слабоумие, болезнь телец Леви, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона.

Поражения центральной нервной системы, такие как кровоизлияние в мозг, ишемический инсульт, опухоль головного мозга, поражение головного мозга и поражение спинного мозга, могут также вызываться органическим нарушением, связанным с ретракцией аксона и потерей синапсов.

Были разработаны различные лекарственные средства для данных заболеваний, действие которых основано на защите нейронов при участии различных механизмов.

Ни одно из данных лекарственных средств не обеспечивает принципиального лечения данных заболеваний и является менее чем удовлетворительным, хотя они могут до некоторой степени задерживать развитие заболевания. В частности, не существует эффективного лечения ишемического инсульта, которое в настоящее время применяют по всему миру, за исключением тканевого активатора плазминогена (tPA, ТАП).

Хотя находящиеся в настоящее время в разработке несколько лекарственных средств сконструированы, чтобы оказывать защитное действие в отношении нейронов, ни одно из них не направлено на активное содействие восстановлению функционирования нервной системы после ишемического инсульта.

Большое внимание привлекает регенерация нейрональных стволовых клеток, и проводится много исследований в попытке имплантировать клетки. Что касается лечения ишемического инсульта, имплантированные нейрональные стволовые клетки, однако, не в состоянии работать в качестве нейронов для формирования нейрональных сетей, так как нейрональные стволовые клетки обладают небольшим шансом на выживание после имплантации или могут не дифференцироваться в нейроны.

Недавние исследования предполагают, что сосудистое ремоделирование, такое как ангиогенез, имеет существенное значение для образования и регенерации, в том числе для последующей дифференцировки и созревания нейрональных стволовых клеток и других клеток после ишемического инсульта (непатентный документ 1: J. Clin. Invest., 114, 2004). Таким образом, эффективное лечение ишемического инсульта требуется не только для обеспечения непосредственной защиты нейронов, чтобы предотвратить развитие нейронального повреждения, но также для стимулирования аксонального роста, необходимого для регенерации/ремоделирования сосудистых сетей, и воссоздания новых нейрональных сетей в пораженной «ишемической полутени» (пенумбре) (непатентный документ 2: Science, 3:272 (5262), pp.664-666 (1996)).

При таком положении дел низкомолекулярные соединения, которые могут стимулировать аксональный рост и стимулировать ангиогенез и которые могут быть введены перорально, считают потенциальными лекарственными средствами, эффективными в уменьшении или лечении поражения центральной нервной системы, такого как поражение головного мозга и поражение спинного мозга, ишемический инсульт, ишемические заболевания сердца, такие как инфаркт миокарда и стенокардия, обусловленная органическим поражением, периферические окклюзионные поражения артерий, такие как критическая ишемия конечностей, и последствий данных заболеваний, а также других заболеваний, против которых соединения настоящего изобретения считаются эффективными. Такое соединение также рассматривается как потенциальное лекарственное средство, эффективное в уменьшении или лечении симптомов, возникающих в результате функционального или органического нарушения в головном мозге, включая ишемические поражения головного мозга, такие как последствия ишемического инсульта, кровоизлияние в мозг и артериосклероз головного мозга, а также заболевания, связанные с органическим нарушением, возникающим вследствие старческого слабоумия, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и последствий травмы головного мозга, повреждения спинного мозга и операции на головном мозге.

Полагают, что описанное выше соединение, которое стимулирует ангиогенез, может быть эффективным при патологических изменениях проходимости сосудов, обнаруживаемых при периферических окклюзионных поражениях артерий, таких как облитерация при артериосклерозе, болезнь Бюргера и болезнь Рейно. Полагают, что соединение является особенно эффективным в отношении критической ишемии конечностей и других тяжелых симптомов, при которых традиционные лекарственные средства являются неэффективными.

Патентный документ 1: опубликованная японская заявка на патент под номером 2005-239711.

Непатентный документ 1: A. Taguchi, et al., J. Clin. Invest., 114:3, pp.330-338 (2004).

Непатентный документ 2: M. Barinaga, Science, 3:272 (5262), pp.664-666 (1996).

Описание изобретения

Проблемы, решаемые с помощью изобретения

В связи с этим целью настоящего изобретения является обеспечение терапевтического агента для лечения или уменьшения заболеваний, включая поражения центральной нервной системы, такие как поражение головного мозга и поражение спинного мозга, ишемический инсульт, ишемические заболевания сердца, такие как инфаркт миокарда и стенокардия, обусловленная органическим поражением, периферические окклюзионные поражения артерий, такие как критическая ишемия конечностей, и последствий данных заболеваний, где терапевтический агент является в высокой степени безопасным, обладает способностью стимулировать аксональный рост в сочетании со способностью стимулировать ангиогенез и является пригодным для составления в лекарственный препарат для перорального введения, такой как таблетки и порошки, лекарственный препарат для парентерального введения, такой как инъекционный препарат, и лекарственный препарат для наружного применения, такой как мази и катаплазмы (припарки).

Средства для решения задач

Для достижения описанной выше цели настоящее изобретение обеспечивает соединение, представленное следующей формулой (I):

(Химическая формула 1)

где

группа Nx представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота;

R⁰, R¹ и R² каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, неразветвленную или разветвленную алкокси-группу с 1-5 атомами углерода, ацетильную группу, карбамоильную группу, карбоксильную группу, неразветвленную или разветвленную сложноэфирную группу с 1-5 атомами углерода, незамещенную или замещенную галогеном неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу с 1-5 атомами углерода или группу -NR³R⁴, где R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой атом водорода, атом кислорода, незамещенную или замещенную галогеном неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу с 1-5 атомами углерода или неразветвленную или разветвленную алкилоксикарбонильную группу с 2-10 атомами углерода;

R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет собой атом водорода или незамещенную или замещенную галогеном неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу с 1-5 атомами углерода;

R⁷ представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу с 1-5 атомами углерода;

E представляет собой атом кислорода или группу -NR⁸ (где R⁸ представляет собой атом водорода или неразветвленную или разветвленную алкильную группу с 1-5 атомами углерода);

n представляет собой целое число из 0-5;

X и Y каждый независимо представляет собой соединяющую связь; неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, либо незамещенную, либо замещенную 1-4 гидроксильными или алкокси-группами; циклоалкиленовую группу с 3-6 атомами углерода, либо незамещенную, либо замещенную 1-4 гидроксильными группами, атомами кислорода или алкильными группами; гетероциклоалкиленовую группу, либо незамещенную, либо замещенную 1-4 гидроксильными группами, атомами кислорода или алкильными группами; алкениленовую группу с 2-4 атомами углерода, либо незамещенную, либо замещенную 1-4 алкильными группами с 1-5 атомами углерода; -NHCO-; -CONH-; -CO- или -SO₂- и

Q представляет собой атом водорода; фенильную группу, либо незамещенную, либо замещенную атомом галогена, гидроксильной группой, неразветвленной или разветвленной алкокси-группой с 1-5 атомами углерода, незамещенной или замещенной галогеном неразветвленной или разветвленной алкильной группой с 1-5 атомами углерода, нитрильной группой, аминогруппой, карбоксильной группой, карбамоильной группой, ацетильной группой, метилсульфонильной группой или фенильной группой; тиофенильную группу, либо незамещенную, либо замещенную атомом галогена, гидроксильной группой, неразветвленной или разветвленной алкокси-группой с 1-5 атомами углерода, незамещенной или замещенной галогеном неразветвленной или разветвленной алкильной группой с 1-5 атомами углерода, нитрильной группой, аминогруппой, карбоксильной группой, карбамоильной группой, ацетильной группой, метилсульфонильной группой или фенильной группой; феноксигруппу, либо незамещенную, либо замещенную атомом галогена, гидроксильной группой, неразветвленной или разветвленной алкокси-группой с 1-5 атомами углерода, незамещенной или замещенной галогеном неразветвленной или разветвленной алкильной группой с 1-5 атомами углерода, нитрильной группой, аминогруппой, карбоксильной группой, карбамоильной группой, ацетильной группой, метилсульфонильной группой или фенильной группой; бензоильную группу, либо незамещенную, либо замещенную атомом галогена, гидроксильной группой, неразветвленной или разветвленной алкокси-группой с 1-5 атомами углерода, незамещенной или замещенной галогеном неразветвленной или разветвленной алкильной группой с 1-5 атомами углерода, нитрильной группой, аминогруппой, карбоксильной группой, карбамоильной группой, ацетильной группой, метилсульфонильной группой или фенильной группой; пиридильную группу, либо незамещенную, либо замещенную атомом галогена, гидроксильной группой, неразветвленной или разветвленной алкокси-группой с 1-5 атомами углерода, незамещенной или замещенной галогеном неразветвленной или разветвленной алкильной группой с 1-5 атомами углерода, нитрильной группой, аминогруппой, карбоксильной группой, карбамоильной группой, ацетильной группой, метилсульфонильной группой или фенильной группой; хинолильную группу, либо незамещенную, либо замещенную атомом галогена, гидроксильную группу, неразветвленную или разветвленную алкокси-группу с 1-5 атомами углерода, незамещенной или замещенной галогеном неразветвленной или разветвленной алкильной группой с 1-5 атомами углерода, нитрильной группой, аминогруппой, карбоксильной группой, карбамоильной группой, ацетильной группой, метилсульфонильной группой или фенильной группой; изохинолильную группу, либо незамещенную, либо замещенную атомом галогена, гидроксильной группой, неразветвленной или разветвленной алкокси-группой с 1-5 атомами углерода, незамещенной или замещенной галогеном неразветвленной или разветвленной алкильной группой с 1-5 атомами углерода, нитрильной группой, аминогруппой, карбоксильной группой, карбамоильной группой, ацетильной группой, метилсульфонильной группой или фенильной группой; или бензимидазолильную группу, либо незамещенную, либо замещенную атомом галогена, гидроксильной группой, неразветвленной или разветвленной алкокси-группой с 1-5 атомами углерода, незамещенной или замещенной галогеном неразветвленной или разветвленной алкильной группой с 1-5 атомами углерода, нитрильной группой, аминогруппой, карбоксильной группой, карбамоильной группой, ацетильной группой, метилсульфонильной группой или фенильной группой, при условии, что, когда R⁷ представляет собой циклопропильную группу и E представляет собой атом кислорода, группа Nx не является 3-пиридинильной группой;

и его фармацевтически приемлемую соль.

Эффекты изобретения

Обеспечиваемые настоящим изобретением соединения, являющиеся производными с азотсодержащим 6-членным ароматическим кольцом, представленные формулой (I), являются новыми соединениями, которые обладают способностью стимулировать аксональный рост в сочетании со способностью стимулировать ангиогенез. Доказано, что соединения являются высокоэффективными и безопасными в различных фармакологических тестах и поэтому могут применяться в качестве фармацевтического продукта. Они также применимы для составления в фармацевтические препараты.

Лучший вариант осуществления изобретения

Настоящее изобретение далее описываться здесь детально.

В соединениях по настоящему изобретению, представленных формулой (I), азотсодержащее 6-членное ароматическое кольцо, содержащее один атом азота, служащее в качестве группы Nx, может представлять собой пиридинильную группу. Азотсодержащее 6-членное ароматическое кольцо, содержащее два атома азота, служащее в качестве группы Nx, может представлять собой пиримидинильную группу, пиразинильную группу или пиридазинильную группу.

Конкретные примеры таких азотсодержащих 6-членных ароматических колец включают 6-членные ароматические кольца, которые могут быть либо замещенными, либо незамещенными группами R⁰, R¹, R² и R¹⁰, включая следующие заместители:

(Химическая формула 2)

представляет следующее:

В данной формуле R⁰, R¹, R² и R¹⁰ каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, алкокси-группу, ацетильную группу, карбамоильную группу, карбоксильную группу, сложноэфирную группу, незамещенную или замещенную галогеном неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу с 1-5 атомами углерода или -NR³R⁴ группу (где R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой атом водорода, атом кислорода, или незамещенную, или замещенную галогеном неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную или алкилоксикарбонильную группу с 1-5 атомами углерода).

Что касается определения заместителей R⁰-R⁴ и R¹⁰ выше, "атом галогена" включает атом фтора, атом хлора и атом брома. "Алкокси-группа" включает неразветвленную или разветвленную алкокси-группу с 1-5 атомами углерода, такую как метокси-группа и этокси-группа. "Алкильная группа" включает неразветвленную или разветвленную алкильную группу с 1-5 атомами углерода, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа и трифторметильная группа, которая может быть либо незамещенной, либо замещенной 1-3 атомами галогена, такими как атом фтора, атом хлора и атом брома.

"Сложноэфирная группа" включает неразветвленную или разветвленную сложноэфирную группу с 1-5 атомами углерода, такую как сложный метиловый эфир, сложный этиловый эфир и сложный пропиловый эфир.

"Алкилоксикарбонильная группа" включает неразветвленную или разветвленную алкилоксикарбонильную группу с 2-10 атомами углерода, такую как метилоксикарбонильную группу, этилоксикарбонильную группу, трет-бутилоксикарбонильную группу и бензилоксикарбонильную группу.

R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет собой атом водорода или незамещенную или замещенную галогеном неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу с 1-5 атомами углерода. R⁷ представляет собой алкильную группу.

Что касается определения заместителей R⁵ и R⁶ выше, "алкильная группа" включает неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу с 1-5 атомами углерода, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, циклопропильная группа и трифторметильная группа, которая может быть либо незамещенной, либо замещенной 1-3 атомами галогена, такими как атом фтора, атом хлора и атом брома.

Что касается определения заместителя R⁷ выше, "алкильная группа" включает неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу с 1-5 атомами углерода, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа и циклопропильная группа.

E представляет атом кислорода или группу -NR⁸ (где R⁸ представляет собой атом водорода или алкильную группу).

Что касается группы -NR⁸, "алкильная группа", представленная R⁸, представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу с 1-5 атомами углерода, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа и трифторметильная группа. Алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами галогена, такими как атом фтора, атом хлора и атом брома.

X и Y каждый независимо представляет собой соединяющую связь; алкиленовую группу, либо незамещенную, либо замещенную 1-4 гидроксильными или алкокси-группами; циклоалкиленовую группу, либо незамещенную, либо замещенную 1-4 гидроксильными группами, атомами кислорода или алкильными группами; гетероциклоалкиленовую группу, либо незамещенную, либо замещенную 1-4 гидроксильными группами, атомами кислорода или алкильными группами; алкениленовую группу, либо незамещенную, либо замещенную 1 или 2 алкильными группами с 1-5 атомами углерода; -NHCO-; -CONH-; -CO- или -SO₂-.

В отношении определения X и Y выше алкиленовая группа включает неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу с 1-5 атомами углерода, такую как метиленовая группа, метилметиленовая группа, этиленовая группа, триметиленовая группа и тетраметиленовая группа.

Циклоалкиленовая группа включает циклоалкиленовую группу с 3-6 атомами углерода, такую как 1,1-циклопропиленовая группа 1,2-циклопропиленовая группа, 1,1-циклобутиленовая группа, 1,2-циклобутиленовая группа, 1,1-циклопентиленовая группа, 1,2-циклопентиленовая группа, 1,1-циклогексиленовая группа, 1,2-циклогексиленовая группа, 2-гидрокси-1,1-циклопентиленовая группа и 3-гидрокси-1,2-циклопентиленовая группа.

Гетероциклоалкиленовая группа включает гетероциклоалкиленовую группу, которая имеет 3-6 атомов углерода и может содержать один или несколько атомов кислорода или азота, такую как тетрагидро-2H-пиранильная группа, пиперидинильная группа, пиперазинильная группа, морфолинильная группа, 2-оксопирролидинильная группа и азетидинильная группа.

Алкениленовая группа включает алкениленовую группу с 2-4 атомами углерода, такую как виниленовая группа и бутадиеновая группа. Алкильная группа с 1-5 атомами углерода, чтобы служить в качестве заместителя алкениленовой группы, включает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа и изопропильная группа.

Используемое здесь "соединяющая связь" означает непосредственную связь. В частности, если "X" и "Y" каждый представляет собой соединяющую связь, два соседних заместителя при "X" и "Y" являются непосредственно связанными друг с другом: ни "X", ни "Y" не существует как группа.

Заместитель "Q" является таким, как определено выше. Предпочтительно заместители фенильной группы, тиофенильной группы, фенокси-группы, бензоильной группы, пиридильной группы, хинолильной группы, изохинолильной группы или бензимидазолильной группы включают атом галогена, такой как атом фтора, атом хлора и атом брома; гидроксильную группу; неразветвленную или разветвленную алкокси-группу с 1-5 атомами углерода, такую как метокси-группа и этокси-группа; неразветвленную или разветвленную алкильную группу с 1-5 атомами углерода, замещенную 1-3 атомами галогена; нитрильную группу; аминогруппу; карбоксильную группу; карбамоильную группу; ацетильную группу и метилсульфонильную группу.

Атом галогена в замещенной галогеном неразветвленной или разветвленной алкильной группе с 1-5 атомами углерода включает атом фтора, атом хлора и атом брома.

Хотя соединения по настоящему изобретению являются новыми соединениями, соединения, имеющие до некоторой степени сходный скелет, описаны, например, в опубликованном японском переводе международной заявки под номером 2003-507456, WO 01/79170 и WO 00/23076. В отличие от соединений, описанных в опубликованном японском переводе международной заявки под номером 2003-507456, которые действуют как модуляторы активности хемокинового рецептора, соединения, описанные в примерах 65, 85, 91, 102, 109, 130 и 135 настоящего изобретения обнаруживают аффинитет к хемокиновому рецептору CCR3 0,0, 2,4, 18, 0,0, 16, 3,5 и 22% при концентрации 10 мкМ соответственно, не демонстрируя аффинитет к хемокиновому рецептору CCR3. Это предполагает, что соединения по настоящему изобретению не вызывают возможных побочных эффектов, которые могут быть связаны с хемокиновым рецептором.

Соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (I), могут существовать в виде изомеров (таких как таутомеры, энантиомеры, геометрические изомеры или диастереомеры). Поэтому настоящее изобретение охватывает любые такие изомеры и смеси, содержащие данные изомеры в любом соотношении.

Соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (I), могут быть получены с применением известного метода или любой подходящей комбинации известных методов.

В частности, соединения могут быть получены путем следующих реакционных процессов (a), (b), (c) или (d).

(a) Соединения могут быть получены путем взаимодействия соединения следующей общей формулы (IV-b):

(Химическая формула 3)

с соединением следующей общей формулы (V)

(Химическая формула 4)

или его солью.

(b) Или соединения могут быть получены путем взаимодействия соединения следующей общей формулы (II-b)

(Химическая формула 5)

с соединением следующей общей формулы (VI)

(Химическая формула 6)

или его солью.

(с) Или соединения могут быть получены путем взаимодействия соединения следующей общей формулы (VII)

(Химическая формула 7)

с соединением следующей общей формулы (VIII)

(Химическая формула 8)

или его солью.

(d) Или соединения могут быть получены путем взаимодействия соединения следующей общей формулы (II-a)

(Химическая формула 9)

с соединением следующей общей формулы (IX)

(Химическая формула 10)

Каждое из соединений формул (IIa)-(IX), представленное выше, является коммерчески доступным или может быть легко получено известным методом.

Специалистам в данной области техники следует понимать, что функциональные группы, такие как гидроксильные группы и аминогруппы, исходных реагентов или промежуточных соединений процесса по настоящему изобретению могут быть защищены защитными группами, и получение соединений формулы (I) охватывает присоединение одной или нескольких таких защитных групп в соответствующий момент и удаление защитной группы в подходящий момент любого последующего процесса.

Методы введения защиты и удаления защиты функциональных групп описаны, например, в «Protective Groups in Organic Chemistry», J. W. F. McOmie ed., Plenum Press (1973), «Protective Groups in Organic Synthesis», 2^nd Edition, T. W. Greene и P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991), and «Greene's Protective Groups in Organic Synthesis», 4^th. Edition, T. W. Greene и P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (2006).

Защитной группой для функциональной гидроксильной группы может быть любая защитная группа, обычно используемая для защиты гидроксильной группы. Примеры защитных групп включают алкоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, винилоксикарбонил и аллилоксикарбонил; ацильную группу, такую как ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, пивалоил и бензоил; низшую алкильную группу, такую как метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил и 2-триметилсилилэтил; группу арил(низший алкил), такую как бензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил и тритил; низшую алкенильную группу, такую как аллил; низшую алкинильную группу, такую как пропаргил; содержащую азот или серу гетероциклическую кольцевую группу, такую как тетрагидрофурил, тетрагидропиранил и тетратиопиранил; низшую алкокси или алкилтиоалкильную группу, такую как метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 1-этоксиэтил и 1-(метил)метоксиэтил; низший алкил или арилсульфонильную группу, такую как метансульфонил и п-толуолсульфонил; и замещенную силильную группу, такую как триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил и трет-бутилдифенилсилил.

Защитная группа для аминогруппы может быть защитной группой, обычно используемой для защиты аминогруппы. Примеры таких групп включают алкоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил, винилоксикарбонил и аллилоксикарбонил; ацильную группу, такую как ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, фталоил, сукцинил, аланил, лейцил и бензоил; группу арил(низший алкил), такую как бензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенилметил и тритил; арилтиогруппу, такую как 2-нитрофенилтио и 2,4-динитрофенилтио; низший алкил или арилсульфонильную группу, такую как метансульфонил и п-толуолсульфонил; группу ди(низший алкиламино)низший алкилиден, такую как N,N-диметиламинометилен; группу арил(низший алкилиден), такую как бензилиден, 2-гидроксибензилиден и 2-гидрокси-5-хлорбензилиден; содержащую азот гетероциклическую алкилиденовую группу, такую как 3-гидрокси-4-пиридилметилен; циклоалкилиденовую группу, такую как циклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклогексилиден и 2-этоксикарбонилциклопентилиден; фосфорильную группу, такую как дифенилфосфорил; и замещенную силильную группу, такую как триметилсилил.

Соединения и промежуточные соединения по настоящему изобретению могут быть выделены из реакционной смеси с применением стандартных методов и, если необходимо, могут быть дополнительно очищены.

Каждый реакционный процесс далее будет описан детально.

[Реакционный процесс (a)]

Данный реакционный процесс подробно представлен на следующей реакционной схеме:

(Химическая формула 11)

В реакционной схеме выше, R⁰-R⁷, E, Nx, n, X, Y и Q являются такими, как описано выше.

Заместитель R⁹ представляет собой алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа, трет-бутокси-группу и бензильную группу. Заместители L₁ и L₂ каждый представляет собой уходящую группу, которая может быть легко заменена на аминогруппу или гидроксильную группу. Их конкретные примеры включают атом галогена, такой как атом хлора, атом брома и атом йода; группу алкилсульфонилокси, такую как группа метансульфонилокси и группа трифторметансульфонилокси; и группу арилсульфонилокси, такую как группа п-толуолсульфонилокси и группа 3-нитробензолсульфонилокси.

Настоящий процесс, в общем, предполагает взаимодействие соединения (II-a) со сложноэфирным производным (III-a) с получением соединения (IV-a), которое в свою очередь гидролизуют с получением карбоксильного соединения (IV-b). Затем полученное соединение (IV-b) подвергают реакции конденсации с аминопроизводным (V) с получением желаемого соединения (I), которое составляет один аспект настоящего изобретения.

Альтернативно, соединение (IV-a) может быть получено путем превращения соединения (II-a) в соединение (II-b), с последующим его взаимодействием со сложноэфирным производным (III-b).

В тех случаях, когда необходимо защитить функциональные группы, такие как гидроксильная группа и аминогруппа, в данном реакционном процессе, процесс может включать процедуру введения одной или нескольких таких защитных групп на соответствующей стадии и процедуру удаления защитной группы на последующей стадии.

Например, когда R⁰ в соединении (I) представляет собой -NR³R⁴, с R³ или R⁴ являющимся метилоксикарбонильной группой, этилоксикарбонильной группой, трет-бутилоксикарбонильной группой, бензилоксикарбонильной группой, бензильной группой или каждый атомом кислорода, чтобы служить в качестве защитной группы атома азота, защитная группа может быть удалена или превращена в другие функциональные группы с получением желаемого соединения (I), у которого R³ и/или R⁴ превращен в атом водорода. Данный реакционный процесс может быть предусмотрен в настоящих реакционных процессах.

Соответствующие процессы описываются более подробно ниже.

Процесс 1:

Соединения формулы (II-a) и сложноэфирные производные формулы (III-a), которые служат в качестве исходных веществ настоящего процесса, являются коммерчески доступными, или они могут быть получены с помощью известных методов.

Соединение (II-a) может быть получено в соответствии с методом или комбинацией методов или применяя методы, описанные, например, в «Heterocyclic соединение New Edition, Introduction», Yamanaka Hiroshi, Sakamoto Norio et al., Kodansha Scientific (2004) и «Heterocyclic compound New Edition, Application», Yamanaka Hiroshi, Sakamoto Norio et al., Kodansha Scientific (2004).

Примеры сложноэфирного производного (III-а) включают этилбромацетат, этил-2-бромпропионат и этил-2-бром-2-метилпропионат.

В настоящем процессе, в качестве первой его стадии, соединение (II-a) вводят во взаимодействие со сложноэфирным производным (III-а) с получением соединения (IV-a).

Реакция может проводиться путем смешивания соединения (II-a) с 1,0-1,5 эквивалентами сложноэфирного производного (III-а) при -20°C - 150°C, и предпочтительно при 0°C - 100°C, в инертном растворителе, таком как бензол, толуол, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформальдегид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, ацетон, метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутиловый спирт, диэтиловый эфир, этиленгликоль, метиленхлорид или хлороформ, и если необходимо, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин, или неорганического основания, такого как натрий, гидрид натрия, калий, гидрид калия, этилат натрия, трет-бутилат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фторид цезия, бикарбонат натрия или бикарбонат калия.

Если необходимо, в реакции может применяться комбинация органических оснований или неорганических оснований. Альтернативно, может быть добавлен йодид натрия, йодид калия, йодид тетрабутиламмония или краунэфир.

Процессы 2 и 3

Данные процессы используются в качестве альтернативного процесса для синтеза соединения (IV-a). В частности, соединение (II-b) сначала превращают из соединения (II-a), и полученный продукт вводят во взаимодействие со сложноэфирным производным (III-b) с получением соединения (IV-a).

Превращение соединения (II-a) (процесс 2) может проводиться различными методами в зависимости от типа заместителя L₂ соединения (II-b). Например, когда L₂ представляет собой атом галогена, такой как атом хлора и атом брома, соединение (II-a) вводят во взаимодействие в присутствии как хлорокиси фосфора (POCl₃), так и пятихлористого фосфора (PCl₅), или в присутствии одной хлорокиси фосфора, пятихлористого фосфора, бромокиси фосфора (POBr₃), пятибромистого фосфора (PBr₅) и тому подобного. Если необходимо, реакция может проводиться в инертном растворителе, таком как бензол, толуол, этилацетат, диоксан, хлороформ или метиленхлорид.

Когда уходящая группа L₂ представляет собой группу алкилсульфонилокси, такую как группа метансульфонилокси или группа трифторметансульфонилокси; или группу арилсульфонилокси, такую как группа п-толуолсульфонилокси или группа 3-нитробензолсульфонилокси, реакцию проводят путем смешивания соединения (II-а) с 1,0-1,5 экв. метансульфонилхлорида (MsCl), п-толуолсульфонилхлорида (TsCl) или ангидрида трифторметансульфоновой кислоты (Tf₂0) при -20°C-150°C, и предпочтительно при 0°C-100°C, в инертном растворителе, таком как толуол, этилацетат, тетрагидрофуран, диоксан, хлороформ или ацетонитрил, и если необходимо, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин, или неорганического основания, такого как натрий, гидрид натрия, калий, гидрид калия, этилат натрия, трет-бутилат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фторид цезия, бикарбонат натрия или бикарбонат калия.

Поскольку полученное соединение может непосредственно использоваться в последующем процессе, оно может быть очищено, по желанию, с помощью известного метода очистки, такого как перекристаллизация и колоночная хроматография, до последующего процесса.

Соединение (II-b), полученное, как описано выше, затем вводят во взаимодействие со сложноэфирным производным (III-b), чтобы получить соединение (IV-a) (процесс 3).

Реакция может проводиться путем смешивания соединения (II-b) с 1,0-1,5 экв. сложноэфирного производного (III-b) при -20°C-150°C, и предпочтительно при 0°C-100°C, в инертном растворителе, таком как бензол, толуол, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформальдегид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, ацетон, метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутиловый спирт, диэтиловый эфир, этиленгликоль, метиленхлорид или хлороформ, и если необходимо, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин, или неорганического основания, такого как натрий, гидрид натрия, калий, гидрид калия, этилат натрия, трет-бутилат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фторид цезия, бикарбонат натрия или бикарбонат калия.

Если необходимо, в реакцию может быть добавлен йод