Спироциклические производные циклогексана

Спироциклические производные циклогексана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к спироциклическим производным циклогексана, к способам их получения, лекарственным средствам, содержащим эти соединения, и к применению спироциклических производных циклогексана для получения лекарственных средств.

Гептадекапептидный ноцицептин представляет собой эндогенный лиганд ORL1 (подобный опиоидному рецептору) рецептора (Meunier и др., Nature 377, 1995, стр.532-535), который принадлежит к семейству опиоидных рецепторов, может быть найден во многих областях мозга и спинного мозга и имеет высокое сродство с ORL1 рецептором. ORL1 рецептор является гомологичным с µ, κ и δ опиоидными рецепторами и аминокислотная последовательность ноцицептинового пептида показывает сильное сходство с аминокислотной последовательностью известных опиоидных пептидов. Активация этого рецептора, вызванная ноцицептином, с помощью соединения с G_i/o белками приводит к ингибированию аденилатциклазы (Meunier и др., Nature 377, 1995, стр.532-535).

После интерцеребровентикулярного применения ноцицептиновый пептид показывает проноцицептивную и гипералгезическую активность в разных животных моделях (Reinscheid и др., Science 270, 1995, стр.792-794). Эти данные могут объясняться как ингибирование вызванного стрессом обезболивания (Mogil и др., Neuroscience 75, 1996, стр.333-337). В этой связи также может быть продемонстрирована седативная активность ноцицептина (Jenck и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858).

С другой стороны, антиноцицептивный эффект ноцицептина также может быть продемонстрирован в разных животных моделях, в частности после интратекального введения. Ноцицептин имеет антиноцицептивный эффект в разных моделях боли, например, в тесте отдергивания хвоста у мышей (King и др., Neurosci. Lett., 223, 1997, стр.113-116). В моделях невропатической боли антиноцицептивный эффект ноцицептина также может быть определен и является особенно благотворным, так как эффективность ноцицептина возрастает после аксотомии спинномозговых нервов, что идет в разрез с обычными опиоидами, эффективность которых снижается при этих условиях (Abdulla и Smith, J. Neurosci., 18, 1998, стр.9685-9694).

ORL1 рецептор также вовлечен в регулирование дополнительных физиологических и патофизиологических процессов. Они включают, среди других, обучение и память (Manabe и др., Nature, 394, 1997, стр.577-581), способность слышать (Nishi и др., ЕМВО 1, 16, 1997, стр.1858-1864) и многочисленные другие процессы. Краткий обзор Calo и др. (Br. J.Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283) дает общее описание показаний или биологических процессов, в которых принимает участие ORL1 рецептор или, очень возможно, мог бы принимать участие. Среди прочих указываются следующие: анальгетики, стимуляция и регулирование потребления пищи, эффект на µ-агонисты, такие как морфин, лечение симптомов абстиненции, снижение силы зависимости от опиоидов, анксиолиз, модуляция двигательной активности, расстройства памяти, эпилепсия; модуляция высвобождения нейромодулятора, в особенности глутамата, серотонина и допамина, и, следовательно, нейродегенеративные заболевания; влияние на сердечно-сосудистую систему, запуск процесса эрекции, диурез, антинатрийурез, баланс электролитов, артериальное кровяное давление, отечные расстройства, перистальтика кишечника (диарея), расслабление дыхательных путей, мочеиспускательный рефлекс (недержание мочи). Также обсуждается применение агонистов и антагонистов в качестве лекарственных средств, снижающих аппетит, обезболивающих средств (также при совведении с опиоидами) или ноотропиков.

Соответственно различны и возможные применения соединений, которые связывают ORL1 рецептор и активируют или ингибируют его. Кроме того, однако, опиоидные рецепторы, такие как µ-рецептор, а также другие подтипы этих опиоидных рецепторов, а именно δ и κ, играют важную роль в области терапии боли и также других описанных выше показаний. Соответственно, предпочтительно, если соединение также имеет эффект на эти опиоидные рецепторы.

WO 2004043967 раскрывает спироциклические производные циклогексана, имеющие высокое сродство к ORL1 рецептору, а также к µ-опиоидному рецептору. WO 2004043967 раскрывает типичные соединения, в которых R¹ и R² образуют кольцо, но не описывает ни одного примера соединений, имеющих этот структурный элемент. Раскрыты только примеры соединений, в которых R¹ и R² представляют собой Н или СН₃, где по меньшей мере один из радикалов R¹ и R² представляет собой Н. Эти соединения имеют исключительно высокое сродство к µ-опиоидному или ORL1 рецептору, как показано соответствующими данными.

Метаболическая стабильность является критическим свойством для эффективности соединения и, следовательно, также для успешной разработки лекарственного средства. Соединения, раскрытые как примеры соединений в WO 2004043967, разлагаются в организме, среди других, путем N-деметилирования. Эти метаболиты, в свою очередь, также являются биологически активными.

Активные метаболиты должны быть полностью исследованы при разработке лекарственных средств. По этой причине предпочтительно разрабатывать соединения, которые образуют незначительное число метаболитов.

Цель настоящего изобретения заключается в обеспечении лекарственных средств, которые действуют в большей степени на ноцицептин/ORL1 рецепторную систему и которые имеют большую метаболическую стабильность, чем соединения, раскрытые в WO 2004043967.

Неожиданно было обнаружено, что определенные соединения, которые хотя и описаны в общих чертах в WO 2004043967, но не были раскрыты со ссылкой на примеры соединений, имеют большую метаболическую стабильность, чем раскрытые примеры соединений.

Поэтому данное изобретение обеспечивает спироциклические производные циклогексана, имеющие общую формулу I:

в которой

R¹ и R² вместе образуют кольцо и представляют собой -CH₂CH₂CH₂- или

-CH₂CH₂CH₂CH₂-

или

R¹ и R² представляют собой Н;

R³ представляет собой C_1-5 алкил, в каждом случае насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, моно- или полизамещенный или незамещенный; С_3-8циклоалкил, в каждом случае насыщенный или ненасыщенный, моно- или полизамещенный или незамещенный; арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный; арил или С_3-8циклоалкил, прикрепленный через С_1-3 алкильную группу, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный;

R⁵ представляет собой =O; Н; C_1-5алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный; COOR¹³, CONR¹³, OR¹³; С_3-8циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный; арил или гетероарил, незамещенный или моно- или полизамещенный; или арил, С_3-8циклоалкил или гетероарил, прикрепленный через С_1-3алкил, незамещенный или моно- или полизамещенный;

R⁶ представляет собой Н; F, Cl, NO₂, CF₃, OR¹³, SR¹³, SO₂R¹³, SO₂OR¹³, CN, COOR¹³, NR¹⁴R¹⁵; C_1-5алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный; C_3-8 циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный; арил или гетероарил, незамещенный или моно- или полизамещенный; или арил, С_3-8циклоалкил или гетероарил, прикрепленный через С_1-3алкил, незамещенный или моно- или полизамещенный;

или R⁵ и R⁶ вместе представляют собой (CH₂)_n, где n=2, 3, 4, 5 или 6, в которой отдельные атомы водорода также могут быть заменены на F, Cl, Br, I, NO₂, CF₃, OR¹³, CN или C_1-5алкил;

R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо один от другого представляют собой Н, F, Cl, Br, I, NO₂, CF₃, OR¹³, SR¹³, SO₂R¹³, NHC(=O)NR¹⁴R¹⁵, SO₂NR¹⁴R¹⁵, SO₂OR¹³ CN, COOR¹³, NR¹⁴R¹⁵; C_1-5алкил, С_3-8циклоалкил, незамещенный или моно- или полизамещенный; арил или гетероарил, незамещенный или моно- или полизамещенный; или арил, С_3-8циклоалкил или гетероарил, прикрепленный через C_1-3алкил, незамещенный или моно- или полизамещенный;

где R¹³ представляет собой Н; C_1-5алкил, в каждом случае насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный; С_3-8циклоалкил, в каждом случае насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный; арил или гетероарил, незамещенный или моно- или полизамещенный; или арил, С_3-8циклоалкил или гетероарил, прикрепленный через C_1-3алкил, незамещенный или моно- или полизамещенный;

R¹⁴ и R¹⁵ независимо один от другого представляют собой Н; C_1-5алкил, в каждом случае насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный; или С_3-8циклоалкил, в каждом случае насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный; арил или гетероарил, незамещенный или моно- или полизамещенный; или арил, С_3-8циклоалкил или гетероарил, прикрепленный через C_1-3алкил, незамещенный или моно- или полизамещенный;

или R¹⁴ и R¹⁵ вместе образуют CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR¹⁶CH₂CH₂ или (CH₂)_3-6,

где R¹⁶ представляет собой Н; C_1-5алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный;

X представляет собой О, S, SO, SO₂ или NR¹⁷;

R¹⁷ представляет собой Н; С_1-5алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный; COR¹² или SO₂R¹²,

где R¹² представляет собой Н; C_1-5алкил, в каждом случае насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, моно- или полизамещенный или незамещенный; С_3-8циклоалкил, в каждом случае насыщенный или ненасыщенный, моно- или полизамещенный или незамещенный; арил или гетероарил, в каждом случае моно- или полизамещенный или незамещенный; или арил, С_3-8циклоалкил или гетероарил, прикрепленный через C_1-3алкил, в каждом случае моно- или полизамещенный или незамещенный; OR¹³, NR¹⁴R¹⁵;

в форме рацемата; энантиомеров, диастереомеров, смеси энантиомеров или диастереомеров или отдельного энантиомера или диастереомера; оснований и/или солей физиологически совместимых кислот или катионов.

Если разные радикалы, например R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰, объединяют вместе или радикалы объединяют с их заместителями, такими как, например, OR¹³, SR¹³, SO₂R¹³ или COOR¹³, заместитель, например R¹³, может принимать различные значения для двух или большего количества радикалов, например R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰, в пределах вещества.

Соединения в соответствии с данным изобретением хорошо связываются с ORL1 рецептором и µ-опиоидным рецептором.

В рамках значений данного изобретения выражение "C_1-8 алкил", "C_1-5алкил" и "C_1-3алкил" включает ацикличный насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикалы, которые могут быть разветвленными или линейными и незамещенными или моно- или полизамещенными, которые имеют 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С атомов или 1, 2, 3, 4 или 5 С атомов или 1, 2 или 3 С атомов, т.е. C_1-8алканилы, С_2-8алкенилы и С_2-8алкинилы или C_1-5алканилы, С_2-5алкенилы и С_2-5алкинилы или C_1-3алканилы, С_2-3алкенилы и С_2-3алкинилы. Алкенилы имеют по меньшей мере одну С-С двойную связь и алкинилы имеют по меньшей мере одну С-С тройную связь. Алкил предпочтительно выбирают из группы, которая включает такие как: метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 2-гексил; этиленил (винил), этинил, пропенил (-СН₂СН=CH₂, -СН=СН-СН₃, -С(=CH₂)-СН₃), пропинил (-СН-С≡СН, -С≡С-СН₃), 1,1-диметилэтил, 1,1-диметилпропил, бутенил, бутинил, пентенил, пентинил, гексил, гексенил, гексинил, гептил, гептенил, гептинил, октил, октенил или октинил. Метил, этил, н-пропил и н-бутил являются особенно предпочтительными в рамках значений данного изобретения.

Для целей данного изобретения выражение "циклоалкил" или "С_3-8циклоалкил" представляет собой цикличные углеводороды, которые имеют 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, где углеводороды могут быть насыщенными или ненасыщенными (но не ароматическими), незамещенными или моно- или полизамещенными. С_3-8циклоалкил предпочтительно выбирают из группы, которая включает такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Циклобутил, циклопентил и циклогексил являются особенно предпочтительными в рамках значений данного изобретения.

Термин (CH₂)_3-6 понимают в значении -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- и CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-.

В рамках значений данного изобретения выражение "арил" представляет собой карбоцикличные кольцевые системы, которые имеют до 14 кольцевых членов, с по меньшей мере одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов в только одном из колец, среди других фенилы, нафтилы и фенантренилы, флуорантенилы, флуоренилы, инданилы и тетралинилы. Арильные радикалы также могут быть сконденсированы с другими насыщенными, (частично) ненасыщенными или ароматическими кольцевыми системами. Каждый арильный радикал может присутствовать в незамещенной или моно- или полизамещенной форме, где арильные заместители могут быть одинаковыми или различными и могут быть в любом желательном и возможном положении арила. Фенильные или нафтильные радикалы являются особенно предпочтительными.

Выражение "гетероарил" представляет собой 5-, 6- или 7-членный цикличный ароматический радикал, имеющий по меньшей мере 1, необязательно также 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, где гетероатомы могут быть одинаковыми или различными и гетероцикл может быть незамещенным или моно- или полизамещенным; если гетероцикл является замещенным, заместители могут быть одинаковыми или различными и могут быть в любом желательном и возможном положении гетероарила. Гетероцикл также может представлять собой часть бицикличной или полицикличной системы, которая имеет до 14 кольцевых членов. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Предпочтительно выбирать гетероарильный радикал из группы, которая включает такие как пирролил, индолил, фурил (фуранил), бензофуранил, тиенил (тиофенил), бензотиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензодиоксоланил, бензодиоксанил, фталазинил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, индазолил, пуринил, индолизинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, карбазолил, феназинил, фенотиазинил или оксадиазолил, где прикрепление к соединениям, которые имеют общую структуру I, может происходить через любой желательный и возможный кольцевой член гетероарильного радикала.

В связи с определениями заместителей "алкил" представляет собой "C_1-5алкил", пока не указано иное.

В связи с "алкилом" и "циклоалкилом" термин "замещенный" в рамках значений данного изобретения понимают в значении замещения одного или большего количества водородных радикалов с помощью таких как: F, Cl, Br, I, -CN, NH₂, NH-алкил, NH-арил, NH-гетероарил, NH-циклоалкил, NH-алкил-арил, NH-алкил-гетероарил, NH-алкил-ОН, N(алкил)₂, N(алкил-арил)₂, N(алкил-гетероарил)₂, N(циклоалкил)₂, N(алкил-ОН)₂, NO₂, SH, S-алкил, S-арил, S-гетероарил, S-алкил-арил, S-алкил-гетероарил, S-циклоалкил, S-алкил-ОН, О-алкил-3H, ОН, О-алкил, О-арил, О-гетероарил, О-алкил-арил, О-алкил-гетероарил, О-циклоалкил, О-алкил-ОН, СНО, C(=O)C_1-6 алкил, C(=S)C_1-6 алкил, С(=O)арил, С(=S)арил, C(=O)C_1-6 алкил-арил, C(=S)C_1-6 алкил-арил, С(=O)-гетероарил, С(=S)-гетероарил, С(=O)-циклоалкил, С(=S)-циклоалкил, СО₂Н, СО₂ алкил, CO₂ алкил-арил, C(=O)NH₂, С(=O)NH-алкил, С(=O)NH-арил, С(=O)NH-циклоалкил, С(=O)N(алкил)₂, С(=O)N(алкил-арил)₂, С(=O)N(алкил-гетероарил)₂, С(=O)N(циклоалкил)₂, SO-алкил, SO₂-алкил, SO₂NH₂, SO₃H, РО(O-С_1-6 алкил)₂ =O, =S, где полизамещенные радикалы понимают в значении радикалов, которые являются или замещенными много раз, например, два или три раза, на разных или одном атоме, например, три раза на одном С атоме, как в случае CF₃ или -CH₂CF₃, или в разных местах, как в случае -СН(OH)-СН=СН-CHCl₂. Полизамещение может происходить с одинаковыми или с разными заместителями. Заместитель также может быть сам необязательно замещенным, так что -О алкил также включает среди других -О-CH₂-СН₂-O-CH₂-CH₂-ОН. В рамках значений данного изобретения предпочтительно замещать алкил или циклоалкил с помощью F, Cl, Br, I, CN, СН₃, С₂Н₅, NH₂, NO₂, SH, CF₃, ОН, ОСН₃, OC₂H₅ или N(СН₃)₂. Особенно предпочтительно замещать алкил или циклоалкил с помощью ОН, ОСН₃ или ОС₂Н₅.

В связи с "арилом" или "гетероарилом" "моно- или полизамещенный" в рамках значений данного изобретения понимают в значении одиночного или множественного, например, два, три, четыре или пять раз, замещения одного или большего количества атомов водорода в кольцевой системе с помощью таких как F, Cl, Br, I, CN, NH₂, NH-алкил, NH-арил, NH-гетероарил, NH-алкил-арил, NH-алкил-гетероарил, NH-циклоалкил, NH-алкил-ОН, N(алкил)₂, N(алкил-арил)₂, N(алкил-гетероарил)₂, N(циклоалкил)₂, N(алкил-ОН)₂, NO₂, SH, S-алкил, S-циклоалкил, S-арил, S-гетероарил, S-алкил-арил, S-алкил-гетероарил, S-циклоалкил, S-алкил-ОН, S-алкил-SH, ОН, О-алкил, О-циклоалкил, О-арил, О-гетероарил, О-алкил-арил, О-алкил-гетероарил, О-циклоалкил, О-алкил-ОН, СНО, С(=O)С_1-6 алкил, C(=S)C_1-6 алкил, С(=O)арил, C(=S)арил, C(=O)-C_1-6 алкил-арил, C(=S)C_1-6 алкил-арил, С(=O)-гетероарил, C(=S)-гетероарил, ; ; С(=O)-циклоалкил, С(=S)-циклоалкил, СО₂Н, СО₂-алкил, СО₂-алкил-арил, C(=O)NH₂, С(=O)NH-алкил, С(=O)NH-арил, C(=O)NH-циклоалкил, С(=O)N(алкил)₂, С(=O)N(алкил-арил)₂, С(=O)N(алкил-гетероарил)₂, С(=O)N(циклоалкил)₂, S(O)-алкил, S(O)-арил, SO₂-алкил, SO₂-арил, SO₂NH₂, SO₃H, CF₃; алкил, циклоалкил, арил и/или гетероарил; на одном или необязательно разных атомах (где заместитель сам может быть необязательно замещенным). Полизамещение проводят с одинаковыми или разными заместителями. В рамках значений данного изобретения особенно предпочтительно замещать арил или гетероарил с помощью F, Cl, Br, I, CN, СН₃, С₂Н₅, NH₂, NO₂, SH, CF₃, ОН, ОСН₃, ОС₂Н₅ или N(СН₃)₂.

Термин соль понимают в значении любой формы активного ингредиента в соответствии с данным изобретением, в которой она принимает ионную форму или заряженную и соединяется с противоионом (катионом или анионом) или находится в растворе. Также в данное описание включаются комплексы активного ингредиента с другими молекулами и ионами, в особенности комплексы, которые комплексуются путем ионных взаимодействий. В частности, это означает (и это также является предпочтительным вариантом воплощения данного изобретения) физиологически совместимые соли, в особенности физиологически совместимые соли с катионами или основаниями и физиологически совместимые соли с анионами или кислотами или также соль, которая образуется с физиологически совместимой кислотой или физиологически совместимым катионом.

В рамках значений данного изобретения термин "физиологически совместимая соль с анионами или кислотами" понимают в значении солей по меньшей мере одного из соединений в соответствии с данным изобретением - главным образом, протежированных, например, на азоте - как катионе с по меньшей мере одним анионом, которые являются физиологически - особенно когда используют для людей и/или млекопитающих - совместимыми. В рамках значений данного изобретения, главным образом, его понимают в значении соли, которая образуется с физиологически совместимой кислотой, а именно солей отдельного активного ингредиента с неорганическими или органическими кислотами, которые являются физиологически - особенно когда используют для людей и/или млекопитающих - совместимыми. Примеры физиологически совместимых солей определенных кислот включают соли таких кислот, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, глутаминовая кислота, сахариновая кислота, монометил-себациновая кислота, 5-оксопролин, гексан-1-сульфоновая кислота, никотиновая кислота, 2-, 3- или 4-аминобензойная кислота, 2,4,6-триметилбензойная кислота, α-липоевая кислота, ацетилглицин, ацетилсалициловая кислота, гиппуровая кислота и/или аспарагиновая кислота. Гидрохлоридная соль, цитрат и гемицитрат являются особенно предпочтительными.

В рамках значений данного изобретения термин "соль, которая образуется с физиологически совместимой кислотой", понимают в значении солей отдельного активного ингредиента с неорганическими или органическими кислотами, которые являются физиологически - особенно когда используют для людей и/или млекопитающих - совместимыми. Гидрохлорид и цитрат являются особенно предпочтительными. Примеры физиологически совместимых кислот включают такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, глутаминовая кислота, сахариновая кислота, монометил-себациновая кислота, 5-оксопролин, гексан-1-сульфоновая кислота, никотиновая кислота, 2-, 3- или 4-аминобензойная кислота, 2,4,6-триметилбензойная кислота, α-липоевая кислота, ацетилглицин, ацетил-салициловая кислота, гиппуровая кислота и/или аспарагиновая кислота.

В рамках значений данного изобретения термин "физиологически совместимая соль с катионами или основаниями" понимают в значении солей по меньшей мере одного из соединений в соответствии с данным изобретением - главным образом, (депротонированная) кислота - как анион с по меньшей мере одним, предпочтительно неорганическим, катионом, которые являются физиологически - особенно когда используют для людей и/или млекопитающих - совместимыми. Особенно предпочтительными являются соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также соли аммония, но, в частности, соли (моно) или (ди)натрия, (моно) или (ди)калия, магния или кальция.

В рамках значений данного изобретения термин "соль, которая образуется с физиологически совместимым катионом" понимают в значении солей по меньшей мере одного из соединений как аниона с по меньшей мере одним неорганическим катионом, которые являются физиологически - особенно когда используют для людей и/или млекопитающих - совместимыми. Особенно предпочтительными являются соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также соли аммония, но, в частности, соли (моно) или (ди)натрия, (моно) или (ди)калия, магния или кальция.

Предпочтительными являются соединения, имеющие общую формулу I,

в которой "алкил, замещенный" или "циклоалкил, замещенный" представляет собой алкил или циклоалкил, замещенный с помощью F, Cl, Br, I, CN, СН₃, С₂Н₅, NH₂, NO₂, SH, CF₃, ОН, ОСН₃, ОС₂Н₅ или N(СН₃)₂, и

"арил, замещенный" или "гетероарил, замещенный" представляет собой арил или гетероарил, замещенный с помощью F, Cl, Br, I, CN, СН₃, С₂Н₅, NH₂, NO₂, SH, CF₃, ОН, ОСН₃, ОС₂Н₅ или N(СН₃)₂,

в форме рацемата; энантиомеров, диастереомеров, смеси энантиомеров или диастереомеров или отдельного энантиомера или диастереомера; оснований и/или солей физиологически совместимых кислот или катионов.

Для предпочтительного варианта воплощения спироциклических производных циклогексана в соответствии с данным изобретением,

R¹ и R² вместе образуют кольцо и представляют собой -CH₂CH₂CH₂- или

-CH₂CH₂CH₂CH₂-.

Спироциклические производные циклогексана, в которых R¹ и R² образуют кольцо и вместе представляют собой -СН₂СН₂СН₂-, являются особенно предпочтительными.

Также предпочтительными являются производные замещенного циклогексана, имеющие общую формулу I, в которой

R³ представляет собой фенил, бензил или фенэтил, каждый незамещенный или моно- или полизамещенный на кольце; C_1-5алкил, незамещенный или моно- или полизамещенный; С_4-6циклоалкил, незамещенный или моно- или полизамещенный; пиридил, тиенил, тиазолил, имидазолил, 1,2,4-триазолил или бензимидазолил, незамещенный или моно- или полизамещенный.

Особенно предпочтительными являются спироциклические производные циклогексана, имеющие общую формулу I, в которой R³ представляет собой фенил, бензил, фенэтил, тиенил, пиридил, тиазолил, имидазолил, 1,2,4-триазолил, бензимидазолил или бензил, незамещенный или моно- или полизамещенный с помощью F, Cl, Br, CN, СН₃, С₂Н₅, NH₂, NO₂, SH, CF₃, ОН, ОСН₃, ОС₂Н₅ или N(СН₃)₂; этил, н-пропил, 2-пропил, аллил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, циклопентил или циклогексил, каждый незамещенный или моно- или полизамещенный с помощью ОН, ОСН₃ или ОС₂Н₅,

где тиенил, пиридил, тиазолил, имидазолил, 1,2,4-триазолил и бензимидазолил являются предпочтительно незамещенными;

в особенности фенил, незамещенный или монозамещенный с помощью F, Cl, CN, СН₃; тиенил; этил, н-пропил или н-бутил, незамещенный или моно- или полизамещенный с помощью ОСН₃, ОН или ОС₂Н₅, в особенности с помощью ОСН₃.

Для предпочтительного варианта воплощения спироциклических производных циклогексана в соответствии с данным изобретением радикал R⁵ представляет собой Н, СН₃, СООН, СООСН₃, СН₂О-фенил, где фенильный радикал может быть замещенным с помощью F, Cl, Br, I, CN, СН₃, С₂Н₅, NH₂, NO₂, SH, CF₃, ОН, ОСН₃, ОС₂Н₅ или N(СН₃)₂, или CH₂OH.

Производные замещенного циклогексана, в которых R⁵ представляет собой Н, являются особенно предпочтительными.

Также предпочтительными являются производные замещенного циклогексана, имеющие общую формулу I, в которой R⁶ может представлять собой Н; метил, этил, CF₃, бензил или фенил, где бензильный или фенильный радикал может быть замещенным с помощью F, Cl, Br, I, CN, СН₃, С₂Н₅, NH₂, NO₂, SH, CF₃, ОН, OCH₃, ОС₂Н₅ или N(СН₃)₂.

Спироциклические производные циклогексана, в которых R⁶ представляет собой Н, являются особенно предпочтительными.

Также предпочтительными являются спироциклические производные циклогексана, в которых R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо один от другого представляют собой Н; C_1-5 алкил, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный; F, Cl, Br, I, CF₃, ОН, ОСН₃, NH₂, СООН, СООСН₃, NHCH₃, тиенил, пиримидинил, пиридил, N(СН₃)₂ или NO₂,

предпочтительно один из радикалов R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ представляет собой Н; C_1-5 алкил, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный; F, Cl, Br, I, ОН, ОСН₃, СООН, СООСН₃, NH₂, NHCH₃ или N(СН₃)₂ или NO₂, в то время как другие радикалы представляют собой Н,

или два из радикалов R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо один от другого представляют собой Н; C_1-5 алкил, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный; F, Cl, Br, I, ОН, ОСН₃, СООН, СООСН₃, NH₂, NHCH₃ или N(СН₃)₂ или NO₂, в то время как другие радикалы представляют собой Н.

Спироциклические производные циклогексана, в которых R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо один от другого представляют собой Н, F, ОН, Cl или ОСН₃, являются особенно предпочтительными.

Соединения, в которых X представляет собой О, являются особенно предпочтительными. Соединения, имеющие общую формулу I, в которой X представляет собой NR¹⁷, также являются особенно предпочтительными.

Наиболее особенно предпочтительными соединениями являются соединения из группы, которая включает такие как:

N-{6′-Фтор-4′,9′-дигидро-4-фенилспиро[циклогексан-1,1′(3′Н)-пирано[3,4-b]индол]-4-ил}-азетидин, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат (2:1)

N-{6′-Фтор-4′,9′-дигидро-4-фенилспиро[циклогексан-1,1′(3′Н)-пирано[3,4-b]индол]-4-ил}-пирролидин, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат (2:1)

N-{4′,9′-Дигидро-4-фенилспиро[циклогексан-1,1′(3′Н)-пирано[3,4-b]индол]-4-ил}-пирролидин, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат (4:3) (не-полярный диастереомер)

N-{4′,9′-Дигидро-4-фенилспиро[циклогексан-1,1′(3′Н)-пирано[3,4-b]индол]-4-ил}-пирролидин, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат (1:1)

N-{6′-Фтор-4′,9′-дигидро-4-бутилспиро[циклогексан-1,1′(3′Н)-пирано[3,4-b]индол]-4-ил}-пирролидин, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат (1:1)

N-{6′-Фтор-4′,9′-дигидро-4-бензилспиро[циклогексан-1,1′(3′Н)-пирано[3,4-b]индол]-4-ил}амин

4-(Азетидин-1-ил)-4-(3-фторфенил)-2′,3′,4′,9′-тетрагидроспиро[циклогексан-1,1′-пиридо[3,4-b]индол] (полярный диастереомер)

4-(Азетидин-1-ил)-4-(3-фторфенил)-2′,3′,4′,9′-тетрагидроспиро[циклогексан-1,1'-пиридо[3,4-b]индол] (неполярный диастереомер)

4-(Азетидин-1-ил)-4-(3-фторфенил)-4′,9′-дигидро-3′Н-спиро[циклогексан-1,1′-пирано[3,4-b]индол] (один из двух возможных диастереомеров)

1-(4-(Азетидин-1-ил)-4-(3-фторфенил)-3′,4′-дигидроспиро[циклогексан-1,1′-пиридо[3,4-b]индол]-2′(9′Н)-ил)-3-фенилпроп-2-ен-1-он (полярный диастереомер)

4-(Азетидин-1-ил)-6′-фтор-4-(тиофен-2-ил)-4′,9′-дигидро-3′Н-спиро[циклогексан-1,1′-пирано[3,4-b]индол] 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилат (1:1) (неполярный диастереомер)

необязательно также в виде смеси.

Вещества в соответствии с данным изобретением действуют, например, на ORL1 рецептор, связанный с различными болезнями, так что они являются приемлемыми в качестве фармацевтического активного ингредиента в лекарственном средстве. Поэтому данное изобретение также обеспечивает лекарственные средства, которые содержат по меньшей мере одну спироциклическую производную циклогексана в соответствии с данным изобретением, необязательно вместе с приемлемыми добавками, и/или вспомогательными веществами, и/или необязательно дополнительными активными ингредиентами.

Соединения в соответствии с данным изобретением демонстрируют соизмеримое сродство к µ-опиоидному или к ORL1 рецептору как соединения, раскрытые, например, в WO 2004043967. Однако, в сравнении с этими соединениями они являются метаболически более стабильными и поэтому являются особенно подходящими для разработки лекарственных средств.

Лекарственные средства в соответствии с данным изобретением необязательно содержат, дополнительно к, по меньшей мере, одной спироциклической производной циклогексана в соответствии с данным изобретением, подходящие добавки и/или вспомогательные вещества, включая носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие вещества, и могут быть введены в виде жидких лекарственных форм в форме инъекционных растворов, капель или соков, в виде полутвердых лекарственных форм в форме гранул, таблеток, пилюль, повязок, капсул, пластырей/ пластырей, наносимых методом разбрызгивания, или аэрозолей. Выбор вспомогательных веществ и т.д. и их количество для применения зависит от того, вводится ли лекарственное средство оральным, пероральным, парентеральным, внутривенным, внутрибрюшинным, интрадермальным, внутримышечным, интраназальным, защечным, ректальным или местным способом, например, на кожу, слизистые мембраны или в глаза. Препараты в форме таблеток, пастилок, капсул, гранул, капель, соков и сиропов подходят для перорального введения; растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие препараты и спреи подходят для парентерального, местного и ингаляционного введения. Спироциклические производные циклогексана в соответствии с данным изобретением в композиции «депо», в растворенной форме или в пластыре, необязательно с добавлением агентов, ускоряющих проникание в кожу, представляют собой препараты для чрескожного введения. Формы препаратов, подходящие для перорального или чрескожного введения могут доставлять спироциклические производные циклогексана в соответствии с данным изобретением на основе замедленного высвобождения. Спироциклические производные циклогексана в соответствии с данным изобретением также могут быть использованы в парентеральных пролонгированных формах «депо», таких как, например, импланты или имплантированные насосы. В принципе к лекарственным средствам в соответствии с данным изобретением могут быть добавлены другие дополнительные активные ингредиенты, известные специалисту, квалифицированному в данной области техники.

Количество активного ингредиента, которое необходимо ввести пациенту, изменяется в соответствии с весом пациента, типом введения, показанием и тяжестью заболевания. Традиционно вводят от 0,00005 до 50 мг/кг, предпочтительно от 0,001 до 0,5 мг/кг, по меньшей мере, одной спироциклической производной циклогексана в соответствии с данным изобретением.

Для всех описанных выше форм лекарственного средства в соответствии с данным изобретением особенного предпочтительно, когда лекарственное средство содержит кроме одной спироциклической производной циклогексана дополнительный активный ингредиент, в частности опиоид, предпочтительно сильный опиоид, в особенности морфин, или обезболивающее средство, предпочтительно гексобарбитал или галотан.

В предпочтительной форме лекарственного средства спироциклическая производная циклогексана в соответствии с данным изобретением присутствует в форме чистого диастереомера и/или энантиомера.

Как описано во введении в отношении предыдущего уровня техники, ORL1 рецептор идентифицирован, в частности, в механизме боли. Спироциклические производные циклогексана в соответствии с данным изобретением соответственно могут быть использованы для получения лекарственного средства для лечения боли, в частности острой, невропатической или хронической боли.

Поэтому данное изобретение также обеспечивает применение спироциклической производной циклогексана в соответствии с данным изобретением для получения лекарственного средства для лечения боли, в частности острой, висцеральной, невропатической или хронической боли.

Данное изобретение также обеспечивает применение спироциклической производной циклогексана в соответствии с данным изобретением для получения лекарственного средства для лечения тревожных состояний, стресса и связанных со стрессом синдромов, депрессии, эпилепсии, болезни Альцгеймера, старческого слабоумия, общей когнитивной дисфункции, расстройств обучения и памяти (в качестве ноотропного средства), симптомов отмены, злоупотребления и/или зависимости от алкоголя, и/или наркотика, и/или лекарственного средства, отпускаемого по рецепту, сексуальных дисфункций, сердечно-сосудистых заболеваний, гипотензии, гипертензии, тиннитуса, зуда, мигрени, нарушения слуха, расстройств моторики пищеварительного тракта, расстройств приема пищи, анорексии, ожирения, двигательных расстройств, диареи, кахексии, недержания мочи, или в качестве мышечного релаксанта, противосудорожного или обезболивающего средства, или для совведения при лечении опиоидным аналгетиком или с обезболивающим средством, для диуреза или антинатрийуреза, анксиолиза, для модуляции двигательной активности, для модуляции высвобождения нейротрансмиттера и лечения связанных нейродегенеративных заболеваний, для лечения симптомов отмены и/или для снижения тяжести зависимости от опиоидов.

В одном из описанных выше применений спироц