Замещенные 4-арил-1,4-дигидро-1,6-нафтиридинамиды и их применение

Замещенные 4-арил-1,4-дигидро-1,6-нафтиридинамиды и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящая заявка касается новых замещенных 4-арил-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамидов, способа их получения, их применения для лечения и/или профилактики болезней, а также их применения для приготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики болезней, в частности кардиоваскулярных заболеваний.

Альдостерон играет ключевую роль в поддержании жидкостного и электролитного гомеостазов, поскольку он обеспечивает ретенцию натрия и секрецию калия в эпителии дистального нефрона, что способствует сохранению постоянства внеклеточного объема и вместе с тем регуляции кровяного давления. Кроме того, альдостерон оказывает непосредственное воздействие на структуру и функцию сердечно-сосудистой системы, причем лежащие в основе этого действия механизмы еще окончательно не выяснены [R.E.Booth, J.P.Johnson, J.D.Stockand, Adv. Physiol. Educ. 26(1), 8-20 (2002)].

Альдостерон - это стероидный гормон, который образуется в коре надпочечника. В основном его продукция косвенно регулируется в зависимости от почечного кровотока. Любое снижение почечного кровотока приводит в почках к вымыванию энзима ренин в систему кровообращения. Это активизирует образование ангиотензина II, который, с одной стороны, оказывает сужающее действие на артериальные кровеносные сосуды, а, с другой стороны, стимулирует образование альдостерона в коре надпочечника. Таким образом, почка действует как датчик кровяного давления и вместе с тем как косвенный датчик объема в кровообращении и через систему ренин-ангилтензин-альдостерон противодействует критической потере объема, так как, с одной стороны, повышается кровяное давление (действие ангиотензина II), а, с другой стороны, благодаря усиленной реабсорбции натрия и воды в почке снова уравновешивается состояние наполнения сосудистой системы (действие альдостерона).

Эта система регулирования может быть нарушена самыми разными способами. Например, хроническое пониженное кровоснабжение почек (например, в результате сердечной недостаточности и вызванная этим задержка оттока крови в венозной системе) приводит к хроническому повышенному вымыванию альдостерона. С другой стороны, это приводит к увеличению объема циркулирующей крови и вместе с этим усиливает сердечную слабость из-за лишнего объема циркулирующей крови к сердцу. Следствием могут быть застой крови в легких с одышкой и образованием отеков в конечностях, асцит и плевральные выпоты; почечный кровоток еще больше ослабевает. Вдобавок повышенное действие альдостерона приводит к уменьшению концентрации калия в крови и во внеклеточной жидкости. В уже поврежденных сердечных мышцах может произойти невыполнение критической минимальной величины нарушений сердечного ритма со смертельным исходом. В этом следует искать одну из главных причин внезапной сердечной смерти, часто наступающей у пациентов с сердечной недостаточностью.

Дополнительно альдостерон ответственен за ряд процессов превращений сердечной мышцы, обычно наблюдаемых при сердечной недостаточности. Таким образом, гиперальдостеронизм является решающим компонентом в патогенезе и прогнозе сердечной недостаточности, которая изначально может быть вызвана различными повреждениями, как, например, инфарктом миокарда, миокардитом или артериальной гипертонией. Это предположение подтверждается тем фактом, что в многочисленных клинических исследованиях в группах пациентов с хронической сердечной недостаточностью и после острого инфаркта миокарда значительно снижалась общая смертность путем применения антагонистов альдостерона [В.Pitt, F.Zannad, W.J.Remme et al., N.Engl. J.Med. 341. 709-717 (1999); В.Pitt, W.Remme, F.Zannad et al., N.Engl. J.Med. 348, 1309-1321 (2003)]. Это подтверждается, среди прочего, уменьшением частоты внезапной сердечной смерти.

В результате новых исследований у незначительной части пациентов, страдающих от эссенциальной гипертонии, обнаружен также так называемый нормокалиевый вариант первичного гиперальдостеронизма [преимущественно у 11% всех гипертоников: L.Seller und M.Reincke, Der Aldosteron-Renin-Quotient bei sekundärer Hypertonie, Herz 28, 686-691 (2003)]. Лучшим диагностическим методом при нормокалиевом гиперальдостеронизме служит показатель отношения альдостерон/ренин соответствующих концентраций плазмы, с тем, чтобы можно было диагностировать и, в конечном счете, лечить даже относительные повышения альдостерона по отношению к концентрациям ренина в плазме. Поэтому гиперальдостеронизм, диагностированный в связи с эссенциальной гипертонией, является отправной точкой для каузальной профилактики и для рациональной терапии.

Гораздо реже, чем приведенные выше формы гиперальдостеронизма, встречаются такие картины болезни, при которых нарушение либо следует искать в производящих гормоны клетках надпочечника, либо их количество или масса увеличивается за счет гиперплазии или разрастания. Аденомы или диффузные гиперплазии коры надпочечника - это наиболее частые причины первичного гиперальдостеронизма, называемого также как синдром Конна, ведущими симптомами которого являются гипертония и гипокалиемический алкалоз. При этом на переднем плане кроме хирургического удаления нездоровой ткани стоит медикаментозная терапия антагонистами альдостерона [Н.А. Kühn und J. Schirmeister (Hrsg.), Innere Medizin, 4. Aufl., Springer Verlag, Berlin, 1982].

Другой типичной картиной болезни, сопровождаемой повышением концентрации альдостерона в плазме, является цирроз печени в далеко зашедшей стадии. Здесь причина увеличения альдостерона лежит преимущественно в ограниченном распаде альдостерона из-за нарушения функции печени. Объемная перегрузка сердца, отеки и гипокалиемия представляют типичные последствия, которые в клинической практике могут успешно облегчаться антагонистами альдостерона.

Действия альдостерона сообщаются через минералокортикоидный рецептор, локализованный в клетках-мишенях. Имеющиеся в распоряжении до сего времени антагонисты альдостерона имеют, как и альдостерон, стероидную базовую структуру. Применимость такого рода стероидальных антагонистов ограничена из-за их взаимодействий с рецепторами других стероидных гормонов, что частично приводит к таким побочным действиям, как гинекомастия и импотенция, и к прерыванию лечения [М.А.Zaman, S.Opahl, D.A.Calhoun, Nature Rev. Drug Disc. 1, 621-636 (2002)].

Применение эффективных, нестероидальных и селективных к минералокортикоидному рецептору антагонистов делает возможным обойти этот профиль побочных действий и добиться существенного преимущества в лечении.

Задачей настоящего изобретения является получение новых соединений, которые могут использоваться в качестве селективных к минералокортикоидному рецептору антагонистов для лечения болезней, в частности кардиоваскулярных заболеваний.

В патентах ЕР 0133530-А, ЕР 0173933-А, ЕР 0189898-А и ЕР 0234516-А сообщается о 4-арил-замещенных 1,4-дигидро-1,6-нафтиридинах и -нафтиридинонах с антагонистическим действием кальция для лечения заболеваний кровеносных сосудов. О фармакологическом профиле этих соединений сообщается, среди прочего, в работе О. Werner et al., Naunyn-Schmiedeberg′s Arch. Pharmacol. 344(3), 337-344 (1991). Кроме того, в WO 02/10164 производные 1,4-дигидро-1,6-нафтиридина предназначаются как открыватели калиевых каналов для лечения различных заболеваний и, прежде всего, урологических. Производные 4-фторнонил- и 4-хромнонил-1,4-дигидропиридина в качестве антагонистов минералокортикоидного рецептора описаны в WO 2005/087740 и WO 2007/009670. В WO 2006/066011 приведены 4-арил-3-циано-1,4-дигидропиридин-5-карбоновой кислоты эфиры и амиды в качестве частично дуальных модуляторов рецепторов стероидных гормонов и кальциевого канала L-типа, а в WO 2005/097118 описаны соединения со структурой 4-арил-1,4-дигидропиридина в качестве антагонистов рецептора альдостерона.

Предметом настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I)

D означает N или C-R⁴, где

R⁴ означает водород, фтор, трифторметил или (С₁-С₄)-алкил,

Ar означает группу формул

, или

где

* означает место соединения,

R⁵ означает водород, фтор, хлор, циано, нитро, трифторметил или (С₁-С₄)-алкил,

R⁶ означает водород или фтор,

R⁷ означает галоген, (С₁-С₄)-алкил, трифторметил, (С₁-С₄)-алкокси или трифторметокси,

R⁸ означает циано или нитро,

R⁹ означает водород, галоген, (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси, (С₁-С₄)-алкилтио или ди-(С₁-С₄)-алкиламино, причем алкильная группа в названных остатках (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси и (С₁-С₄)-алкилтио может быть до трех раз замещена фтором,

или

фенил, который может быть замещен галогеном, (С₁-С₄)-алкилом или трифторметилом,

R¹⁰ означает водород, галоген или (С₁-С₄)-алкил,

Е означает CH, C-R⁷ или N

и

n означает число 0, 1 или 2,

причем в случае, если заместитель R⁷ появляется несколько раз, его значения могут быть одинаковыми или разными,

R¹ - это (С₁-С₄)-алкил, который до трех раз может быть замещен фтором,

R² - это (С₁-С₆)-алкил, который может быть замещен (С₃-С₇)-циклоалкилом

или до трех раз замещен фтором, или это группа формулы -SO₂-R¹¹, где

R¹¹ означает (С₁-С₆)-алкил, трифторметил, (С₃-С₇)-циклоалкил, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, имеющий до двух гетероатомов из ряда N, О и/или S,

причем фенил и гетероарил, в свою очередь, могут быть однократно или двукратно, одинаково или различно замещены галогеном, циано, нитро, (С₁-С₄)-алкилом, трифторметилом, (С₁-С₄)-алкокси и/или трифторметокси,

и

R³ - это водород, фтор, трифторметил или (С₁-С₄)-алкил,

а также их соли, сольваты и сольваты солей.

Соединениями согласно изобретению являются соединения формулы (I) и их соли, сольваты и сольваты солей, соединения приведенных далее формул, охватываемые формулой (I), и их соли, сольваты и сольваты солей, а также приведенные далее в качестве примеров исполнения соединения, охватываемые формулой (I), их соли, сольваты и сольваты солей, даже если для приведенных далее соединений, охватываемых формулой (I), речь не идет об их солях, сольватах и сольватах солей.

Соединения согласно изобретению в зависимости от их структуры могут быть в стереоизомерных формах (энантиомеры, диастереомеры). Поэтому настоящее изобретение охватывает энантиомеры и диастереомеры и их соответствующие смеси. Из таких смесей энантиомеров и/или диастереомеров известным способом могут быть выделены стереоизомерные однородные компоненты.

Если соединения согласно изобретению могут быть в таутомерных формах, то настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы.

В качестве солей в рамках настоящего изобретения предпочтительны физиологически неопасные соли соединений согласно изобретению. Охватываются также соли, которые сами не пригодны для фармацевтических применений, но могут использоваться, например, для выделения или очистки соединений согласно изобретению.

Физиологически неопасные соли соединений согласно изобретению включают соли таких кислот, как минеральные кислоты, карбоновые и сульфоновые кислоты, например, соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты, нафталиндисульфокислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой и бензойной кислот.

Физиологически неопасные соли соединений согласно изобретению включают соли обычных оснований, как например и преимущественно, соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция и магния) и соли аммония, полученные из аммиака или органических аминов с 1-16 атомами углерода, как например и преимущественно, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин и N-метилпиперидин.

Сольватами в рамках настоящего изобретения называются такие формы соединений согласно изобретению, которые в твердом или жидком состоянии образуют комплекс путем координации с молекулами растворителя. Гидраты представляют особую форму сольватов, у которых координация осуществляется с водой. Предпочтительными сольватами в рамках настоящего изобретения являются гидраты.

Кроме того, настоящее изобретение охватывает также пролекарства соединений согласно изобретению. Понятие «пролекарства» означает соединения, которые сами могут быть биологически активными или неактивными, однако при нахождении их в организме преобразуются в соединения согласно изобретению (например, в результате метаболитических или гидролитических процессов).

В рамках настоящего изобретения заместители имеют следующие значения, если не указано другое определение:

(С₁-С₆)-Алкил и (С₁-С₄)-алкил означают в рамках изобретения алкильный остаток с разветвленной или неразветвленной цепью с 1-6 или 1-4 атомами углерода. Предпочтителен алкильный остаток с неразветвленной или разветвленной цепью с 1-4 атомами углерода. Например, и преимущественно могут быть названы следующие остатки: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, сек-бутил, трет-бутил, 1-этилпропил, н-пентил, изо-пентил и н-гексил.

(С₃-С₇)-Циклоалкил в рамках изобретения означает моноциклическую насыщенную циклоалкильную группу с 3-7 атомами углерода. Предпочтителен циклоалкильный остаток с 3-6 атомами углерода. Например, и преимущественно могут быть названы следующие остатки: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

(С₁-С₄)-Алкокси в рамках изобретения означает остаток алкокси с неразветвленной или разветвленной цепью с 1-4 атомами углерода. Например, и преимущественно могут быть названы следующие остатки: метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и трет-бутокси.

(С₁-С₄)-Алкилтио в рамках изобретения означает остаток алкилтио с неразветвленной или разветвленной цепью с 1-4 атомами углерода. Например, и преимущественно могут быть названы следующие остатки: метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио и трет-бутилтио.

Ди-(С₁-С₄)-алкиламино означает в рамках изобретения аминогруппу с двумя одинаковыми или разными алкильными заместителями с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющими по 1-4 атома углерода. Например, и преимущественно могут быть названы следующие остатки: N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N-этил-N-метиламино, N-метил-N-н-пропиламино, N,N-диизопропиламино, N-изопропил-N-н-пропиламино, N-н-бутил-N-метиламино и N-трет-бутил-N-метиламино.

5- или 6-членный гетероарил означает в рамках изобретения ароматический гетероцикл (гетероароматические соединения) с 5 или 6 кольцевыми атомами, который содержит один или два кольцевых гетероатома и привязан через кольцевой атом углерода. Например, и преимущественно могут быть названы следующие остатки: фурил, пирролил, тиэнил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил и пиразинил.

Галоген в рамках изобретения включает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтителен фтор или хлор.

Если остатки в соединениях согласно изобретению являются замещенными, то они могут быть моно- или полизамещенными, если нет другого определения. В рамках настоящего изобретения действует правило, что все появляющиеся многократно остатки имеют независимые одно от другого значения. Предпочтительным является замещение одним, двумя или тремя одинаковыми или разными заместителями. Особенно предпочтительно замещение одним заместителем.

В рамках настоящего изобретения предпочтительны соединения формулы (I), в которой

D означает C-R⁴, где

R⁴ означает водород, метил или трифторметил,

Ar означает группу формул

или ,

где

* означает место соединения,

R⁵ означает водород, фтор, хлор или циано,

R⁸ означает циано или нитро

и

R⁹ означает хлор, бром, (С₁-С₄)-алкил, трифторметил, (С₁-С₄)-алкокси, трифторметокси, (С₁-С₄)-алкилтио или трифторметилтио,

R¹ это метил или трифторметил,

R² - это (С₁-С₄)-алкил, трифторметил или группа формулы -SO₂-R¹¹, в которой

R¹¹ означает (С₁-С₄)-алкил или трифторметил,

и

R³ - это водород, метил или трифторметил,

а также их соли, сольваты и сольваты солей.

Особенно предпочтительными в рамках настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которых

D - это C-R⁴, где

R⁴ означает водород или метил,

Ar - это группа формулы

или ,

или

в которой

* означает место соединения

и

R⁹ означает этил, метокси или трифторметокси,

R¹ - это метил или трифторметил,

R² - это метил, этил, н-пропил или изопропил

и

R³ - это водород или метил,

а также их соли, сольваты и сольваты солей.

Наиболее предпочтительны соединения согласно формуле (I) со следующими структурами:

,

и

а также их соли, сольваты и сольваты солей.

При этом в особенности предпочтительны энантиомерные соединения со следующими структурами:

, ,

, ,

и

а также их соли, сольваты и сольваты солей.

Указанные, в частности, определения остатков в имеющихся или предпочтительных их комбинациях произвольно заменяются определениями остатков других комбинаций независимо от имеющихся указанных комбинаций остатков.

Особенно предпочтительными являются комбинации двух или нескольких названных выше предпочтительных остатков.

Следующим предметом изобретения является способ получения соединений формулы (I) согласно изобретению, отличающийся тем, что соединение формулы (II)

,

в которой Ar имеет указанное выше значение,

в инертном растворителе, при необходимости, в присутствии кислоты, комбинации кислота/основание и/или дегидратирующего реагента с соединением формулы (III)

,

в которой R¹ имеет указанное выше значение и

Т означает аллил или 2-цианоэтил,

преобразуется в соединение формулы (IV)

,

в которой Ar, Т и R¹ соответственно имеют указанные выше значения,

затем это соединение конденсируется в инертном растворителе с соединением формулы (V)

,

в которой D и R³ имеют указанные выше значение,

в соединение формулы (VI)

,

в которой Ar, D, Т, R¹ и R³ соответственно имеют указанные выше значения,

затем соединения формулы (VI) в инертном расткорителе, при необходимости, в присутствии основания с соединением формулы (VII) или солью триалкилоксония формулы (VIII)

в которых

R¹² означает (С₁-С₆)-алкил, который может быть замещен (С₃-С₇)-циклоалкилом или до трех раз замещен фтором,

R^12A означает метил или этил,

Х означает исходную группу, как, например, галоген, мезилат, тозилат или трифлат

и

Y^- означает не нуклеофильный анион, как, например, тетрафтороборат,

или в присутствии кислоты алкилируются триалкилортоформиатом формулы (IX)

,

в которой R^12A имеет указанное выше значение,

в соединения формулы (Х-А)

,

в которой Ar, D, Т, R¹, R³ и R¹² соответственно имеют указанные выше значения,

или соединения формулы (VI) в инертном растворителе в присутствии основания с соединением формулы (XI)

,

в которой R¹¹ имеет указанное выше значение,

преобразуются в соединения формулы (Х-В)

,

в которой Ar, D, Т, R¹, R³ и R¹¹ соответственно имеют указанные выше значения,

после этого в соединениях формулы (Х-А) или (Х-В) известным специалисту способом отщепляется группа эфира Т в карбоновые кислоты формулы (XII)

,

в которой Ar, D, R¹, R² и R³ соответственно имеют указанные выше значения, затем 1,1'-карбонилдиимидазолом переводятся в имидозолиды формулы (XIII)

,

в которой Ar, D, R¹, R² и R³ соответственно имеют указанные выше значения, и потом эти соединения в инертном растворителе, при необходимости, в присутствии основания преобразуются с аммиаком в амиды формулы (I) и, при необходимости, соединения формулы (I) известными специалисту методами разделяются на их энантиомеры и/или диастереомеры, и/или с помощью соответствующих растворителей (i) и/или оснований или кислот (ii) превращаются в их сольваты, соли и/или сольваты солей.

Последовательность процесса (II)+(III)→(IV) и (IV)+(V)→(VI) может также выполняться одним этапом как 3-компонентная реакция (II)+(III)+(V)→(VI), без выделения промежуточной стадии (IV).

Стадии процесса (II)+(III)→(IV) и (IV)+(V)→(VI) или (II)+(III)+(V)→(VI) в общем случае выполняются в инертном растворителе в интервале температур от +20°С до точки кипения растворителя при нормальном давлении.

В качестве инертного растворителя для этого пригодны, например, спирты, как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, галогенуглеводороды, как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлорэтан или 1,2-дихлорэтан, либо другие растворителе, как ацетонитрил, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, гексан, бензол, толуол, хлорбензол, пиридин или ледяная уксусная кислота. Предпочтительно проводить реакции обмена в дихлорметане, толуоле, этаноле или изопропаноле при температуре рефлюкса и при нормальном давлении.

Названные реакции могут, при необходимости, выполняться в присутствии кислоты, комбинации кислота/основание и/или обезвоживающего средства, как, например, молекулярное сито. В качестве кислот пригодны, например, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфокислота или р-толуолсульфокислота; в качестве оснований особенно годится пиперидин или пиридин [по поводу синтеза 1,4-дигидропиридинов см. также D.M. Stout, A.I.Meyers, Chem. Rev. 1982, 82, 223-243; H.Meier et al., Liebigs Ann. Chem. 1977, 1888; H.Meier et al., ibid. 1977, 1895; H. Meier et al., ibid. 1976, 1762; F.Bossert et al., Angew. Chem. 1981, 93, 755].

Инертными растворителями для стадий процесса (VI)+(VII)→(Х-А), (VI)+(VIII)→(Х-А) и (VI)+(XI)→(Х-В) являются, например, простые эфиры, как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый или диэтиленгликольдиметиловый эфир; углеводороды, как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции; галогенуглеводороды, как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, трихлорэтилен, хлорбензол или хлортолуол; или другие растворители как N,N-диметилформамид (ДМФ), диметил-сульфоксид (ДМСО), N,N′-диметилпропиленкарбамид (ДМПК), N-метилпиролидон (NMP), пиридин или асетонитрил. Возможно также использование смесей названных растворителей. Предпочтительно в стадии процесса (VI)+(VII)→(Х-А) применяются тетрагидрофуран или диметилформамид, в стадии (VI)+(VIII)→(X-А) применяется дихлорметан и в стадии (VI)+(XI)→(Х-В) - пиридин.

Вариант процесса (VI)+(IX)→(Х-А) выполняется преимущественно со значительным превышением ортомуравьиного эфира в диметилформиаде или без добавления другого растворителя; в качестве реакционного катализатора пригодны, например, сильные неорганические кислоты, как серная кислота [см., например, I.I. Barabanov et al., Russ. Chem. Bl 47(11), 2256-2261 (1998)].

В качестве оснований для стадии процесса (VI)+(VII)→(Х-А) пригодны, в частности, карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, как карбонат лития, натрия, калия, кальция или цезия; гидриды щелочных металлов, как гидрид натрия или калия; амиды, как литий-, натрий- или калий-бис(триметилсилил)амид или литийдиизопропиламид; металлоорганические соединения, как бутиллитий или фениллитий, а также фосфазен-основания, как, например, P2-t-Bu или P4-t-Bu [так называемые "основания Швезингера", см. R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987); Т. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991)]. Предпочтительно применение гидрида натрия или фосфазен-основания P4-t-Bu.

В качестве оснований для стадии процесса (VI)+(XI)→(Х-В) пригодны, в частности, карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, как карбонат лития, натрия, калия, кальция или цезия; гидриды щелочных металлов, как гидрид натрия или калия; металлоорганические соединения, как бутиллитий или фениллитий, или органические амины, как триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU) или 1,4-диазабицикло[2.2.2]-октан (DABCO^®). Предпочтительно применение пиридина, который одновременно служит растворителем.

Стадия процесса (VI)+(VIII)→(Х-А) вьшолнястся в общем случае без добавления основания.

Реакции обмена (VI)+(VII)→(Х-А), (VI)+(VIII)→(Х-А) и (VI)+(XI)→(Х-В) осуществляются в общем случае в интервале температур от -20°С до +100°С, предпочтительно при температурах от 0°С до +60°С; вариант процесса (VI)+(IX)→(Х-А) выполняется, как правило, при температуре от +100°С до +150°С. Реакции могут проводиться при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар); в общем случае работают при нормальном давлении.

Отщепление аллильного или 2-цианоэтилового эфира в стадии процесса (X-А) или (Х-В)→(XII) происходит известными методами, опубликованными в литературе. В случае отщепления 2-цианоэтилового эфира предпочтительно использовать водный раствор гидроксида щелочного металла, как, например, раствор едкого натра или калия. Реакция проводится, в общем случае, с применением смешиваемого с водой инертного со-растворителя, как, например, тетрагидрофуран, диоксан или 1,2-диметоксиэтан, в интервале температур от 0°С до +40°С. В случае аллильного эфира отщепление осуществляется с помощью катализатора Уилкинсона [трис(трифенилфосфин)родий(I)хлорид] в смеси из воды, спирта и уксусной кислоты при температуре от +50°С до +100°С [см., например, Moseley, J.D., Tetrahedron Lett. 46, 3179-3181 (2005)].

В качестве инертного растворителя пригодны, например, простые эфиры, как простой диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый или диэтиленгликольдиметиловый эфир; галогенуглеводороды, как дихлорметан, трихлорметан, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, хлорбензол или хлортолуол, или другие растворители, как N,N-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), N,N′-диметилпропиленкарбамид (ДМПК), N-метилпиролидон (NMH), ацетон, ацетонитрил или этилацетат. Возможно также применение смесей названных растворителей. Предпочтительно использование тетрагидрофурана, диметилформамида или этилацетата. Как правило, реакция выполняется при температуре от 0°С до +40°С.

Для стадии процесса (XIII)→(I) в качестве инертных растворителей используются, например, спирты, как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый или диэтиленгликольдиметиловый эфир, или другие растворители, как N,N-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), N,N′-диметил-пропиленкарбамид (ДМПК), N-метилпиролидон (NMП), ацетонитрил или даже вода. Возможно также применение смесей этих растворителей. Предпочтительно использование тетрагидрофурана или диметилформамида.

Источниками аммиака для этих реакций обмена могут быть растворы газообразного аммиака в одном из названных выше растворителей, в частности в воде. Реакция преимущественно выполняется в присутствии третичного амина в качестве вспомогательного основания, как, например, триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, N,N-диизопропилэтиламин или 4-N,N-диметиламинопиридин. Реакция обмена проходит, в общем случае, при температуре от +20°С до +120°С, предпочтительно при температуре от +50°С до +100°С.

Соединения формулы (II) имеются в продаже, известны из литературы и могут быть получены по аналогии с описанными в литературе способами (см. приведенные далее схемы реакций 1-7). Соединения формул (III), (VII), (VIII), (IX) и (XI) имеются в продаже, известны из литературы или могут быть получены по аналогии с описанными в литературе способами.

Соединения формулы (V) описаны в литературе или могут быть получены по аналогии с описанными в литературе способами [см., например, Т.Searls, L.W.McLaughlin, Tetrahedron 55, 11985-11996 (1999); D. McNamara, P.D.Cook, J. Med. Chem. 30, 340-347 (1987); S.Nesnow, С.Heidelberger, J.Heterocycl. Chem. 12,941-944 (1975); N.C.Hung, E.Bisagni, Synthesis 1984. 765-766; Z.Földi et al., Chem. Ber. 75(7), 755-763 (1942); G.W.Kenner et al., J. Chem. Soc., 388 (1943)].

При необходимости отделение энантиомеров и/или диастереомеров может осуществляться уже на промежуточном этапе (VI), (Х-А), (Х-В) или (XII), которые далее могут обособленно подвергаться следующим реакциям обмена.

Получение соединений согласно изобретению может быть наглядно показано следующими схемами синтеза:

[а): аллилбромид, карбонат калия, кат. йодид калия, ацетон, рефлюкс; b): 230°С, 4 часа; с): бис(бензонитрил)дихлорпалладий(II), толуол, 120°С, 16 часов; d): ацетилхлорид, гидрид натрия, ТГФ, 10-25°С, 16 часов; е): 1. озон, дихлорметан, -60°С, 30 минут; 2. диметилсульфид].

[а): n-бутиллитий, ТГФ, 60°С, 3 часа; b): уксусный ангидрид, пиридин, рефлюкс, 6 часов; с): конц. H₂SO₄, HNO₃, 0°С, 1 час; d): N-бромсукцинимид, AIBN, четыреххлористый углерод, рефлюкс; е): N-метилморфолин-N-оксид, ацетонитрил, рефлюкс].

[а): цинк(II)хлорид-дигидрат, этилацетат, 70°С; b): 1. нитрит натрия, серная кислота, 0°С, 1.5 часа; 2. цианид меди(I), цианид натрия, вода/этилацетат, 0°С, 45 минут; с): N-бромсукцинимид, AIBN, четыреххлористый водород, рефлюкс; d): N-метилморфолин-N-оксид, ацетонитрил, рефлюкс].

[а): ангидрид трифторметансульфокислоты, пиридин, 0°С → комн. темп., 30 мин; b): акриловой кислоты трет-бутиловый эфир, бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий(II), ДМФ, 120°С, 24 часа; с): кат. четырехоксид осьмия, кат. бензилтриэтиламмония хлорид, периодат натрия, ТГФ/вода, 20-25°С, 2 часа].

[а): н-бутиллитий, ТГФ, -78°С, затем N-формилморфолин; b): цианид цинка, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), ДМФ, СВЧ 250°С / 5 минут].

[а): N,N-диметилформамид-диметилацетал, ДМФ, 140-180°С; b): периодат натрия, ТГФ/вода].

[а): N-бромсукцинимид, ABBN, тетрахлорметан, рефлюкс; b): N-метилморфолин-N-оксид, ацетонитрил, 3Å-молекулярное сито].

[а): кат. пиперидин/уксусная кислота, дихлорметан, рефлюкс, 24 часа; b): изопропанол, рефлюкс, 12-72 часа; с): алкилтрифлат или -йодид, основание, ТГФ или ДМФ, комн. темп.; или триалкилоксонийтетрафтороборат, дихлорметан, комн. темп.; или триалкилортоформиат, кат.серная кислота, 100-130°С; или R¹¹-SO₂-Cl, пиридин, комн. темп.; d): Т = 2-цианоэтил: водный раствор NaOH, ДМЭ/вода, комн. темп.; Т=аллил: (PPh₃)₃RhCl, вода/этанол/уксусная кислота, 75°С; е): 1,1′-карбонилдиимидазол, этиловый эфир уксусной кислоты, комн. темп., 12 часов; f): водный раствор аммиака, ДМФ, 50-100°С, 0.5-12 часов].

Соединения согласно изобретению действуют как антагонисты минералкортикоидного рецептора и демонстрируют не предполагаемый, широкий спектр фармакологического действия. Они пригодны для применения в качестве лекарственных средств для лечения и/или профилактики болезней у людей и животных.

Соединения согласно изобретению пригодны для профилактики и/или лечения различных заболеваний и осложнений, в частности болезней, вызванных либо повышением концентрации альдостерона в плазме, либо изменением соотношения концентраций в плазме альдостерона и ренина, или сопутствующих этим изменениям болезней. К примеру, можно назвать: идиопатический первичный гиперальдостеронизм, гиперальдостеронизм при гиперплазии надпочечника, аденомах и/или карциноме надпочечника, гиперальдостеронизм при сердечной недостаточности, а также (относительный) гиперальдостеронизм при эссенциальной гипертонии.

Кроме того, соединения согласно изобретению, благодаря их механизму действия, пригодны для профилактики внезапной сердечной смерти у пациентов, подверженных повышенному риску скончаться от разрыва сердца. В частности, это относится к пациентам, страдающим, например, одним из следующих заболеваний: первичная и вторичная гипертония; болезнь сердца, обостренная повышенным давлением, с застойной сердечной недостаточностью или без нее; не поддающаяся лечению гипертония; острая и хроническая сердечная недостаточность; коронарная болезнь сердца; стабильная и нестабильная стенокардия; ишемия миокарда, инфаркт миокарда; дилатационные кардиомиопатии; врожденные первичные кардиомиопатии, как, например, синдром Бругада, кардиомиопатии, вызванные болезнью Шагаса; шок, артериосклероз, предсердная и желудочковая аритмия, транзиторные и ишемические атаки, кровоизлияние в мозг, воспалительные кардиоваскулярные заболевания, заболевания периферийных и сердечных сосудов, нарушения периферийного кровоснабжения, облитерирующий эндартериит, как перемежающаяся хромота, бессимптомная дисфункция левого желудочка, миокардит, гипертрофические изменения сердца, легочная гипертония, спазмы коронарных и периферических артерий, тромбозы, тромбоэмболические заболевания и васкулит.

Далее, соединения согласно изобретению могут применяться для профилактики и/или лечения образования отеков, как, например, легочного отека, почечного отека или отека, обусловленного сердечной недостаточностью, для профилактики и/или лечения рестенозов, например, после тромболитической терапии, чрескожной транслюминальной ангиопластики (РТА) и коронарной ангиопластики (РТСА), трансплантации сердца, а также после шунтирования.

Кроме того, соединения согласно изобретению пригодны для использования в качестве сберегающего калий мочегонного средства и при нарушениях электролитного баланса, как, например, гиперкальциемия, гипернатриемия или гипокалиемия.

Соединения согласно изобретению пригодны также для лечения таких заболеваний почек, как острая и хроническая почечная недостаточность, болезни почек с гипертонией, артериосклеротического нефрита (хронического и интерстициального), нефросклероза, хронической почечной недостаточности и кистозных болезней почек, для предотвращения поражения почек, которые могут быть вызваны, например, блокаторами имунного ответа, как циклоспорин А при трансплантации органов.

Кроме того, соединения согласно изобретению могут применяться для профилактики и/или лечения сахарного диабета и вызванных диабетом заболеваний, как, например, невропатия и нефропатия.

Далее, соединения согласно изобретению могут примен